Complejo de ácido hialurónico y zinc para su utilización en el tratamiento de enfermedades artríticas

Medicamentos para enfermedades articulares.

Campo de la técnica

La presente invención se refiere a un complejo de ácido hialurónico y zinc para su utilización en el tratamiento de enfermedades artríticas, tales como artritis reumatoide.

Antecedentes de la técnica

Las enfermedades artríticas, que incluyen enfermedades tales como artritis reumatoide, osteoartritis y artritis traumática, son enfermedades inflamatorias que provocan la destrucción del cartílago y del hueso mediada por la inflamación de la membrana sinovial de la articulación. Se observa neogénesis vascular, invasión de linfocitos, así como proliferación y activación de células sinoviales en la membrana sinovial inflamada. Las células sinoviales activadas producen mediadores químicos tales como citoquinas, prostaglandinas y metaloproteinasas de matriz, y se considera que causan la destrucción del cartílago y del hueso (Harris, E.D., New England Journal of Medicine, Vol. 322, p. 1277-1289 (1990); y Cash, J.M. y col., New England Journal of Medicine, vol. 330, p. 1368-1375 (1994)).

El ácido hialurónico en forma de sal sódica es conocido por ser eficaz para el tratamiento de enfermedades artríticas (referencia: Yamamoto, M. y col., "Clinical Evaluation of High Molecular Sodium Hyaluronate (NRD) on Osteoarthritis of the Knee", Jpn Pharmacol. Ther. Vol. 21, No. 3, (1993)). Además, el zinc es conocido por ser eficaz para el tratamiento de la artritis (A. Frigo, y col., "Copper and Zinc in Inflammation", inflammation and drug therapy series, Vol. IV, Kluwer Academic Publishers, p. 133-142 (1989)).

Sin embargo, aunque el ácido hialurónico (típicamente en forma de sal sódica) es en cierta medida conocido para el tratamiento de enfermedades artríticas, ya que es favorable en términos de sus propiedades de biocompatibilidad y fluidez, no tiene esencialmente ningún efecto contra la proliferación y activación de las células sinoviales. Además, tampoco se pueden obtener efectos terapéuticos satisfactorios con el uso del zinc.

La WO 90/10020 describe soluciones acuosas que contienen hialuronato de zinc que se pueden utilizar en el tratamiento de la úlcera crural, decúbito, heridas que no cicatrizan, provocadas por quemaduras, radiación o calor, acné vulgar y acné conglobata.

La WO 87/05517 A describe sales de oro de ácido hialurónico que se pueden administrar vía intraarticular con el fin de proporcionar una acción continua del oro en el tratamiento de enfermedades artríticas como artritis reumatoide.

La WO 97/49412 A se refiere a composiciones que contienen una forma autoreticulable enlazada de ácido hialurónico, las cuales pueden contener opcionalmente ácido hialurónico salificado con zinc como componente adicional. Dichas composiciones se pueden utilizar en el tratamiento de artropatías debido a sus propiedades viscoelásticas únicas.

La WO 88/07060 se refiere a composiciones adecuadas para el tratamiento de trastornos artríticos que comprenden un soporte farmacéuticamente aceptable y al menos dos compuestos seleccionados de entre el grupo consistente en ácido hialurónico o sales solubles en agua del mismo, corticosteroides y compuestos capaces de mantener la integridad del cartílago articular.

Descripción de la invención

A partir de la realización de varios estudios para resolver los problemas mencionados anteriormente, los inventores de la presente invención descubrieron que, aunque el ácido hialurónico (sal sódica) no tiene efectos inhibidores de la proliferación y activación de las células sinoviales y de que los efectos inhibidores del zinc sobre la proliferación y activación de las células sinoviales, y en particular sobre las metaloproteinasas de matriz, son sumamente bajos, sorprendentemente un complejo de ácido hialurónico y zinc tiene efectos inhibidores extremadamente potentes sobre la proliferación de las células sinoviales, así como efectos sobre la supresión de las metaloproteinasas de matriz, gracias a sus efectos sinérgicos: a saber, una interacción sinérgica de potenciación de ambos constituyentes, conduciendo así a la conclusión de la presente invención.

La presente invención se refiere a la utilización de un complejo de ácido hialurónico y zinc para la producción de un agente para el tratamiento de enfermedades artríticas.

Las realizaciones preferentes de la invención se evidencian a partir de la descripción siguiente, así como de las reivindicaciones dependientes adjuntas.

Breve descripción de las figuras

Figura 1: gráfico que muestra los efectos inhibidores del crecimiento de Ha/Zn, Na-HA y Zn en células sinoviales procedentes de pacientes con artritis reumatoide (RASC).

Figura 2: gráfico que muestra los efectos inhibidores del crecimiento de HA/Zn, Na-HA y Zn en células sinoviales procedentes de pacientes con osteoartritis (OASC).

