Sales de escopina y su utilización en procedimientos para la preparación de N-demetil-tiotropio y bromuro de tiotropio.

Procedimiento de preparación de una sal de escopina de fórmula II-s

que contiene 0,

5% a 40% en peso de sales inorgánicas; en la que X se selecciona de entre el grupo constituido porBr, Cl, SO4, MeCOO, PO4, MeSO3, tartrato, fumarato, citrato, maleato, succinato, p-toluensulfonato yamidosulfonato, que comprende:

a. filtrar los sólidos de una mezcla de reacción que contiene base de escopina y sales inorgánicas insolubles paraproducir un filtrado,lavar los sólidos con un disolvente orgánico polar;

b. añadir agua a dicho filtrado para precipitar las sales inorgánicas insolubles;

c. filtrar dichas sales inorgánicas insolubles de dicho filtrado;

d. añadir un ácido a dicho filtrado para precipitar dicha sal de escopina;

e. recoger dicha sal de escopina precipitada; y que comprende además lavar dicha sal de escopina precipitada conun disolvente orgánico polar.

Sales de escopina y su utilización en procedimientos para la preparación de N-demetil-tiotropio y bromuro de tiotropio. 5

Campo de la invención La invención se refiere a procedimientos mejorados para preparar el bromuro de tiotropio.

Antecedentes El bromuro de tiotropio, bromuro de (1a, 2º, 4º, 5a, 7º) -7-[ (hidroxidi-2-tienilacetil) oxi]-9, 9-dimetil-3-oxa-9azoniatriciclo [3.3.1.0]nonano o bromuro de 6º, 7º-epoxi-3º-hidroxi-8-metil-1aH, 5aH-tropanio, di-2-tienilglicolato, presenta la estructura química siguiente:

Es un fármaco anticolinérgico con especificidad por los receptores muscarínicos. Como broncodilatador proporciona utilidad terapéutica en el tratamiento del asma o en la neumopatía obstructiva crónica (NOC) . Este principio farmacéutico activo se administra por inhalación y está disponible en el mercado como SPIRIVA® HandiHaler®.

El bromuro de tiotropio se dio a conocer en primer lugar en la patente US nº 5.610.163 en la que se sintetizó mediante N-demetil tiotropio de fórmula III, que se obtuvo por una reacción de di (2-tienil) glicolato de metilo de fórmula I y escopina de fórmula II utilizando sodio metálico fundido o metóxido de sodio fundido. Debido a las condiciones peligrosas de reacción, este método no es adecuado para la preparación a escala industrial. La cuaternización de N-demetil-tiotropio, se lleva a cabo a continuación en una mezcla de acetonitrilo y cloruro de metileno utilizando bromuro de metilo como agente de cuaternización. El procedimiento se ilustra en el esquema siguiente:

El producto se cristalizó a continuación en una mezcla de acetona y metanol.

También se describe en la técnica anterior la preparación de HCl de escopina, que se dio a conocer en primer lugar en el documento GB 1469781, en el que se preparó por reducción de escopolamina con borohidruro de sodio, seguido de adición de HCl a la mezcla de reacción, procedimiento ilustrado por el esquema siguiente:

Esta sal de escopina puede utilizarse como precursor para la base escopina, sin embargo, no se describe un procedimiento para eliminar sales inorgánicas del producto deseado.

Las patentes US nº 6.486.321 y nº 6.506.900 dan a conocer una síntesis de tiotropio y análogos a través de 15 derivados de tropenol introduciendo una etapa adicional de epoxidación, como se describe en el esquema siguiente.

La patente US nº 6.747.154, se refiere a métodos formales al decir "estos procedimientos conocidos en la técnica 20 pueden utilizarse también para preparar los compuestos de fórmula 1.

Sin embargo, estos métodos de síntesis son procedimientos más complejos que implican a una serie de etapas de síntesis." Por lo tanto, se desarrolló un método de síntesis diferente, en el que el acoplamiento se lleva a cabo utilizando metobromuro de escopina en lugar de escopina, pero los detalles, incluyendo el rendimiento de esta reacción de acoplamiento no se describen.

