COMPLEJOS HIDROSOLUBLES DE SUSTANCIAS MEDICAMENTOSAS CON DERIVADOS DE ALMIDON DE ALTO PESO MOLECULAR.

Complejo molecular constituido por una sustancia vehículo de alto peso molecular y una sustancia medicamentosa,

presentando la sustancia vehículo grupos funcionales, estando unidos la sustancia vehículo y la sustancia medicamentosa de forma no covalente, caracterizado porque

- la sustancia medicamentosa es insoluble o poco soluble en agua

- la sustancia vehículo es notablemente hidrosoluble

- la sustancia vehículo es un derivado de almidón y presenta sólo un grupo funcional en cada molécula para unirse a la sustancia medicamentosa de forma no covalente, siendo el grupo funcional un grupo ácido o básico,

- el complejo es hidrosoluble

- la sustancia vehículo presenta un peso molecular medio en peso en el intervalo de 1.000 a 1.000.000 dalton,

- la sustancia medicamentosa presenta un grupo funcional que posibilita la formación de complejos, que está seleccionado entre un grupo básico o un grupo ácido

Complejos hidrosolubles de sustancias medicamentosas con derivados de almidón de alto peso molecular.

La presente invención se refiere a complejos constituidos por una sustancia medicinal y un vehículo de alto peso molecular, así como a soluciones de inyección e infusión que presentan dichos complejos. La invención se refiere, además, a procedimientos para preparar dichas soluciones de inyección e infusión, en los que se funcionaliza el vehículo de alto peso molecular, se hace reaccionar con la sustancia medicamentosa y se disuelve en una solución acuosa.

La unión química covalente de sustancias medicamentosas, farmacéuticas, a vehículos de alto peso molecular, como por ejemplo polisacáridos, proteínas o polietilenglicoles, es un procedimiento conocido, para, por ejemplo, aumentar la solubilidad en agua de compuestos insolubles o poco solubles en agua. Tales conjugados pueden presentar también, ventajosamente, como consecuencia del aumento del peso molecular de la sustancia activa farmacéutica, un aumento notable de su semivida en plasma en comparación con la sustancia medicamentosa no derivatizada. También es posible disminuir la antigenicidad de proteínas terapéuticas y, así, reducir sus efectos secundarios inmunogénicos (véase Abuchowski y Davis, Enzymes as drugs, Holcenberg y Rubberts, editor, páginas 367-383, John Wiley & Sons N. Y. (1981))

Ejemplos de tales conjugados y sus ventajas frente a las sustancias medicamentosas aisladas se describen, entre otros sitios, en los documentos WO 98/01158, WO 03/000738 A2, WO 02/080979, WO 97/33552 y WO 97/38727.

Aunque, entretanto, dichos productos acoplados covalentemente a base de polisacáridos, o también a base de derivados de polietilenglicol, se han difundido ampliamente, queda por apuntar una desventaja esencial de esta tecnología.

Mediante el enlace covalente de una sustancia medicamentosa con una macromolécula, como por ejemplo hidroxietilalmidón o polietilenglicol, se genera un producto químico nuevo que también es una sustancia medicamentosa. Éste debe someterse de nuevo, por motivos de regulación legal de medicamentos, sobre su inocuidad y actividad, a un análisis relativamente complicado, caro y de larga duración con respecto a su inocuidad y actividad, incluso si la sustancia medicamentosa en sí está bien caracterizada en este aspecto.

La publicación de Kayser y col. Formulation and biopharmaceutical isues in the development of drug delivery systems for antiparasitic drugs en Parasitol Res (2003) 90, 63-70 se refiere a la unión covalente de pentamidina, que contiene dos grupos amidina básicos por molécula, y un polimetacrilato.

El documento WO 99/51284 describe bioconjugados de molécula vehículo y hapteno no covalentes. A este respecto, el hapteno es muy hidrosoluble.

El documento EP 1 106 186 A2 da a conocer bioconjugados de molécula vehículo y hapteno no covalentes. A este respecto, el hapteno es muy hidrosoluble.

