Solvato cristalino en n-propanol de bromuro de tiotropio, caracterizado porque presenta un espectro de difracciónDRXP en polvo que presenta picos en 20,

9, 21,1, 21,4 y 34,4 ± 0,2 grados 2 theta.

Nueva forma de bromuro de tiotropio y procedimiento para su preparación.

5 Antecedentes de la invención

El bromuro de tiotropio es un anticolinérgico con especificidad por los receptores muscarínicos. Por consiguiente, proporciona un efecto terapéutico en el tratamiento del asma o en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (“EPOC”) .

El nombre químico del bromuro de tiotropio es bromuro de (1ajººj4ºj5aj7ß) -7-[ (hidroxi-di-2-tienilacetil) oxi]-9, 9dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0]nonanoj o bromuro de 6ºj7-epoxi-3ß-hidroxi-8-metil-1aHj5aH-tropanio, di-2

ß tienil-glicolato, y presentan la siguiente estructura:

El bromuro de tiotropio se encuentra disponible comercialmente como SPIRIVA® HandiHaler®, disponible a través de Boehringer Ingelheim, en el que está presente en forma de monohidrato.

La preparación y cristalización del bromuro de tiotropio a partir de acetona y metanol se da a conocer en la patente US nº 5.610.163, por la que se obtiene un producto que presenta un punto de fusión de 217-218ºC.

Las formas cristalinas de bromuro de tiotropio también se han descrito en diversas publicaciones, tales como la patente US nº 6.777.423, que describe un bromuro de tiotropio cristalino monohidratado, la patente US nº 6.608.055, que describe una forma cristalina del bromuro de tiotropio anhidro, el documento WO 2005/042527, que describe otra forma cristalina del bromuro de tiotropio anhidro, y la publicación IPCOM000143595D, que describe un solvato cristalino en diclorometano de bromuro de tiotropio.

La existencia de diferentes formas cristalinas (polimorfismo) es una característica de algunas moléculas y complejos moleculares. Una única molécula, como el bromuro de tiotropio en la fórmula anterior, puede dar lugar a distintos sólidos que presentan distintas propiedades físicas, tales como el punto de fusión, el espectro de difracción de rayos X, la huella digital de absorción de infrarrojos y el espectro de RMN. Las diferencias en las propiedades físicas de los polimorfos están causadas por la orientación y las interacciones intermoleculares de las moléculas adyacentes (complejos) en el sólido. En consecuencia, los polimorfos son sólidos distintos que comparten la misma fórmula molecular, pero que presentan distintas propiedades físicas ventajosas y/o desventajosas en comparación con otras formas de la misma familia de polimorfos. Una de las propiedades físicas más importantes de los polimorfos farmacéuticos es su solubilidad en solución acuosa.

El descubrimiento de nuevas formas cristalinas polimórficas de un fármaco amplía el repertorio de materiales disponibles para el experto en formulación para diseñar una forma de dosificación farmacéutica de un fármaco con un perfil de liberación específico y/u otras características deseadas. Por consiguiente, existe la necesidad de encontrar otras formas cristalinas del bromuro de tiotropio.

Se pueden obtener ventajas parecidas de solvatos nuevos que pueden llevar a otros polimorfos, que pueden 45 proporcionar mejores vías para producir otras formas o solvatos, o que pueden proporcionar ventajas de procesamiento.

Características de la invención

En una forma de realización, la presente invención da a conocer un hemisolvato cristalino en n-propanol de bromuro de tiotropio, designado forma 12, caracterizado por un espectro de difracción de rayos X en polvo (DRXP) que presenta picos en 20, 9, 21, 1, 21, 4 y 34, 4 ± 0, 1 grados 2 theta.

En otra forma de realización, la presente invención da a conocer un procedimiento para preparar la forma 12 de bromuro de tiotropio, en el que se obtiene una solución de bromuro de tiotropio en n-propanol y la misma se enfría a una temperatura comprendida entre aproximadamente 55ºC y aproximadamente 25ºC a fin de obtener una suspensión.