La publicación de patente US nº 2006/0047120 describe aún otro método, el acoplamiento de metobromuro de escopina con ditienil glicolato de sodio protegido con trimetilsililo que se obtiene in situ.

Esta solicitud, facilita que este método se desarrolle para mejorar la síntesis de la técnica anterior para bromuro de tiotropio. Por lo tanto, es necesario una mejora del procedimiento para preparar el bromuro de tiotropio. 20

Sumario de la invención En una forma de realización, la presente invención comprende un procedimiento de preparación de una sal de escopina de fórmula II-s:

que contiene aproximadamente 0, 5% a aproximadamente 40% en peso de sales inorgánicas; en la que X es Br, Cl, SO4, MeCOO, PO4, MeSO3, tartrato, fumarato, citrato, maleato, succinato, p-toluensulfonato o amidosulfonato, como se define en la reivindicación 1.

En otra forma de realización, la presente invención comprende un procedimiento más que comprende convertir la sal de escopina de fórmula II-s que contiene aproximadamente 0, 5% a aproximadamente 40% en peso de sales inorgánicas en bromuro de tiotropio de fórmula IV.

En otra forma de realización, la presente invención comprende la preparación de N-demetil-tiotropio de fórmula III, que comprende combinar di- (2-tienil) -glicolato de metilo de fórmula I, una base débil inorgánica, un disolvente orgánico polar y sal de escopina de fórmula II-s prepararon por un procedimiento de la reivindicación 1

que contiene aproximadamente 0, 5% a aproximadamente el 40% en peso de sales inorgánicas para obtener una mezcla y calentar la mezcla.

En una forma de realización, la presente invención comprende un procedimiento para la preparación de bromuro de tiotropio que comprende a) combinar di- (2-tienil) -glicolato de metilo de fórmula I, una base débil, un disolvente orgánico polar y sal de escopina de fórmula II-s, preparado por un procedimiento según la reivindicación 1 que contiene aproximadamente 0, 5% a aproximadamente 40% en peso de sal inorgánica para obtener una mezcla; b) calentar la mezcla que proporciona N-demetil-tiotropio de la fórmula III; c) recuperar el N-demetil-tiotropio de fórmula III; d) combinar N-demetil-tiotropio de fórmula III con bromuro de metilo (MeBr) y un disolvente orgánico para producir bromuro de tiotropio.

En otra forma de realización, la presente invención comprende un procedimiento para preparar bromuro de tiotropio, mediante la preparación de N-demetil-tiotropio de fórmula III por el procedimiento de la presente invención y además convirtiéndolo en bromuro de tiotropio.

Descripción detallada de la invención Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "temperatura ambiente" se refiere a una temperatura comprendida entre aproximadamente 20°C y aproximada mente 26°C.

La presente solicitud da a conocer un nuevo método de síntesis de bromuro de tiotropio, en particular de un hidrohaluro de escopina de fórmula II-s, y más específicamente, de HBr de escopina de fórmula que contiene una baja concentración de sales, en comparación con el procedimiento dado a conocer en documento GB 1469781, en el que el HCl de escopina obtenido contenía una alta concentración de más del 60% en peso de sales inorgánicas. Estas sales son insolubles en agua, y por lo tanto no pueden eliminarse por una simple operación de lavado.

Normalmente, el hidrohaluro de escopina que contiene baja concentración de sales se refiere sal de escopina con menos del 40% en peso de sales. Normalmente, la medición del contenido de sales se realiza por cenizas sulfúricas, como es ilustrado en el ejemplo 1.

Por otra parte, en el contexto de la presente solicitud se ha descubierto que la pureza de la sal de escopina afecta a la pureza y el rendimiento de N-demetil-tiotropio de fórmula III, una clave intermedia en la síntesis de bromuro de tiotropio.

Por ejemplo; sin limitar la invención, la utilización de sal de escopina pura conduce a rendimiento y pureza mayores, como se demostrará más.