La publicación de Chowdary y col. Biopharmaceutical studies on solid dispersions of nalidixic acid in modified starches en Drug Development and Industrial Pharmacy, 20 (19), 3015-3022 (1994) describe complejos no covalentes entre HES no funcionalizados y una molécula poco hidrosoluble (ácido nalidixíco) para unirse a la sustancia medicamentosa.

El artículo de Chiou y col. Pharmaceutical Appliccations of Solid Dispersion Systems en Jounal of Pharmaceutical Sciences September 1971, 60/9 se ocupa de aplicaciones farmacéuticas de dispersiones sólidas. En esta publicación no se mencionan ni almidón ni derivados de almidón que sólo presentan en cada molécula un grupo funcional para unirse de forma no covalente a un medicamento.

El artículo de Kushida y col. Improvement of Dissolution and Oral Absortion of ER-34122, A poorly water-soluble dual 5-Lipoxygenase/Cyclooxygenase Inhibitor with anti-inflammatory activity by preparing solid dispersion en Journal of Pharmaceutical Sciencies, enero 2002, 91/1 describe el uso de hidroxipropilmetilcelulosa como vehículo para mejorar la velocidad de disolución de ER-34122 (un medicamento), que es muy superior formando una dispersión sólida que para una mezcla física del medicamento puro. En este artículo no se mencionan ni almidón ni derivados de almidón que sólo presentan en cada molécula un grupo funcional para unirse de forma no covalente a un medicamento.

La publicación de Jung y col. Enhanced Solubility and dissolution rate of itraconazole by a solid dispersion technique en Journal of Pharmaceutics, 187 (1999), 209-218 se ocupa del aumento de la solubilidad de itraconazol en la disolución de las denominadas dispersiones sólidas de este compuesto en polímeros. A este respecto, se describe el uso de copolímeros de aminoalquilmetacrilato, aminoacetato de polivinilacetaldietilo, copolímeros de polioxietileno polioxipropileno, polivinilpirrolidona (PVP), polietilenglicol 20.000 y de hidroximetilcelulosa. En este artículo no se mencionan ni almidón ni derivados de almidón que sólo presentan en cada molécula un grupo funcional para unirse de forma no covalente a un medicamento.

Por ello, es objetivo de la invención suministrar sustancias medicamentosas que presenten las ventajas mencionadas anteriormente de productos acoplados covalentemente constituidos por sustancias medicamentosas y sustancias vehículo poliméricas, pero que no deban someterse a un análisis complicado semejante.

Además, es objetivo de la invención suministrar sustancias medicamentosas que presenten las ventajas mencionadas anteriormente de productos acoplados covalentemente, constituidos por sustancias medicamentosas y sustancias vehículo poliméricas, pero que se puedan preparar económicamente.

También es objetivo de la invención suministrar soluciones de infusión y soluciones de inyección que contengan sustancias medicamentosas que presenten las ventajas mencionadas anteriormente de productos acoplados covalentemente constituidos por sustancias medicamentosas y sustancias vehículo poliméricas, pero que no deban someterse a un análisis complicado semejante.

Otro objetivo de la invención es proporcionar un procedimiento por medio del cual se preparen compuestos que logren el objetivo indicado anteriormente.

De forma sorprendente, los objetivos de acuerdo con la invención mencionados anteriormente se pueden lograr por medio de complejos moleculares constituidos por una sustancia vehículo de alto peso molecular y una sustancia medicamentosa, presentando la sustancia vehículo grupos funcionales, estando unidas las sustancias medicamentosas en un complejo no covalentemente,

- siendo la sustancia medicamentosa insoluble o poco soluble en agua

- siendo la sustancia vehículo notablemente hidrosoluble

- siendo la sustancia vehículo un derivado de almidón y presentando sólo un grupo funcional en cada molécula para unirse a la sustancia medicamentosa de forma no covalente, siendo el grupo funcional un grupo ácido o básico,

- siendo el complejo hidrosoluble

- presentando el vehículo un peso molecular medio en peso en el intervalo de 1.000 a 1.000.000 dalton,

- presentando la sustancia medicamentosa un grupo funcional que posibilita la formación de complejos, que se selecciona de entre un grupo básico o un grupo ácido.

