Compuesto de fórmula (I): en la que:n es 9; R1 es Br; R2, R3 y R6 son hidrógeno; R4 es hidroxi; y R5 es metilo

Procedimiento para la preparación de 19-noresteroides 7-alfa-alquilados.

Campo de la invención

La invención se refiere a nuevos procedimientos que resultan útiles en la preparación de compuestos farmacéuticos, tales como fulvestrant.

Antecedentes

Existe un creciente reconocimiento de la necesidad de terapias terapéuticas efectivas para tratar los pacientes de cáncer de mama que resulten menos tóxicas que la quimioterapia. Desde el descubrimiento de la dependencia hormonal de muchos cánceres de mama, se ha investigado extensivamente la terapia endocrina.

El fulvestrant es un antiestrógeno puro que representa un avance significativo en el tratamiento del cáncer de mama. A pesar de su actividad antagonista pura, los estudios en ratas ovariectomizadas han confirmado que el fulvestrant, en contraste con el tamoxifeno, que actúa como el estrógeno reduciendo la formación de hueso periostial, no altera los efectos de tipo estrogénico o antiestrogénicos. El fulvestrant también presenta ventajas claras en órganos diana aparte del tejido mamario.

El fulvestrant es un antiestrógeno puro esteroideo que presenta una estructura química similar al estradiol. Los estudios de la función del receptor de estrógeno (ER) han demostrado que la unión del estradiol al ER inicia una secuencia de sucesos. El fulvestrant antagoniza la acción del estrógeno al ocupar el ER y evitar la activación génica estimulada por estrógenos, interfiriendo de esta manera con los procesos relacionados con los estrógenos esenciales para que se complete el ciclo celular.

El fulvestrant, 7-alfa-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfinil)nonil]-estra-1,3,5-(10)-trieno-3,17β-diol, presenta la fórmula siguiente:

La solicitud de patente WO nº 02/32922 describe un procedimiento para la preparación de un compuesto intermediario que resulta útil para preparar, por ejemplo, fulvestrant, comprendiendo dicho procedimiento la aromatización de un compuesto, y después, en caso necesario o deseado, llevar a cabo una o más de las etapas siguientes: (i) eliminar cualquier grupo protector hidroxi, (ii) convertir un grupo precursor en un grupo diferente de este tipo.

La patente EP nº 0138504 se refiere a determinados derivados 7α-sustituidos del estradiol y esteroides relacionados que presentan actividad antiestrogénica. La patente US nº 4659516, la patente EP nº 0138504, y Bowler, Steroides 54:71, 1989, describen un procedimiento para preparar esteroides, tales como fulvestrant, mediante los que la adición de 1,6-conjugado de un grupo alquilo a una estra-4,6-dieno-3-ona proporciona una proporción de 7α-epímero a 7β-epímero de 1,2:1 (aislado). En el documento WO nº 02/32922 se indica que la proporción de epímeros obtenida utilizando este procedimiento a escala industrial es de 1,9:1.

La patente US nº 6288051 describe 7α-(5-metilaminopentil)-estratrienos.

Sigue existiendo una necesidad en la técnica de métodos mejorados para la preparación de fluvestrant y otros 19-noresteroides 7α-alquilados.

Sumario de la invención

La invención se refiere a un compuesto A de fórmula (I):

en la que:

n es 9, R₁ es Br, R₂, R₃ y R₆ son hidrógenos, R₄ es hidroxi y R₅ es metilo.

La invención se refiere además a un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (VI):

en la que R₄ es hidroxi, que comprende:

combinar el compuesto de fórmula (VI), en la que R₄ es un aciloxi C_1-6, con un alcohol C_1-6 y ácido mineral, a una temperatura de entre aproximadamente 50ºC y aproximadamente 70ºC,

en la que:

n es 9, R₂, R₃ y R₆ son hidrógenos, y R₅ es metilo.

En una forma de realización del procedimiento, el ácido mineral es HBr.

En una forma de realización del procedimiento, la temperatura es aproximadamente 60ºC.

En una forma de realización del procedimiento, el procedimiento comprende además convertir el producto obtenido en fulvestrant.

Fulvestrant puede ser preparado mediante un procedimiento que comprende:

a) combinar el compuesto de fórmula 9294:

con un solvente etéreo, con el fin de obtener una solución,

b) añadir a la solución de la etapa a), gota a gota, una solución del compuesto de fórmula 9318:

en un solvente etéreo con el fin de obtener una primera mezcla de reacción que comprenda un compuesto de fórmula 9295:

c) refrescar la primera mezcla de reacción,

d) recuperar el compuesto 9295,

e) combinar el compuesto 9295 con acetonitrilo y dibromuro de trifenilfosfina durante un tiempo suficiente para convertir el compuesto 9295 en un compuesto de fórmula 9341:

f) aromatizar el anillo A del compuesto 9341 mediante reacción del compuesto 9341 con una mezcla de bromuro de litio y bromuro de cobre en acetonitrilo con el fin de obtener un compuesto de fórmula 9342:

g) combinar el compuesto 9342 con alcohol C_1-6 y un ácido mineral, a una temperatura de entre aproximadamente 50ºC y aproximadamente 70ºC con el fin de obtener un compuesto de fórmula 9354:

h) combinar el compuesto 9354 con un solvente seleccionado de entre un hidrocarburo aromático C_1-6, una alquil C_1-4-amida lineal o ramificada y mezclas de la misma y tiourea con el fin de proporcionar un compuesto de fórmula 9388:

y recuperar el compuesto 9388,

i) combinar el compuesto 9388 con una base a temperatura ambiente con el fin de obtener un compuesto de fórmula 9389:

j) combinar el compuesto 9389 con mesilato de 4,4,5,5,5-pentafluoropentano-1-ol a temperatura ambiente con el fin de proporcionar una segunda mezcla de reacción y después combinar la segunda mezcla de reacción con una base con el fin de obtener un compuesto de fórmula 9304:

y

k) combinar el compuesto 9304 y una mezcla de un alcohol C_1-4 y un solvente etéreo con una solución acuosa de un agente oxidante a una temperatura de aproximadamente 5ºC durante aproximadamente 12 horas con el fin de proporcionar fulvestrant.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 es un esquema que representa un método para preparar un intermediario, que resulta útil en la preparación de fluvestrant.

La figura 2 es un esquema que representa un método...

1. Compuesto de fórmula (I):

en la que:

n es 9;

R₁ es Br;

R₂, R₃ y R₆ son hidrógeno;

R₄ es hidroxi; y

R₅ es metilo.

2. Procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que comprende combinar el compuesto de fórmula (VI):

en la que n y R₂, R₃, R₅ y R₆ son como se ha definido en la reivindicación 1, y R₄ es aciloxi C_1-6, con un alcohol C_1-6 y ácido mineral, a una temperatura de 50ºC a 70ºC.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que el ácido mineral es el ácido hidrobrómico.

4. Procedimiento según la reivindicación 2 ó 3, en el que la temperatura es 60ºC.

5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, que comprende además convertir el producto obtenido en fulvestrant.