La presente invención comprende un proceso de preparación de una sal de escopina de fórmula II-s que contiene 0, 5% a 40% en peso de sales inorgánicas; en la que X es Br, Cl, SO4, MeCOO, PO4, MeSO3, tartrato, fumarato, citrato, maleato, succinato, p-toluensulfonato o amidosulfonato, según la reivindicación 1.

Preferentemente, la sal de escopina de fórmula II-s contiene aproximadamente 0, 5% a 20% en peso de sales inorgánicas, más preferentemente de aproximadamente 0, 5% a 15% en peso, incluso más preferentemente de aproximadamente 0, 5% a 5% en peso y aún más preferentemente de aproximadamente 0, 5% a 1% en peso. Como se mencionó anteriormente, puede determinarse el contenido de las sales inorgánicas puede determinarse por las cenizas sulfúricas.

Preferentemente, la sal de escopina se selecciona de entre un grupo constituido por HBr, HCl, H2SO4, CH3COOH, H3PO4, MeSO3H, tartrato, fumarato, citrato, maleato, succinato, maleato, p-toluensulfonato y amidosulfonato. Más, preferentemente, la sal es el HBr.

La sal de escopina anterior de fórmula II-s se obtiene mediante la filtración de la mezcla de reacción antes de la adición de ácido. El procedimiento comprende: a) filtrado de sólidos de la mezcla de reacción que contiene la base de escopina y sales inorgánicas insolubles, tales como sales de borato, para producir un filtrado; b) lavado de los sólidos con un disolvente orgánico... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento de preparación de una sal de escopina de fórmula II-s que contiene 0, 5% a 40% en peso de sales inorgánicas; en la que X se selecciona de entre el grupo constituido por Br, Cl, SO4, MeCOO, PO4, MeSO3, tartrato, fumarato, citrato, maleato, succinato, p-toluensulfonato y amidosulfonato, que comprende:

a. filtrar los sólidos de una mezcla de reacción que contiene base de escopina y sales inorgánicas insolubles para producir un filtrado, lavar los sólidos con un disolvente orgánico polar; 15

b. añadir agua a dicho filtrado para precipitar las sales inorgánicas insolubles;

c. filtrar dichas sales inorgánicas insolubles de dicho filtrado; 20 d. añadir un ácido a dicho filtrado para precipitar dicha sal de escopina;

e. recoger dicha sal de escopina precipitada; y que comprende además lavar dicha sal de escopina precipitada con un disolvente orgánico polar.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho disolvente orgánico polar se selecciona de entre el grupo constituido por un alcohol C1-6, éter C4-8, cetona C3-10, nitrilo C2-4 y mezclas de los mismos.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que dicho disolvente orgánico polar se selecciona de entre el grupo constituido por metanol, etanol, isopropanol, 1, 4 dioxano, acetona, acetonitrilo y mezclas de los mismos. 30

4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que X es Br.

5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho ácido es el HBr.

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende además convertir dicha sal de escopina de fórmula II-s en bromuro de tiotropio.

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende además hacer reaccionar di- (2

tienil) -glicolato de metilo de fórmula I, 40

con la sal de escopina de fórmula II-s para preparar el N-demetil-tiotropio de fórmula III, 8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que el procedimiento comprende combinar di- (2-tienil) -glicolato de metilo de fórmula I, una base inorgánica débil que presenta un pKa de 8 a 12, un disolvente orgánico polar, y la sal de escopina de fórmula II-s que contiene 0, 5% a 40% en peso de sales inorgánicas para obtener una mezcla, y calentar dicha 10 mezcla.

9. Procedimiento según la reivindicación 7 u 8, en el que dicha sal de escopina se pone en suspensión en un disolvente orgánico polar antes de dicha combinación.

10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que dicha base inorgánica débil se añade a dicha suspensión proporcionando una nueva suspensión.

11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 10, en el que dicha base inorgánica es anhidra.

12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en el que dicha base inorgánica débil se selecciona de entre el grupo constituido por K2CO3, NaHCO3, Li2CO3, Cs2CO3, t-ButOK y t-ButOLi.

13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que dicha base inorgánica débil es el K2CO3.

