Sistema bioadhesivo semisólido para la administración de sustancias activas.

La presente invención describe una preparación líquida o semisólida bioadhesiva para la liberación controlada de sustancias activas a nivel vaginal constituida por una emulsión silicónica A/S caracterizada por estar formada por una fase interna acuosa y fase externa silicónica. Gracias a su composición, la emulsión es capaz de extenderse, recubrir y adherirse a la mucosa vaginal, manteniéndose en el lugar de aplicación sin sufrir el efecto de dilución y lavado de los fluidos vaginales, liberando de manera gradual y prolongada las sustancias activas.

Sistema bioadhesivo semisólido para la administración de sustancias activas

Sector de la técnica

La invención se dirige a un sistema para la administración de sustancias activas. Más en concreto, se dirige a un sistema para la administración de sustancias activas mediante su liberación controlada.

Estado de la técnica

La vagina tiene gran potencial como ruta de administración de fármacos, no sólo a nivel local, sino también a nivel sistémico debido a su gran superficie e irrigación. La vía vaginal tradicionalmente se ha venido empleado para la administración local de fármacos, generalmente antimicrobianos, antifúngicos, antiprozoarios, antivirales, inductores e inhibidores del parto. Sin embargo, está adquiriendo también relevancia en la administración sistémica de medicamentos, debido a sus peculiaridades. La zona vaginal presenta, debido a sus pliegues y su abundante vascularización, una gran superficie de absorción y permeabilidad. Además, la irrigación que recibe, hace que los fármacos administrados por esta vía no estén sometidos al efecto de primer paso hepático y que se vean reducidos sus efectos secundarios a nivel hepático, como los que producen por ejemplo los esteroides usados en la anticoncepción, o en la terapia de reemplazo. Por otra parte, debido a que parte de las ramas arteriales que irrigan la vagina son comunes al útero, se ha descrito una vehiculización preferente hacia este último de fármacos administrados y absorbidos a nivel vaginal por lo que presenta gran interés para la vehiculización de moléculas activas a este nivel.

Las formas convencionales empleadas en la elaboración de formulaciones vaginales como son los geles, las cremas, las espumas, los óvulos y los comprimidos se asocian con problemas derivados del corto período de residencia de la forma farmacéutica en el lugar de aplicación debido a su baja retención en el epitelio, lo que causa dosificaciones deficientes o molestias en las pacientes debido a las fugas y pérdidas de la forma farmacéutica.

Por este motivo numerosas patentes han centrado su atención en el diseño y desarrollo de formulaciones que incrementan su tiempo de permanencia en la zona vaginal como son las formulaciones mucoadhesivas. Estos sistemas se elaboran con polímeros bioadhesivos que se adhieren a la mucosa vaginal incrementando su tiempo de residencia en el lugar de acción. Esto permite el empleo de intervalos de dosificación más amplios evitando las fugas y pérdidas, 10 que redunda en la mejora de la eficacia de los tratamientos. Existen numerosos ejemplos de patentes que emplean polímeros mucoadhesivos en formulaciones para piel y mucosas, incluyendo la vaginal, siendo los polímeros hidrofilicos derivados del ácido acrílico los más utilizados como base bioadhesiva. Dentro de los sistemas propuestos elaborados empleando derivados acrílicos como bioadherentes, es frecuente el uso un polímero entrecruzado carboxifuncionales (ej. Policarbofilo) solo (WOI98502092, W0199805303) o en mezclas con otro polímero gelificante, por ejemplo Carbopol 934P (EP0431719, EP0500807, EP0719146, W0199610989, W0199913862 y W0200124788) . En la elaboración de formulaciones mucoadhesivas también se han propuesto mezclas de alguna de las variedades de Carbomer (W0199715314) solas o incluyendo además otros polímeros hidrofilicos como son los derivados de la celulosa NaCMC y HPMC (FR2609391, GB2199495, EP0818194) , el Gantrez (EP0818194) , los polisacáridos carragenina y agarosa (W0200047144) o con copolímeros termoplásticos (US5.942.243) .

