SISTEMA DE LIBERACIÓN DE AGENTE TERAPÉUTICO, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LO CONTIENEN, SU PREPARACIÓN Y SU USO MÉDICO.

SISTEMA DE LIBERACIÓN DE AGENTE TERAPÉUTICO, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LO CONTIENEN, SU PREPARACIÓN Y SU USO MÉDICO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un nuevo sistema de liberación selectivo y controlado de un agente terapéutico, que comprende una nanopartícula metálica, ácido hialurónico 5 y un agente terapéutico. La invención se refiere asimismo a composiciones que lo contienen y al su uso de dicho sistema y dichas composiciones en tratamientos terapéuticos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 1 O Los agentes terapéuticos administrados al cuerpo humano o animal se distribuyen por el organismo según sus propiedades físico-químicas. En general los agentes terapéuticos que se utilizan actualmente no tienen propiedades específicas para actuar selectivamente sobre las células seleccionadas objeto del tratamiento. Estos agentes provocan por tanto un efecto sobre las células de nuestro organismo aleatoriamente, 15 tanto sobre las células seleccionadas objeto de la aplicación, como también sobre distintos tipos de células no objeto de la aplicación médica causando efectos secundarios no deseados. En la actualidad, el desarrollo de nuevos sistemas de liberación controlada y selectiva 2 O de agentes terapéuticos es un ámbito tecnológico y científico de gran actividad. El objetivo de un sistema de liberación es hacer llegar la cantidad deseada del agente terapéutico deseado a las células seleccionadas para obtener un efecto terapéutico deseado, minimizando con ello la indeseable exposición del resto del organismo al agente. Para que la cantidad necesaria sea la mínima posible y a la vez 2 5 terapéuticamente eficaz, es deseable que el sistema de liberación mejore la efectividad del agente terapéutico. En particular, muchos de los agentes terapéuticos que se utilizan actualmente por ejemplo en tratamientos oncológicos son específicos a nivel molecular pero no a nivel 3 O celular. Por tanto, en unos casos solo una pequeña fracción del agente llega al tumor, mientras que el restante actúa en otros tejidos del organismo o, en otros casos, es rápidamente eliminado del organismo, antes de poder producir efecto en los tejidos diana, o si por el contrario presenta un elevado tiempo de circulación, puede actuar en

otros tejidos del organismo produciendo efectos no deseados. en sangre o una óptima selectividad sobre las células objetivo.

Una propiedad que deberían presentar los sistemas de liberación de agentes terapéuticos es la de permanecer el tiempo necesario en el sistema circulatorio para 5 acceder de forma pasiva y con la máxima probabilidad posible a las células objetivo. Sin embargo, si el sistema de liberación no se protege adecuadamente, las células fagocíticas del sistema mononuclear fagocítico (SMF) , lo pueden eliminar rápidamente. Una de las técnicas más utilizadas para proteger el sistema de liberación del SMF es 1 O recubrirlo con un tipo de agente hidrofílico que le aporte una cubierta acuosa que lo proteja. Las unidades que componen el sistema de liberación, incluido el agente terapéutico, quedan protegidas y resultan menos susceptibles a ser internalizados por las células del SMF, lo cual revierte en un mayor tiempo de circulación en sangre. Un ejemplo de agente hidrofílico ampliamente utilizado es el polietilenglicol (PEG) . 15 Además un sistema de liberación de agente terapéutico debería ejercer una acción selectiva sobre las células objetivo. En este sentido para dirigir el sistema de liberación a una célula objetivo del organismo es necesario disponer de moléculas con afinidad hacia dicha célula objetivo. Concretamente, en el caso de tumores se utilizan 2 O algunos anticuerpos monoclonales que reconocen marcadores tumorales debido a su capacidad para unirse selectivamente a células tumorales (por ejemplo la Herceptina (trastuzumab) es un anticuerpo ampliamente utilizado en el cáncer de mama) . La unión al sistema de liberación del anticuerpo que realiza las funciones de vector puede dotarle de selectividad pero sigue siendo necesaria la protección del sistema de 2 5 liberación para evitar que éste sea internalizado por las células del SMF. Por lo tanto para que un sistema de liberación sea eficaz, es deseable que presente esta doble funcionalidad de protección y selectividad. Concretamente, el sistema de liberación debe estar compuesto por un agente hidrofílico (por ejemplo, PEG) para 3 O permanecer el tiempo necesario en sangre y por una molécula vector que confiera selectividad (por ejemplo, un anticuerpo monoclonal) y libere el agente selectivamente sobre las células objetivo. En muchos casos, el agente hidrofílico y la molécula vector interfieren en sus funciones de modo que se pierde tanto la capacidad hidrofílica como la selectividad del sistema de liberación. Este efecto limita la aplicación de estos 3 5