Tales uniones no covalentes son, por ejemplo, uniones asociativas, como enlaces por puentes de hidrógeno, enlaces salinos o agregados mecánicos producidos, por ejemplo, mediante enganche a un nivel molecular. Existen complejos de acuerdo con la invención, entonces, cuando se ajusta el comportamiento de disolución de la sustancia medicamentosa en un disolvente en el que es soluble la sustancia vehículo de alto peso molecular con el comportamiento de disolución del vehículo de alto peso molecular, sin que ambas moléculas se unan covalentemente entre sí. Esto significa, especialmente, que se mejora la solubilidad de una sustancia medicamentosa insoluble o poco soluble si la sustancia vehículo de alto peso molecular es altamente soluble en este medio. Preferentemente, este medio es una solución acuosa.

Preferentemente, la solubilidad de una sustancia medicamentosa insoluble o poco soluble en agua mejora, a temperatura ambiente, añadiendo una sustancia vehículo de alto peso molecular, al menos alrededor de un factor 100, de modo particularmente preferente al menos alrededor de un factor 1.000 y especialmente al menos alrededor de un factor 10.000.

La relación en peso entre la sustancia...

1. Complejo molecular constituido por una sustancia vehículo de alto peso molecular y una sustancia medicamentosa, presentando la sustancia vehículo grupos funcionales, estando unidos la sustancia vehículo y la sustancia medicamentosa de forma no covalente, caracterizado porque

2. Complejo según la reivindicación 1, caracterizado porque el complejo se puede administrar parenteralmente.

3. Complejo según al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el derivado de almidón presenta los grupos funcionales en el extremo anteriormente reductor.

4. Complejo según la reivindicación 3, caracterizado porque el grupo ácido es un grupo ácido aldónico.

5. Complejo según al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el grupo básico es un grupo amino primario.

6. Complejo según la reivindicación 5, caracterizado porque el grupo amino primario está unido mediante conjugación de una diamina alifática por medio de un enlace amida a un grupo ácido aldónico.

7. Complejo según la reivindicación 1 a 4 ó 6, caracterizado porque el derivado de almidón es HES.

8. Complejo según la reivindicación 7, caracterizado porque la sustancia medicamentosa está seleccionada del grupo constituido por los antibióticos macrólidos poliénicos amfotericina B, nistatina y natamicina.

9. Complejo según la reivindicación 8, caracterizado porque el HES-ácido aldónico presenta un peso molecular medio en peso de 1.000 a 300.000 dalton, un grado de sustitución molar de 0,1 a 0,5 y una relación C2/C6 de 2 a 11.

10. Complejo según la reivindicación 9, presentando el HES-ácido aldónico un peso molecular medio en peso de 6.000 a 16.000 dalton, un grado de sustitución molar de 0,35 a 0,45 y una relación C2/C6 de 9 a 11 y siendo la sustancia medicamentosa amfotericina B.

11. Complejo según la reivindicación 9, presentando el HES-ácido aldónico un peso molecular medio en peso de 6.000 a 16.000 dalton, un grado de sustitución molar de 0,35 a 0,45 y una relación C2/C6 de 9 a 11 y siendo la sustancia medicamentosa el antiarrítmico amiodarona.

12. Solución de inyección o solución de infusión, caracterizada porque presenta un complejo de acuerdo con la reivindicación 1 a 11.

13. Procedimiento para la preparación de complejos según la reivindicación 1 a 11, caracterizado porque la sustancia medicamentosa y la sustancia vehículo de alto peso molecular se disuelven en un disolvente compatible y el disolvente se retira de la solución resultante en condiciones moderadas.

14. Procedimiento para la preparación de soluciones de inyección o soluciones de infusión según la reivindicación 12, caracterizado porque se disuelve un complejo según la reivindicación 1 a 11 en una solución acuosa.