Una preparación anestésica acuosa, que comprende un único anestésico local,

agua y una mezcla sinérgica de poloxámeros, en la que el anestésico local es lidocaína, y caracterizada porque la lidocaína se solubiliza en la preparación por medio de la mezcla sinérgica de poloxámeros que, junto con el agua, son capaces de solubilizar mayor cantidad de lidocaína que una cantidad equivalente de cualquier poloxámero de la combinación en las mismas condiciones.

Sistemas sinérgicos de mezclas de poloxámeros para la solubilización de fármacos

Descripción

La presente invención hace referencia a formulaciones farmacéuticas novedosas, a su uso y a sus métodos de fabricación. [0002] En general, las tecnologías de solubilización micelar rara vez son capaces de lograr los niveles de materiales activos en las preparaciones para administración que se pueden alcanzar mediante la disolución en los sistemas de solvente directos, sean aceites, mezclas de solvente miscibles o la fase de oleosa de una emulsión. Incluso los sistemas de solubilización micelar que usan la clase de tensoactivos poloxámeros eficaces rara vez son capaces de lograr niveles suficientemente altos de activos para los fines de administración. Por lo tanto, los activos que son poco solubles en agua deben formularse en solventes orgánicos, sistemas de cosolventes miscibles o como emulsiones, si van a administrarse mediante inyección.

Son aplicables consideraciones similares a las formulaciones tópicas, puesto que generalmente no es deseable usar solventes orgánicos, como etanol o propilenglicol, puesto que pueden asociarse a efectos secundarios y otros problemas. Por ejemplo, el propilenglicol se ha asociado a efectos médicos no deseables como tromboflebitis superficial y reacciones hemolíticas intravasculares, detectados tras la administración de formulaciones parenterales. En administraciones tópicas, el etanol se asocia generalmente a la resecación de la piel, especialmente en concentraciones más altas, como aquellas que podrían requerirse para solubilizar activos con poca solubilidad en agua. [0004] Las emulsiones son inherentemente inestables, caras de producir, y a menudo difíciles de esterilizar. Estos problemas se agravan muy a menudo por el dolor en la inyección en caso de inyectables, a menudo asociados a pequeñas cantidades del activo presente en la fase acuosa. Por esta razón, el uso de cosolventes miscibles con agua tampoco es deseable, puesto que aumenta la solubilidad del fármaco libre en la fase acuosa continua, incrementando así cualquier dolor en la inyección asociado al mismo. [0005] En inyectables, el dolor en la inyección es un tema significativo cuando el activo está disuelto en un solvente adecuado, como mezclas de cosolventes miscibles de glicol acuoso o alcohol acuoso, puesto que entonces habrá un 100% del activo en el estado "libre" en el momento de la inyección. Cualquier medio de reducir este nivel de fármaco "libre" es, por lo tanto, deseable como medio potencial para reducir el dolor en la inyección. Por ejemplo, la formulación de diazepam en una forma de emulsión redujo la incidencia de dolor en la inyección a un 0%, comparado con la formulación en una mezcla de propilenglicol y agua, que se asoció a una indicencia de dolor del 37%. [0006] Los poloxámeros, que también se venden por BASF como Plurónicos (EE.UU.) y Lutroles (Europa) , y por ICI como Synperonics, han sido utilizados para la solubilización de fármacos en el pasado. Los fármacos en los que se probaron los poloxámeros bien eran difíciles de administrar por medios normales, debido a su insolubilidad en agua, o bien se creyó que era probable que se beneficiarían de la dirección, debido a su toxicidad, por ejemplo. [0007] Los poloxámeros son tensoactivos poliméricos generalmente adecuados para su uso como vehículos terapéuticos, y son copolímeros en bloque que constan de bloques de óxido de propileno (PO) y óxido de etileno (EO) - específicamente, son copolímeros tribloque de poli (a-oxietileno-b-oxipropileno-a-oxietileno) . Su solubilidad en el agua es buena, generalmente, pero las propiedades de los poloxámeros individuales varían sustancialmente. La aceptabilidad farmacéutica de diversos poloxámeros está claramente establecida, con la aprobación de P407 y P188, específicamente, para la administración parenteral. [0008] La nomenclatura utilizada para los poloxámeros "P", y aquí generalmente, es tal que las dos primeras cifras, al multiplicarlas por 100 representan el peso molecular medio del bloque de PO, mientras que la última cifra, al multiplicarla por 10 representa el contenido de óxido de etileno (% p/p) del poloxámero. Por lo tanto, para P407, el peso molecular medio del bloque de PO es 4000 daltones con un 70% p/p de contenido de óxido de etileno. [0009] El uso de poloxámeros para solubilizar fármacos resulta conocido. En US-A