14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, en el que tras dicha adición de dicha base inorgánica débil, una mezcla de dicho di- (2-tienil) -glicolato de metilo y otra parte de dicha base inorgánica débil se añaden a dicha nueva suspensión para proporcionar una mezcla.

15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14, en el que dicho di- (2-tienil) -glicolato de metilo se 30 añade en solución en un disolvente orgánico polar.

16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 15, en el que dicho disolvente orgánico polar se selecciona de entre un grupo constituido por amidas C1-C4, sulfóxidos C2-C4, sulfonas C2-C4, hidrocarburos aromáticos C7-C8 y nitrilos C2-C4.

17. Procedimiento según la reivindicación 16, en el que dicho disolvente orgánico polar es la dimetilformamida.

18. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 17, en el que una cantidad de dicha base inorgánica

débil es 0, 45 a 2, 5 moles por equivalente molar de dicha sal de escopina. 40

19. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 18, en el que dicha adición de dicha base inorgánica débil se realiza a una temperatura de 25°C a 65°C.

20. Procedimiento según la reivindicación 19, en el que dicha mezcla se calienta a una temperatura inferior a 70°C.

21. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 20, que comprende además recuperar dicho N

demetil-tiotropio. 5

22. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 21, que comprende además hacer reaccionar dicho N-demetil-tiotropio con bromuro de metilo en un disolvente orgánico para formar bromuro de tiotropio.

23. Procedimiento según la reivindicación 22, en el que dicho disolvente orgánico se selecciona de entre el grupo

constituido por nitrilo C2-4, un éter C4-8 lineal o cíclico, una mezcla de un nitrilo C2-4 y un éter C4-8 lineal o cíclico, una mezcla de un hidrocarburo aromático C7-8 y un nitrilo C2-4 y una mezcla de un nitrilo C2-4 y una cetona C3-10.

24. Procedimiento según la reivindicación 23, en el que dicho disolvente orgánico se selecciona de entre el grupo constituido por acetonitrilo, tetrahidrofurano, una mezcla de acetonitrilo y tetrahidrofurano, una mezcla de tolueno y 15 acetonitrilo y una mezcla de acetona y acetonitrilo.

25. Procedimiento según la reivindicación 24, en el que dicho disolvente orgánico es el acetonitrilo.

26. Utilización de una sal de escopina de fórmula II-s 20

que contiene 0, 5% a 40% en peso de sales inorgánicas;

en la que X se selecciona de entre el grupo constituido por Br, Cl, SO4, MeCOO, PO4, MeSO3, tartrato, fumarato, citrato, maleato, succinato, p-toluensulfonato y amidosulfonato en un procedimiento para la preparación de N-demetil tiotropio de fórmula III como se define en la reivindicación 7 o bromuro de tiotropio. 30

27. Utilización según la reivindicación 26, que comprende hacer reaccionar di- (2-tienil) -glicolato de metilo de fórmula I, con la sal de escopina de fórmula II-s para preparar el N-demetil-tiotropio de fórmula III.

28. Utilización según la reivindicación 27, en la que hacer reaccionar comprende combinar di- (2-tienil) -glicolato de metilo de fórmula I, una base inorgánica débil que presenta un pKa de 8 a 12, un disolvente orgánico polar y la sal 40 de escopina de fórmula II-s y calentar dicha mezcla.

29. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28 que comprende hacer reaccionar el N-demetiltiotropio de fórmula III con bromuro de metilo en un disolvente orgánico para formar el bromuro de tiotropio.

45 30. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29 en la que la sal de escopina de fórmula II-s se prepara por un procedimiento que comprende:

a. filtrar los sólidos de una mezcla de reacción que contiene base de escopina y sales inorgánicas insolubles para producir un filtrado, 50 lavar los sólidos con un disolvente orgánico polar; b. añadir a dicho filtrado para precipitar las sales inorgánicas insolubles;

c. filtrar dichas sales inorgánicas insolubles de dicho filtrado; 5

d. añadir un ácido a dicho filtrado para precipitar dicha sal de escopina;

e. recoger dicha sal de escopina precipitada; y que comprende además lavar dicha sal de escopina precipitada con

un disolvente orgánico polar. 10