COMPLEJOS DE CARBOHIDRATO-HIERRO SOLUBLES EN AGUA, PREPARACIÓN DE LOS MISMOS Y MEDICAMENTOS QUE LOS CONTIENEN.

Complejo de carbohidrato-hierro soluble en agua con un peso molecular medio Mw de 80 kDa hasta 400 kDa,

que se puede obtener a partir de una solución acuosa de una sal de hierro(III) y una solución acuosa del producto de oxidación de una o varias maltodrextrinas con una solución acuosa de hipoclorito a un valor del pH en el intervalo alcalino, de modo que en el caso de emplear una maltodextrina cuyo equivalente en dextrosa se sitúa en 5 a 20, y en el caso de emplear una mezcla de varias maltodextrinas el equivalente en dextrosa de la mezcla se sitúa en 5 a 20 y el equivalente de dextrosa de las maltodextrinas individuales que participan en la mezcla se sitúa en 2 a 40

Objeto de la presente invención son los complejos de carbohidrato-hierro, solubles en agua, que son adecuados para la terapia de las anemias ferropénicas, así como su preparación, los medicamentos que los contienen y su utilización en la profilaxis o terapia de anemias ferropénicas. Los medicamentos son adecuados especialmente para su administración parenteral.

Las anemias condicionadas por deficiencia de hierro se pueden tratar terapéutica o profilácticamente por administración de medicamentos que contienen hierro. Para ello, es conocido el empleo de complejos de carbohidrato-hierro. Un preparado frecuentemente administrado con éxito en la praxis se basa en un complejo de sacarosa-hidróxido de hierro(III) soluble en agua (Danielson, Salmonson, Derendorf, Geisser, Drug Res., vol. 46 : 615 – 621. 1996). En el estado de la técnica, para la administración parenteral se describen también complejos de dextrano-hierro, así como complejos en base a pululanos de difícil acceso (documento WO 02/46241), los cuales se tienen que preparar a presión, a elevadas temperaturas e incorporando etapas de hidrogenación. Otros complejos de carbohidrato-hierro son habituales para su administración oral.

A partir del documento GB 1111929 se conoce un procedimiento para la preparación de preparados de hierro coloidales. Del documento DE 3443251 se conoce un agente diagnóstico para su administración en el diagnóstico por NMR, el cual contiene complejos ferromagnéticos. Del documento US 3821192 se conoce un procedimiento para la preparación de complejos de hierro y dextrina, maltosa o glucosa. Del documento US 3086009 se conoce un procedimiento para la preparación de un complejo de hierro con almidón hidrolizado. Del documento CH 423744 se conoce un procedimiento para la preparación de compuestos complejos de hierro con dextrinas oxidadas, no descritas con más detalle.

La presente invención se ha planteado el problema de poner a disposición un preparado de hierro administrable preferentemente por vía parenteral, el cual comparativamente se puede esterilizar de forma sencilla; hasta el momento, los preparados basados en sacarosa o, respectivamente, dextrano, administrables parenteralmente, sólo eran estables hasta temperaturas de 100ºC, por lo que se dificultaba la esterilización. Además de esto, el preparado conforme a la invención que se ha de poner a disposición, debe presentar una toxicidad reducida y evitar los peligrosos choques anafilácticos inducibles por el dextrano. El preparado que se ha de poner a disposición debe presentar también una elevada estabilidad del complejo, de manera que haga posible una elevada dosis de administración o, respectivamente, una elevada velocidad de administración. El preparado de hierro también se debe poder preparar sin complejidad especial a partir de productos de partida obtenibles de manera sencilla.

Se ha puesto de manifiesto que este problema se soluciona por medio de complejos de carbohidrato-hierro(III) con un peso molecular medio Mw de 80 kDa hasta 400 kDa, basados en los productos de oxidación de las maltodextrinas. Por tanto, un objeto de la invención lo constituyen los complejos de carbohidrato-hierro solubles en agua, que se pueden obtener a partir de una solución acuosa de una sal de hierro(III) y una solución acuosa del producto de oxidación de una o varias maltodrextrinas con una solución acuosa de hipoclorito a un valor del pH alcalino de, por ejemplo, 8 a 12, de modo que en el caso de emplear una maltodextrina cuyo equivalente en dextrosa se sitúa en 5 a 20, y en el caso de emplear una mezcla de varias maltodextrinas el equivalente en dextrosa de la mezcla se sitúa en 5 a 20 y el equivalente de dextrosa de las maltodextrinas individuales que participan en la mezcla se sitúa en 2 a 40.