En esta dirección, en los últimos años, varias empresas farmacéuticas han desarrollado diferentes formulaciones bioadhesivas de administración vaginal entre los que podemos citar: Replens® gel humectante (LDS Consumer Products) elaborado con mezclas de Carbomer 934P y policarbofil, ACI-JEL® (Janssen-Cilag) ; Acid Jelly® (Hope Pharmaceuticals) , Miphil® (Columbia Laboratories) y ACIDFORM (Amphora gel®) formulaciones para la normalización del pH vaginal que contienen goma tragacanto y acacia o policarbofil y carbomer 974P como bioadhesivo, que además de las propiedades bioadherentes son lubrificantes y deslizantes; Advantage-S® (Columbia Laboratories) o Advantage-24® (Lake Pharmaceutical) , Conceptrol® (Advanced Care Products) y Gynol-II® (Janssen-Cilag) geles anticonceptivos que usan mezclas de policarbofil y carbomer (el primero) o CMCNa y PVP (los últimos) como bioadhesivo; Crinone® vaginal gel (Serono) o Prochieve® (Columbia Laboratories) . geles bioadhesivos con progesterona y Clomirex® que contiene clorhexidina, elaborados ambos con mezclas de policarbofil y carbomer 974P como bioadhesivo y Metrogel Vaginal® o Zidoval® gel (3M Pharmaceuticals) que contiene metronidazol al 0.75% y Carbomer 974P como bioadhesivo.

La mayor parte de las formulaciones están elaboradas con polímeros bioadhesivos hidrofilicos derivados del ácido poliacrílico, de la celulosa o con polisacáridos naturales (Justin-Temu, M, Damian, F, Kinget, R, Van den Mooter, G. Intravaginal gels as drug deliver y systems. Journal ofWomen 's Health. 13, 834-844, 2004) . Pese a las evidentes ventajas de estas formulaciones frente a las convencionales, este tipo de geles presenta el inconveniente de ser sensibles al efecto de dilución y arrastre de los fluidos vaginales, es decir, como consecuencia de la dilución continuada provocada por aporte de fluido vaginal pierden consistencia y adherencia a las mucosas, siendo arrastradas y eliminadas del lugar de aplicación. Por otra parte, debido a la naturaleza hidrofilica de los polímeros utilizados en la elaboración de los geles bioadhesivos es dificil obtener un control efectivo de la liberación de los principios activos sobre todo cuando estos son de naturaleza hidrofilica.

Existen varias propuestas como alternativa a estos geles bioadhesivos con la finalidad de incrementar su tiempo de residencia vaginal.

Las emulsiones de agua en aceite (NO o W/O) , son sistemas que pueden poseer propiedades bioadhesivas y que presentan la ventaja de ser resistentes al efecto de los fluidos vaginales, por lo que pueden prolongar su permanencia en la vagina en relación a los geles. Ya en 1987, en la patente W0198702576, se propone el uso de estos sistemas bifásicos de fase externa lipofilica y una fase interna no lipofilica como sistemas de liberación controlada de fármacos en la vagina. En ella se incluyen emulsiones NO elaboradas con componentes lipofilicos como son el aceite mineral, grasas, ácidos grasos, parafinas, fosfatidos o alcoholes grasos. En la patente W09531178Al se propone el uso de emulsiones aceite en agua (OlA) y alternativamente de agua en aceite (NO) , preferentemente empleando aceite de parafina como fase oleosa, para la liberación de itraconazol a nivel vaginal. La patente US4.551.148 propone el uso de una emulsión NO en la que la fase orgánica externa es un lípido y la fase interna agua y/o glicerina, para la liberación controlada de nistatina y 9-nonoxinol. Esta patente es la base de dos formulaciones existentes en el mercado Gynazole-l® -nitrato de buconazol al 2% (KV Pharmaceuticals) y Clindesse™-Fosfato de clindamicina 2% (Ther-Rx Corporation I KV Pharmaceuticals) .

Como formulaciones vaginales se han propuesto también una variante de las emulsiones NO que son las emulsiones formadas por dos fases orgánicas inmiscibles (010) . Así en las patentes W02008129153 y W02003000396 proponen el uso de emulsiones O/O que incluyen una fase externa lipídica fonnada por proporción elevadas de componentes grasos como son la parafina y sus derivados, los aceites perfluorados o los lípidos gelificados y fase interna orgánica fonnada por componentes orgánicos como son siliconas encapsuladas en polisacáridos. Las dos fases son orgánicas caracterizadas por elevadas proporciones de componentes grasos y ausencia de agua. Esta fonnulación se propone como agente lubrificante y humectante vaginal.