En otra forma de realización, la presente invención da a conocer una forma micronizada de bromuro de tiotropio, designada forma 12.

En una forma de realización, la presente invención da a conocer formulaciones farmacéuticas que comprenden bromuro de tiotropio en la designada forma 12 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En una forma de realización, la presente invención da a conocer un procedimiento para preparar formulaciones farmacéuticas que comprenden bromuro de tiotropio, en su forma designada forma 12, preparado mediante los procedimientos según la presente invención, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 muestra el espectro de DRX en polvo de la forma 1 del bromuro de tiotropio. La figura 2 muestra el espectro de DRX en polvo de la forma 2 del bromuro de tiotropio. La figura 3 muestra la curva de ATG de la forma 2 del bromuro de tiotropio. La figura 4 muestra el espectro de DRX en polvo de la forma 6 del bromuro de tiotropio. La figura 5 muestra la curva de ATG de la forma 6 del bromuro de tiotropio. La figura 6 muestra el espectro de DRX en polvo de la forma 7 del bromuro de tiotropio. La figura 7 muestra la curva de ATG de la forma 7 del bromuro de tiotropio. La figura 8 muestra el espectro de DRX en polvo de la forma 8 del bromuro de tiotropio. La figura 9 muestra la curva de ATG de la forma 8 del bromuro de tiotropio. La figura 10 muestra el espectro de DRX en polvo calculado de la forma 9 del bromuro de tiotropio. La figura 11 muestra una imagen de modelación molecular según el programa ORTEP de la forma 9 del bromuro de tiotropio. La figura 12 muestra el espectro de DRX en polvo de la forma 11 del bromuro de tiotropio. La figura 13 muestra la curva de ATG de la forma 11 del bromuro de tiotropio. La figura 14 muestra el espectro de DRX en polvo de la forma 12 del bromuro de tiotropio. La figura 15 muestra la curva de ATG de la forma 12 del bromuro de tiotropio. La figura 16 muestra el espectro de DRX en polvo del bromuro de tiotropio amorfo.

Descripción detallada

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término “temperatura ambiente” se refiere a una temperatura comprendida entre aproximadamente 18ºC y aproximadamente 25ºC, preferentemente comprendida entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 22ºC.

El proceso de cristalización dado a conocer en la patente US nº 5.610.163 no describe la manera de cristalizar el bromuro de tiotropio para obtener siempre la misma forma cristalina. Por lo tanto, la presente invención no sólo da a conocer diferentes formas de bromuro de tiotropio cristalino y amorfo, sino también procedimientos para su preparación.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término “solvato” se refiere a una sustancia cristalina que incluye cualquier disolvente que no sea agua en una cantidad mayor del 1%.

El bromuro de tiotropio cristalino designado forma 1 está caracterizado por un espectro de DRX en polvo (“DRXP”) que presenta picos aproximadamente en 8, 7, 15, 3, 15, 5 y 25, 3 ± 0, 2 grados 2 theta. Dicha forma 1 se puede caracterizar también por un espectro de DRX en polvo que presenta picos aproximadamente en 9, 9, 13, 3, 18, 0, 20, 2 y 24, 2 ± 0, 2 grados 2 theta. Dicha forma 1 también se puede identificar sustancialmente mediante el espectro de DRXP representado en la figura 1. El experto en la materia apreciará que la forma 1 se puede caracterizar por otros métodos, incluidos, aunque sin limitarse a los mismos, RMN de estado sólido, FTIR y espectroscopía Raman.