sistemas y en muchos casos es necesario escoger entre un alto tiempo de circulación Una forma de resolver este problema es la de disponer de un sistema de liberación compuesto por una única molécula que realice las funciones de protección y 5 selectividad. Dicha molécula debe mantener el sistema con el agente protegido durante su circulación por el organismo y hasta su liberación en las células objetivo; debe conseguir llegar a las células objetivo en el menor tiempo de circulación posible de modo que el sistema de liberación no circule más tiempo del necesario produciendo efectos secundarios no deseados y su acumulación en otros órganos. Además dicha 1 O molécula debe tener una selectividad y afinidad óptima para internalizarse en las células objetivo de forma que pueda realizar las funciones de vector. Finalmente, la liberación del agente terapéutico por parte del sistema de liberación es un factor decisivo para determinar la efectividad del sistema. El objetivo en este caso 15 es que el sistema conserve el agente de manera estable hasta llegar a la célula objetivo y una vez allí lo libere sin que la estructura molecular del agente sea alterada. Durante la última década se han diseñado diversas estrategias para controlar la cinética y liberación de agentes. Una de las estrategias más extendidas es la 2 O utilización de liposomas sintetizados a partir de materiales biodegradables que almacenan el agente terapéutico en su interior y que a medida que se degradan van liberando el agente. Un sistema de liberación compuesto por liposomas para ser eficaz debe también incluir un agente hidrofílico protector del SMF en la superficie del liposoma y una molécula vector que dirija el agente preferentemente a las células 2 5 objetivo del tratamiento. Este tipo de sistemas de liberación presentan algunas desventajas como la progresiva degradación descontrolada del liposoma en medio biológico que hace que el agente se vaya liberando a medida que el liposoma se degrada comprometiendo la llegada y la liberación del agente en la célula objetivo. Otro factor a tener en cuenta en este tipo de sistemas es el tamaño de partícula. En 3 O este sentido los liposomas sintetizados suelen tener un tamaño comprendido entre centenares de nanómetros y micras que disminuyen sensiblemente su capacidad para ser internalizados a nivel celular y por tanto para proporcionar la liberación intracelular del agente. 3 5

Tanto los liposomas como otros materiales nano-estructurados (polímeros, dendrímeros, micelas, nanotubos de carbono, etc.) son objeto de estudio como candidatos a sistemas de liberación de agentes para diferentes aplicaciones médicas. Una alternativa emergente dentro de los nano-sistemas de liberación son las 5 nanopartículas inorgánicas (NP) , generalmente de oro (Au-NP) . Las Au-NP son utilizadas actualmente como estructura sobre la que se diseñan sistemas de liberación de agentes (Chem Soc Rev. 2009 Jun; 38 (6) :1759-82) . La superficie de las Au-NP es una plataforma muy versátil a la que se pueden unir una gran variedad de moléculas mediante enlaces químicos de estabilidad similar a un enlace covalente. Mediante la 1 O conjugación de diferentes moléculas a la misma NP se desarrollan conjugados ... [Seguir leyendo]