Figura 3: gráfico que muestra los efectos inhibidores del crecimiento de HA/Zn, Na-HA y Zn en células sinoviales procedentes de pacientes con artritis traumática (TASC).

Realización de la invención

El ingrediente activo de la presente invención es un complejo de ácido hialurónico y zinc. El ácido hialurónico se presenta habitualmente en forma de sal sódica, y es una macromolécula descrita por Meyer y col., (J. Biol. Chem., Vol. 107, p. 629 (1934)). El ácido hialurónico es un glucosaminoglicano muy viscoso que posee componentes alternativos de ácido ß-1,3-glucurónico y ß-1,4-glucosamina, oscilando su peso molecular entre 50 kD y varios millones de D. El ácido hialurónico se encuentra en el tejido conectivo de todos los mamíferos y está presente a altos niveles en la piel, en el cuerpo vítreo del ojo, el fluido sinovial, el cordón umbilical y el tejido cartilaginoso. Debido a que el ácido hialurónico es un componente fundamental del tejido conectivo, es biocompatible, bioabsorbible y no inmunogénico. Por consiguiente, el ácido hialurónico demuestra tener numerosas funciones biológicas en forma de lubricación y protección del cartílago articular.

En el complejo de ácido hialurónico y zinc de la presente invención, la relación entre el ácido hialurónico y el zinc se encuentra en un rango tal que estos componentes demuestran efectos sinergísticos en cuanto a la inhibición de la proliferación de células sinoviales y la supresión de la metaloproteinasa de matriz MMP-9. En cuanto a la proporción en peso, la relación entre el ácido hialurónico y el zinc se sitúa en el rango de 5:1 a 20:1, y preferentemente 10:1. El peso molecular del complejo de ácido hialurónico y zinc utilizado en la presente invención es preferentemente de 100 kD a 2.000 kD, siendo especialmente preferente un peso molecular de aproximadamente 1.000 kD. El complejo de ácido hialurónico y zinc de la presente invención se puede producir mediante mezcla, por ejemplo, de una solución acuosa de hialuronato de sodio y una solución acuosa de una sal de zinc tal como cloruro de zinc (especificación de patente europea Nº EP 0413016).

Se considera que muchas enfermedades inflamatorias artríticas se deben a la proliferación y activación de las células sinoviales causadas por algún factor. Las células sinoviales activadas producen mediadores químicos como citoquinas, prostaglandinas y metaloproteinasas de matriz, y provocan la destrucción del hueso y del cartílago, conduciendo a la inflamación articular. Las metaloproteinasas de matriz (MMP) incluyen MMP-1, que descompone el colágeno de tipo I y tipo II, MMP-3 que descompone también el colágeno cartilaginoso además de los colágenos mencionados anteriormente, y MMP-9, que descompone las formas gelatinizadas del colágeno de tipo I y de tipo II en colágenos de peso molecular más bajo, y descompone el colágeno de tipo IV, el colágeno de tipo V, el colágeno de tipo IX, así como el proteoglicano cartilaginoso (Sapata, I., y col., Biochem. Biophys. Acta., Vol. 370, p. 510-523, 1974; Murphy, G. y col., Biochem. J., Vol. 203, p. 209-221, 1982; Morel, F. y col., Biochem. Biophys. Res. Commun., Vol. 191, p. 269-274, 1993; Hibbs, M.S., Matrix Supple., Vol. 1, p. 51-57, 1992; Murphy, G. y col., Biochem. J., Vol. 277, p. 277-279, 1991; Hibbs, M.S. y col., J. Biol. Chem., Vol. 260, p. 2493-2500, 1995). Se cree que están implicados en la destrucción de las articulaciones.

Aunque las células sinoviales procedentes de pacientes con artritis reumatoide, osteoartritis y strauma puedan desarrollarse in vitro, el desarrollo de estas células es inhibido de forma dependiente de la concentración por el complejo...

1. Complejo de ácido hialurónico y zinc para su utilización en el tratamiento de enfermedades artríticas.

2. Complejo según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho complejo de ácido hialurónico y zinc tiene un peso molecular de aproximadamente 100 kD a aproximadamente 2.000 kD.

3. Complejo según la reivindicación 2, caracterizado porque dicho complejo de ácido hialurónico y zinc tiene un peso molecular de aproximadamente 1.000 kD.

4. Complejo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la relación en peso entre el ácido hialurónico y el zinc es de 5:1 a 20:1.

5. Complejo según la reivindicación 4, caracterizado porque la relación en peso entre el ácido hialurónico y el zinc es aproximadamente de 10:1.

6. Complejo según las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque dicha enfermedad artrítica es artritis reumatoide, osteoartritis, hidratrosis o coxartrosis rápidamente destructiva.

7. Complejo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque dicha enfermedad artrítica es artritis reumatoide.

8. Utilización de un complejo de ácido hialurónico y zinc para la producción de un agente para el tratamiento de enfermedades artríticas.