Las emulsiones silicónicas (AlS o W/S) también llamadas oil-free (libre de grasas) , son sistemas bifásicos compuestos por una fase interna acuosa y una externa integrada mayoritariamente por siliconas y sus derivados. Dichas emulsiones se caracterizan por la ausencia de compuestos lipídicos y grasos (vaselinas, aceites vegetales, ácidos grasos etc.) en su composición. La sustitución de los aceites y grasas por los polímeros silicónicos mejora significativamente las propiedades cosméticas de estas emulsiones y permite su aplicación en zonas y en patologías en las que los aportes de grasa están contraindicados. De este modo, no presentan aspecto graso, no son untuosas, no manchan, se extienden fácilmente y son...

1. Un sistema que comprende, a) una fase continua o externa de derivados silicónicos en una proporción entre 4% y 28% en peso, b) una fase interna acuosa en una proporción entre 65 y 95% en peso, c) al menos un emulsificante seleccionado entre componentes silicónicos que tienen un HLB inferior a 10 Y que se encuentra en una proporción entre 1 % Y 7% en peso, con la condición de que no contiene aceites.

2. Sistema, según la reivindicación 1, donde los derivados silicónicos de la fase a) están en una proporción entre 4% y 17% en peso.

3. Sistema, según la reivindicación 1 y 2, donde la fase acuosa b) comprende una proporción de agua superior al 50% en peso.

4. Sistema, según las reivindicaciones anteriores, donde los derivados silicónicos se seleccionan entre polisiloxanos lineales, ciclosiloxanos y una mezcla de los mismos.

5. Sistema, según la reivindicación 4, donde los ciclosiloxanos se seleccionan entre ciclometicona tetrámera, pentámera o hexámera, y mezclas de las mismas.

6. Sistema, según las reivindicaciones 1 a 4, donde el derivado silicónico es dimeticona.

7. Sistema, según la reivindicación 1, donde el emulsificante se selecciona entre dimeticonas anfifilicas, polidimetilsiloxanos iónicos, poliglucósidos de silicona, y mezclas de las mismas.

8. Sistema, según la reivindicación 7, donde el emulsificante se selecciona entre dimeticona copoliol, cetildimeticona copoliol, laurildimeticona copoliol, y mezclas de las mismas.

9. Sistema, según la reivindicación 1, que además comprende al menos un agente estabilizante soluble en agua.

10. Sistema, según la reivindicación 9, donde el agente estabilizante se seleccionan entre sales inorgánicas y alcoholes.

11. Sistema, según la reivindicación 1, que además comprende al menos un agente solubilizante soluble en agua.

12. Sistema, según la reivindicación 11, donde el agente solubilizante se selecciona de entre cic1ºdextrinas, polímeros hidrofilicos y cosolventes.

13. Sistema, según la reivindicación 12, donde el polímero hidrofilico se selecciona entre poloxámero, poloxamina, polietilenglicol, urea, polivinil pirrolidona o alcohol polivinílico.

14. Sistema, según la reivindicación 12, donde el cosolvente se selecciona entre propilenglicol, etanol, metanol, acetona y glicerina.

15. Sistema, según la reivindicación 1, que además comprende un agente regulador del pH.

16. Sistema, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que además comprende al menos una sustancia activa.

17. Sistema según la reivindicación 16, donde la sustancia activa se selecciona entre antifúngicos, antibacterianos, antivirales, anticonceptivos, espermicidas, anestésicos locales, antiinflamatorios, relajantes musculares, inductores del parto y agentes para el tratamiento de enfermedad de trasmisión sexual.