Otro objeto de la invención lo constituye un procedimiento para la preparación de los complejos de carbohidrato-hierro conformes a la invención, en el cual una o varias maltodextrinas en solución acuosa se oxida con una solución acuosa de hipoclorito a un valor alcalino del pH de, por ejemplo, 8 a 12, y la solución obtenida se hace reaccionar con la solución acuosa de una sal de hierro(III), de modo que en el caso de emplear una maltodextrina cuyo equivalente de dextrosa se sitúa en 5 a 20, y en el caso de emplear una mezcla de varias maltodextrinas el equivalente de dextrosa de la mezcla se sitúa en 5 a 20 y el equivalente de dextrosa de las maltodextrinas individuales que participan en la mezcla se sitúa en 2 a 40.

Las maltodextrinas utilizables son productos de partida de fácil acceso que se pueden obtener comercialmente.

Para la preparación de los ligandos de los complejos conformes a la invención, las maltodextrinas en solución acuosa se oxidan con solución de hipoclorito.

Por ejemplo, son adecuadas las soluciones de hipocloritos alcalinos, tal como solución de hipoclorito de sodio. Se pueden emplear soluciones habituales en el comercio. Las concentraciones de las soluciones de hipoclorito se sitúan, por ejemplo, en al menos 13% en peso, preferentemente en el orden de 13 a 16% en peso, calculado en cada caso como cloro activo. Las soluciones se emplean preferentemente en una cantidad tal, que se oxidan aproximadamente 80 a 100%, de preferencia aproximadamente 90% de un grupo aldehído por molécula de maltodextrina. De esta manera se disminuye en aproximadamente 20% o menos, preferentemente 10% o menos la capacidad de reducción condicionada por las proporciones de glucosa de las moléculas de maltodextrina.

La oxidación tiene lugar en solución alcalina, por ejemplo a valores de pH de 8 a 12, por ejemplo 9 a 11. Para la oxidación se puede trabajar, por ejemplo, a temperaturas del orden de 15 a 40ºC, preferentemente 25 a 35ºC. Los tiempos de reacción se sitúan, por ejemplo, en el orden de 10 minutos a 4 horas, por ejemplo 1 a 1,5 horas.

Por el modo de proceder descrito, el grado de despolimerización de las maltodextrinas empleadas se mantiene en un mínimo. Sin emitir una teoría vinculante, se supone que la oxidación tiene lugar predominantemente en el grupo aldehído en posición final (o respectivamente grupo acetal o semiacetal) de las moléculas de maltodextrina.

También es posible catalizar la reacción de oxidación de las maltodextrinas. Para ello es adecuada la adición de iones bromuro, por ejemplo en forma de bromuros alcalinos, por ejemplo bromuro de sodio. La cantidad de bromuro añadida no es crítica. Se mantiene lo más baja posible para obtener un producto final (complejo de Fe) que se pueda purificar de la manera más fácil posible. Son suficientes cantidades catalíticas. Tal como se ha mencionado, la adición de bromuro es ciertamente posible, pero no necesaria.

Además de esto, también es posible utilizar para la oxidación de las maltodextrinas, por ejemplo el conocido sistema de oxidación ternario hipoclorito/bromuro alcalino/2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo (TEMPO). El modo de proceder de oxidar las maltodextrinas bajo catálisis de bromuros alcalinos o, respectivamente con el sistema ternario TEMPO, se describe por ejemplo por Thaburet et al. In Carbohydrate Research 330 (2001) 21 – 29; el modo de proceder allí descrito se puede aplicar conforme a la invención.