La forma 1 puede ser una forma solvatada de bromuro de tiotropio, preferentemente un metanolato. La forma cristalina 1 del bromuro de tiotropio se puede obtener en una forma relativamente pura con presencia de no más de aproximadamente el 10% de cualquier otra forma de bromuro de tiotropio, preferentemente con no más de aproximadamente el 5% de cualquier otra forma de bromuro de tiotropio, medido por DRXP. Preferentemente, la forma cristalina 1 del bromuro de tiotropio se puede obtener en una forma relativamente pura con presencia de no más de aproximadamente el 10% de bromuro de tiotropio monohidratado, preferentemente con no más de aproximadamente el 5% de bromuro de tiotropio monohidratado, medido por DRXP.

Dicha forma 1 del bromuro de tiotropio se prepara mediante un procedimiento que comprende la cristalización de bromuro de tiotropio a partir de una mezcla que comprende metanol y acetona en una relación de aproximadamente 1/3 (vol/vol) .

El bromuro de tiotropio utilizado para el proceso de cristalización anterior,... [Seguir leyendo]

1. Solvato cristalino en n-propanol de bromuro de tiotropio, caracterizado porque presenta un espectro de difracción DRXP en polvo que presenta picos en 20, 9, 21, 1, 21, 4 y 34, 4 ± 0, 2 grados 2 theta.

2. Bromuro de tiotropio cristalino según la reivindicación 1, caracterizado además porque presenta un espectro de DRXP que presenta picos en 9, 9, 11, 0, 13, 5, 15, 3, 18, 1, 19, 9, 20, 9, 21, 1, 21, 4, 23, 9, 25, 1, 27, 1 y 34, 4 ± 0, 1 grados 2 theta.

3. Bromuro de tiotropio cristalino según la reivindicación 2, caracterizado además porque presenta el espectro de DRXP representado en la figura 14.

4. Bromuro de tiotropio cristalino según la reivindicación 1, caracterizado además porque presenta una pérdida de peso del 5, 9% a una temperatura de 125ºC a 184ºC por ATG.

5. Bromuro de tiotropio cristalino según la reivindicación 4, caracterizado además porque presenta la curva de ATG representada en la figura 15.

6. Bromuro de tiotropio cristalino según la reivindicación 5, caracterizado además porque presenta un termograma de CDB que presenta un primer pico endotérmico a 158ºC y un segundo pico endotérmico a 229ºC.

7. Solvato cristalino en n-propanol de bromuro de tiotropio según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha forma cristalina es un hemisolvato en n-propanol de bromuro de tiotropio.

8. Procedimiento para preparar un solvato cristalino en n-propanol de bromuro de tiotropio, tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende proporcionar una solución de bromuro de tiotropio en n-propanol y enfriar a una temperatura de 55ºC a 25ºC a fin de obtener una suspensión.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que la solución de bromuro de tiotropio en n-propanol es proporcionada combinando bromuro de tiotropio y n-propanol, y calentando; en el que preferentemente el calentamiento se lleva a cabo a una temperatura de 80ºC a 100ºC, más preferentemente a 97ºC.

10. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que la solución se enfría a una temperatura de 55ºC a 25ºC, en el que preferentemente el enfriamiento se lleva a cabo progresivamente.

11. Forma cristalina de bromuro de tiotropio según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que dicha forma de bromuro de tiotropio se encuentra con no más de 10% de cualquier otra de las formas de bromuro de tiotropio siguientes: forma 1, forma 2, forma 6, forma 7, forma 8, forma 9, forma 11 y bromuro de tiotropio amorfo, preferentemente con no más de 5% de cualquier otra de dichas formas de bromuro de tiotropio.

12. Bromuro de tiotropio según la reivindicación 11, en el que dicha forma de bromuro de tiotropio se encuentra con no más de 10% de bromuro de tiotropio monohidratado, preferentemente con no más de 5% de bromuro de tiotropio monohidratado.

13. Formas micronizadas de bromuro de tiotropio, tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

14. Formulación farmacéutica que comprende bromuro de tiotropio, tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, 11 y 12, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

15. Procedimiento para preparar formulaciones farmacéuticas que comprenden bromuro de tiotropio, tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, 11 y 12, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en el que el bromuro de tiotropio se prepara de acuerdo con un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10.