18. Sistema según las reivindicaciones 16 y 17, donde la sustancia activa es cic1ºpirox o sus sales.

19. Sistema según las reivindicaciones 16 y 17, donde la sustancia activa es metronidazol.

20. Sistema según las reivindicaciones 16 y 17, donde la sustancia activa se selecciona entre progesterona, medrogestona, medroxi-progesterona, prostaglandina, estriol, 17-p-estradiol, terbutalina, ritodrina, isoxsuprina,

fenoterol, salambutol, hexoprenalina, metaproterenol, bitolterol y pirbuterol, prostaglandina PGF2 (dinoprostona) , PGF2 (dinoprost) , carboprost, sulprostona, misoprostol, gemeprost.

21. Sistema según la reivindicación 20, donde la sustancia activa es progesterona.

22. Composición farmacéutica que comprende un sistema como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

23. Uso de un sistema como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la preparación de un medicamento.

24. Uso de un sistema como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para la preparación de un medicamento antifúngico, antibacteriano, antiviral, anticonceptivo, espermicida, anestésico local, antiinflamatorio, relajante muscular, inductor del parto, o para el tratamiento de una enfermedad de trasmisión sexual.

25. Uso de un sistema como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de candidiasis, tricomaniasis, vaginitis o vaginosis.

26. Uso de un sistema, según las reivindicaciones 23 a 25, para administrar sustancias activas en mucosas.

27. Uso, según la reivindicación 26, donde la mucosa es la vagina.

28. Procedimiento para la obtención del sistema del sistema descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 que comprende:

i) dispersar la fase silicónica y el emulsificante, ii) adicionar la fase acuosa, y iii) homogeneizar la mezcla.

29. Procedimiento, según la reivindicación 28, que comprende una etapa adicional i') entre la etapa i) y la etapa ii) en la que se incopora uno o varios principios activos si son hidrosolubles, o un agente estabilizante soluble en agua, o un agente solubilizante soluble en agua o un cosolvente soluble en agua o una mezcla de los mismos.

30. Procedimiento, según la reivindicación 28, que comprende una etapa adicional en la que se homogeinizan una o varias sustancias activas con la fase silicónica en la etapa i) , cuando éstas son insolubles en agua.

Figura 1

en C'CS

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"C

C'CS

"C

en O

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o 5 10 Velocidad deformación 1/s

Figura 2

• Formulación O G' O Formulación O G" ... Formulación M G' <> Formualcion M G"

Figura 3

D 5.45% EIII 10.9% mm 16, 35% EIII 21, 8 ~27, 25%

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Figura 6

16.35% ciclometicona pentamera

1.

D Tejido vaginal

E

E

• Piel curtida z

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Figura 7

• 16.35% ciclometicona pentamera (e)

o 21, 80% ciclometicona pentamera (D)

• Crinone

0.6

.. KYJelly + Zidoval E 0.5 E

z

e 0.4

- i .c;;

ID

""C 0.3

ro ID ""C

..c -t-I_l--6

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0.1

- ~~~I:l:I-l_I~.=•

O.O.......~----~-----r------r------r-----~

o 2 4 6 8 10 Ciclo

Figura 8

?> crinone

en 550

• 5, 45 % ciclometicona pentámera (A)

O

• 10, 90% ciclometicona pentámera (B)

"C .. 16, 35% ciclometicona pentámera (e)

~ 450

Q)

... 21, 8 % ciclometicona pentámera (D)

.c 400 ca 350

s:::::

e 300

Q)

(¡) 250

Q)

el 200

O

c.. 150 el 100

:::t

o 48 96 144 192 240 288 336

horas

Figura 9

<> crinone

ti) 550

O

"C

450Cl)

.c

ca 350

s::::

e 300

s

ti) 250

Cl)

C) 200

o

C. 150 C) 100

:::t

o 48 96 144 192 240 288 336

horas

Figura 10

• 16, 35 % ciclometicona pentámera y 8 % progesterona (C)

O 17, 7 % ciclometicona pentámera y 15 % progesterona (L)

ti>

O 500

O 21, 80 % ciclometicona pentámera 8 % progesterona (D)

"C

e 450

• 23, 60 % ciclometicona pentámera y 15 % progesterona (M)

CI)

.. 16, 35 % ciclometicona pentámera y 8 % progesterona y HPB (N)

.c 400

n::s 350

- fr 17, 7 % ciclometicona pentámera y 15 % progesterona y HPB (P)

r:::::

o 48 96 144 192 240 288 336

horas