6.153.193 (Supratek Pharma) , por ejemplo, se revela el uso de poloxámeros, junto con una molécula dirigida, para la liberación de fármacos seleccionados, incluyendo benzodiazepinas. Se revelan las combinaciones de poloxámeros, con el propósito de manipular las propiedades de las micelas entre la temperatura ambiente y temperatura corporal. No son aparentes ni se revelan propiedades sinérgicas para estas combinaciones. [0010] Ha habido problemas dirigiendo y dispensado fármacos que usan poloxámeros. Munshi, et al. [Cancer Letters, 118 (1997) , 13-19], descubrió que no era posible que el fármaco actuara de manera normal, a menos que se usara el ultrasonido para alterar las micelas. El uso de ultrasonido en técnicas quirúrgicas resulta no solo caro, sino también no deseable. [0011] Kabanov, et al. [Journal of Controlled Release, 22 (1992) , 141-158], revela un complejo supramacromolecular autoensamblante que comprende el fármaco, poloxámero y anticuerpos para intentar dirigir el fármaco contenido en el complejo así formado. [0012] Rapoport, N. [Colloids and Surfaces B-Biointerfaces (1999) vol. 16, nº 1-4, 93111], trata micelas Plurónicas como portadoras de fármaco. En concreto, observó que las micelas Plurónicas deben estabilizarse, y excluye la posibilidad de un reticulado radical directo de núcleos de micelas, puesto que esto compromete la capacidad de carga de fármaco. Una segunda vía implica añadir una pequeña concentración de aceite vegetal en soluciones de Plurónico diluido que, aparentemente, disminuye la degradación de micelas en dilución. La vía preferida fue polimerizar un hidrogel LCST sensible a la temperatura en el núcleo de las micelas Plurónicas. [0013] En la solicitud copendiente nº WO 01/64187 revelamos preparaciones de poloxámero micelares y acuosas que comprenden Propofol que es estable en concentraciones bajas, y que no exige la adición de cosolventes. [0014] WO 97/38675 revela un anestésico local que comprende uno o más anestésicos locales en forma de aceite, uno o más tensoactivos, agua y un agente para enmascarar el sabor opcional para su uso en la cavidad oral. [0015] US-A-5.817.321 revela una composición farmacéutica que comprende un agente biológico y un copolímero en bloque de poliéter. Las composiciones pueden comprender agentes quimioterapéuticos, fármacos citotóxicos, agentes antimicrobianos, y un segundo agente biológico. [0016] WO 96/40056 revela sistemas de liberación de fármaco para tejidos diana, que comprenden composiciones micelares de copolímeros en bloque de poliéter que contienen agentes biológicos. [0017] Scherlund M, et al [International Journal of Pharmaceuticals (2000) , vol. 194, nº 1, 103-116] descubrió que los ingredientes activos solubilizan preferentemente en micelas antes que en unímeros y que estos sistemas son más estables, más fáciles de preparar, tienen índices de liberación de fármaco aumentados y mejor manejo con respecto a las formulaciones basadas en emulsión. [0018] Ruchatz F et al. [Proceedings of the Controlled Release Society (US) , vol.25 (1998) páginas 896-897] investigó las propiedades reológicas de formulaciones termogelificantes. [0019] Chen-Chow, P y Frank, S. G. [International Journal of Pharmaceuticals, 8 (1981) 89-99] trata geles Plurónicos como sistemas de liberación de fármaco y evaluó la liberación de fármaco in vitro desde estos sistemas. [0020] Por tanto, aún existe una necesidad de formulaciones de fármacos que sean escasamente solubles en agua. [0021] Por consiguiente, en un primer aspecto, se proporciona una preparación anestésica acuosa caracterizada porque la lidocaína es escasamente soluble en agua y se solubiliza en la preparación mediante una mezcla sinérgica de poloxámeros. [0022] Según su uso aquí, una mezcla sinérgica de poloxámeros es una combinación de dos o más poloxámeros que, junto con el agua, son capaces de solubilizar más lidocaína que una cantidad equivalente de cualquiera de los poloxámeros de la combinación en las mismas condiciones. [0023] Con escasamente soluble en agua se hace referencia a que la lidocaína no es lo suficientemente soluble en agua para ser terapéuticamente efectiva en lo que se consideran tamaños de dosis convenientes en la técnica. Muchos fármacos adecuados para su uso en la presente... [Seguir leyendo]

1. Una preparación anestésica acuosa, que comprende un único anestésico local, agua y una mezcla sinérgica de poloxámeros, en la que el anestésico local es lidocaína, y caracterizada porque la lidocaína se solubiliza en la preparación por medio de la mezcla sinérgica de poloxámeros que, junto con el agua, son capaces de solubilizar mayor cantidad de lidocaína que una cantidad equivalente de cualquier poloxámero de la combinación en las mismas condiciones.

2. Una preparación según la reivindicación 1, en la que el agua forma al menos un 85% p/v de aquella parte de la preparación no compuesta por poloxámeros y fármaco.

3. Una preparación según la reivindicación 1 ó 2, en la que cada poloxámero comprende al menos un 10% p/p del poloxámero total.

4. Una preparación según la reivindicación 3, en la que cada poloxámero comprende al menos un 20% p/p del poloxámero total.

5. Una preparación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la mezcla es de solo dos poloxámeros.

6. Una preparación según la reivindicación 5, en la que la proporción de un poloxámero respecto del otro se encuentra entre 7:3 y 3:7 en peso.

7. Una preparación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que los poloxámeros se seleccionan del grupo compuesto por P188, P234, P237, P338 y P407.

8. Una preparación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que los poloxámeros son P407 y P188.

9. Una preparación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la mezcla de poloxámeros forma entre un 3 y un 15% p/v de la preparación.

10. Una preparación según la reivindicación 9, en la que la mezcla de poloxámeros forma entre un 5 y un 10% p/v de la preparación.

11. Una preparación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que consta esencialmente solo de fármaco, poloxámeros y agua.

12. Una preparación según la reivindicación 1, en la que el anestésico es una base libre de 2-dietilamino-2', 6'-acetoxilidida (lidocaína) .

13. Una preparación según la reivindicación 1 ó 12, que está adaptada para la administración tópica.

14. Una preparación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que es un líquido.

15. Una preparación según la reivindicación 14, adecuada para la inyección.

16. Una preparación según cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13, que es un gel muy fluido.

17. Una formulación de dosis unitaria de una preparación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende una cantidad eficaz terapéuticamente de lidocaína.

18. Una formulación de múltiples dosis unitarias según la reivindicación 17.

19. Una formulación según la reivindicación 17 ó 18, proporcionada en un recipiente sellado.