Para la preparación de los complejos conformes a la invención, las maltodextrinas oxidadas obtenidas se hacen reaccionar en solución acuosa con una sal de hierro(III). Para ello, las maltodextrinas oxidadas se pueden aislar y disolver de nuevo; sin embargo, las soluciones acuosas obtenidas de las maltodextrinas oxidadas se pueden utilizar también directamente para su elaboración posterior con soluciones acuosas de hierro(III).

Como sales de hierro(III) se pueden utilizar sales solubles en agua de ácidos orgánicos o inorgánicos o mezclas de ellos, tales como halogenuros, por ejemplo cloruro y bromuro, o sulfatos. Se utilizan preferentemente sales fisiológicamente inocuas. De modo particularmente preferido se utiliza una solución acuosa de cloruro de hierro(III).

Se ha puesto de manifiesto, que la presencia de iones cloruro repercute favorablemente sobre la formación de loscomplejos. Éstos últimos se pueden añadir, por ejemplo, en forma de cloruros solubles en agua, como los cloruros de metal alcalino, por ejemplo cloruro de sodio, cloruro de potasio o cloruro de amonio. Tal como ya se mencionó, el hierro (III) se emplea preferentemente en forma de cloruro.

Para la reacción, la solución acuosa de la maltodextrina oxidada se puede mezclar, por ejemplo, con una solución acuosa de la sal de... [Seguir leyendo]

1. Complejo de carbohidrato-hierro soluble en agua con un peso molecular medio Mw de 80 kDa hasta 400 kDa, que se puede obtener a partir de una solución acuosa de una sal de hierro(III) y una solución acuosa del producto de oxidación de una o varias maltodrextrinas con una solución acuosa de hipoclorito a un valor del pH en el intervalo alcalino, de modo que en el caso de emplear una maltodextrina cuyo equivalente en dextrosa se sitúa en 5 a 20, y en el caso de emplear una mezcla de varias maltodextrinas el equivalente en dextrosa de la mezcla se sitúa en 5 a 20 y el equivalente de dextrosa de las maltodextrinas individuales que participan en la mezcla se sitúa en 2 a 40.

2. Procedimiento para la preparación de un complejo de carbohidrato-hierro según la reivindicación 1, caracterizado porque una o varias maltodextrinas en solución acuosa se oxida con una solución acuosa de hipoclorito a un valor alcalino del pH, y la solución obtenida se hace reaccionar con la solución acuosa de una sal de hierro(III), de modo que en el caso de emplear una maltodextrina cuyo equivalente en dextrosa se sitúa en 5 a 20, y en el caso de emplear una mezcla de varias maltodextrinas el equivalente en dextrosa de la mezcla se sitúa en 5 a 20 y el equivalente de dextrosa de las maltodextrinas individuales que participan en la mezcla se sitúa en 2 a 40.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque la oxidación de la maltodextrina o, respectivamente, de las maltodextrinas se lleva a cabo en presencia de iones bromuro.

4. Procedimiento según la reivindicación 2 o 3, caracterizado porque como sal de hierro(III) se utiliza cloruro de hierro(III).

5. Procedimiento según la reivindicación 2, 3 o 4, caracterizado porque la maltodextrina oxidada y la sal de hierro(III) se mezclan para dar una solución acuosa con un valor del pH tan bajo que no se produce hidrólisis alguna de la sal de hierro(III), después de lo cual el valor del pH se eleva a 5 hasta 12 por adición de una base.

6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 3 a 5, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo durante 15 minutos hasta varias horas a una temperatura de 15ºC hasta el punto de ebullición.

7. Medicamento que contiene la solución acuosa de un complejo de carbohidrato-hierro conforme a la reivindicación 1 u obtenido conforme a una de las reivindicaciones 2 a 6.

8. Medicamento conforme a la reivindicación 7, caracterizado porque se ha formulado para su administración parenteral u oral.

9. Complejos de carbohidrato-hierro de la reivindicación 1 u obtenidos conforme a una de las reivindicaciones 2 a 6 para su utilización como medicamento.

10. Utilización de los complejos de carbohidrato-hierro de la reivindicación 1 u obtenidos conforme a una de las reivindicaciones 2 a 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de estado ferropénicos.

11. Complejo de carbohidrato-hierro soluble en agua conforme a la reivindicación 1 para el tratamiento o la profilaxis de estados ferropénicos.