1. Sistema de liberación selectiva y controlada de un agente terapéutico que comprende: (i) un vehículo que comprende: 5 a) una nanopartícula metálica y b) un recubrimiento de HA unido a la nanopartícula metálica a través de al menos un primer ligando, y (ii) al menos un agente terapéutico unido al vehículo según una de las siguientes alternativas: 1 O 1) unido a la nanopartícula metálica mediante un segundo ligando; 2) unido al recubrimiento de HA mediante un tercer ligando, o 3) encapsulado en el recubrimiento de HA, con la condición de que cuando el agente terapéutico está unido mediante un segundo ligando a la nanopartícula metálica dicho agente sea distinto de una proteína, un péptido 15 o un inhibidor de la hidrólisis del HA. 2. Sistema de liberación de agente terapéutico según la reivindicación 1, en el que la nanopartícula metálica se selecciona de entre el grupo formado por nanopartículas y partículas núcleo-coraza y en el que la nanopartícula, el núcleo y la coraza pueden estar 2 O independientemente constituidos por un material seleccionado del grupo formado por los metales Au, Ag, Pt, Co, Fe, sus óxidos, Ti02 y sus mezclas. 3. Sistema de liberación de agente terapéutico según la reivindicación 2, en el que la nanopartícula metálica es una partícula núcleo-coraza en la que el núcleo es Co 2 5 superparamagnético y la coraza es Au. 4. Sistema de liberación de agente terapéutico según la reivindicación 2, en el que la nanopartícula metálica es una nanopartícula de oro, preferiblemente de tamaño comprendido entre 5 y 30 nm, más preferiblemente entre 4 y 12 nm 30 5. Sistema de liberación de un agente terapéutico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que recubrimiento de HA está constituido por oligómeros de HA que presentan un peso molecular comprendido 1 y 500 KDa preferiblemente entre 5 y 50 KDa, y más preferentemente entre 30 y 50 KDa. 6. Sistema de liberación de un agente terapéutico según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el agente terapéutico se selecciona del grupo constituido por compuestos químicos, agentes farmacéuticos, drogas, factores biológicos, fragmentos de anticuerpos, proteínas, lípidos, ácidos nucleicos y 5 carbohidratos, ácidos nucleicos, anticuerpos, proteínas, lípidos, nutrientes, cofactores, nutracéuticos, anestésicos, agentes de detección o una combinación de ellos 7. Sistema de liberación de un agente terapéutico según la reivindicación 6, en la que el agente terapéutico es un agente farmacéutico seleccionado del grupo formado por 1 O agentes anti-inflamatorios, anticuerpos, antibióticos, analgésicos, agentes angiogénicos y antiángiogénicos, inhibidores COX-2, agentes quimioterapéuticos, agentes inmunoterapéuticos, materiales basados en ácido nucleico y sus combinaciones. 8. Sistema de liberación de un agente terapéutico según una cualquiera de las 15 reivindicaciones 1 a 5, en el que el agente terapéutico se selecciona del grupo constituido por citoquinas, factores de crecimiento, fragmentos de macromoléculas activos, compuestos neuroquímicos, moléculas de comunicación celular, hormonas y mezclas. 2 O 9. Sistema de liberación de un agente terapéutico según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en el que el agente terapéutico es un agente antitumoral. 1O. Sistema de liberación según la reivindicación 9, donde dicho agente antitumoral se selecciona del grupo formado por Bevacizumab, G-CSF, Cisplatino, RGD Péptido, 2 5 AFM, Carboplatino, Nedaplatino, Oxaliplatino, Satraplatino, Triplatino, Busulfán, Mannosulfán, Treosulfán, TioTEPA, Ciclofosfamida, Estramustina, Uramustina, Melfalan, Clorambucilo, lfosfamida, Bendamustina, Carmustina, Estreptozotocina, Dacarbazina, Temozolomida, Actinomicina, Bleomicina, Mitomicina, Plicamicina, Aminopterina, Metotrexato, Pemetrexed, Raltitrexed, Cladribina, Clofarabina, 3 O Fludarabina, Mercaptopurina, Pentostatina, Tioguanina, Carmofur, Citarabina, Decitabina, Fluorouracilo, Floxuridina, Gemcitabina, Capecitabina, Enocitabina, Sapacitabina, Camptotecina, Topotecan, lrinotecan, Rubitecan, Belotecan, Etoposida, Teniposida, Mitoxantrona, Pixantrona, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, ldarubicina, Valrubicina, Pirarubicina, Zorubicina, Amrubicina, Vinblastina, Vincristina, 3 5

Vinorelbina, Vindesina, Docetaxel, Larotaxel, Paclitaxel, lxabepilona, Tiazofurina,

Pegfilgrastim, lnterferon B1a, Glatiramer, PEGinterferon alfa2a, Rituximab, Transtuzumab, lmatinib, Cetuximab, Erlotinib, Bortezomib, Anastrozola, Bicalutamida, Leuprolida, Goserelin, Leuprolida, Letrozol, Exemestana, Triptorelin, Fulvestrant, Leuprolida y sus mezclas.

11. Sistema de liberación según la reivindicación 1 O, donde dicho agente antitumoral se selecciona del grupo formado por cisplatino, oxaplatino, carboplatino, doxorubicina, paclitaxel y fluorouracilo, más preferentemente cisplatino.

1 O 12. Sistema de liberación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende un nanopartícula de oro de tamaño medio de diámetro seleccionado entre 4 y 12 nm, un recubrimiento de HA constituido por oligómeros que presenta un peso molecular medio de entr.

3. 50 KDa unido a través de al menos un primer ligando a la nanopartícula de oro y cisplatino unido a la nanopartícula de oro a través de un segundo

ligando.

13. Sistema de liberación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende un nanopartícula de oro de tamaño medio de diámetro de 12 nm, un recubrimiento de HA constituido por oligómeros que presenta un peso molecular medio

2 O de entr.

3. 50 KDa unido a través de un primer ligando a la nanopartícula de oro y cisplatino encapsulado en el recubrimiento de HA.

14. Composición farmacéutica terapéutica que comprende al menos un sistema de liberación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

15. Sistema de liberación de un agente terapéutico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para su uso en un tratamiento médico o de prevención.

16. Sistema de liberación de agente terapéutico según la reivindicación 15, para su uso 3 O en el tratamiento del cáncer.

17. Empleo de un vehículo que comprende: a) una nanopartícula metálica y b) un recubrimiento hidrofílico de HA unido a la nanopartícula metálica a

través de al menos un primer ligando, para la obtención del sistema de

liberación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.