28.221) TRADUCCION DE LAS REIVINDICACIONES 1. Bromuro de rocuronio,

Compuesto I que presenta un ensayo potenciométrico del 99% al 101% en ácido acético y ácido perclórico, que presenta un área inferior a aproximadamente 0, 2% por HPLC de impureza A, y que presenta por lo menos uno de entre los disolventes éter etílico y diclorometano en una cantidad igual o inferior a aproximadamente 850 ppm, y 600 ppm, respectivamente

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención comprende bromuro de rocuronio sustancialmente puro, el Compuesto l.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

5 El bromuro de 1-[17β-(acetiloxi)-3α-hidroxi-2β-(4-morfolinil)-5α-androstan-16β-il]-1-(2propenil)pirrolidinio (bromuro de rocuronio, Compuesto l) presenta la estructura siguiente:

**(Ver fórmula)**

y una fórmula de C32H53BrN2O4 y un peso molecular de 609,70. El bromuro de rocuronio se utiliza como un agente bloqueante neuromuscular no despolarizante, con un inicio entre rápido e producto intermedio, dependiendo de la dosis y de la duración promedio, y actúa compitiendo por los receptores colinérgicos en la placa motora terminal. Esta acción es antagonizada por los inhibidores de la acetilcolinesterasa, tales como la neostigmina y el edrofonio.

El bromuro de rocuronio está comercializado en Norteamérica con el nombre de ZEMURONR y en otros lugares con la denominación de ESMERON®. Se suministra como una solución estéril, no 15 pirógena e isotónica que es transparente, entre incolora y amarillo-naranja, sólo para inyección

intravenosa. La preparación de bromuro de rocuronio se da a conocer en las patentes US nº 5.817.803 y nº 4.894.369, y en la publicación US nº 2005/0159398. La patente US nº 4.894.369 da conocer la preparación de bromuro de rocuronio, que es 20 purificado mediante cromatografía, seguido por cristalización a partir del diclorometano y el éter.

La publicación US nº 2005/0159398 da a conocer el bromuro de rocuronio preparado mediante un intermediario bis-acetilado, en el que el rocuronio, mediante HPLC, se obtiene con unos rendimientos de aproximadamente 87% y una pureza del área, del 98%.

Como cualquier compuesto sintético, la sal de bromuro de rocuronio puede contener compuestos 25 extraños o impurezas de muchos orígenes posibles, tales como la degradación. Los compuestos extraños

o impurezas pueden consistir en materias primeras sin reaccionar, subproductos sintéticos, productos de reacciones secundarias, y/o productos de degradación. Las impurezas en la sal de bromuro de rocuronio,

o cualquier principio farmacéutico activo (API) son indeseables y, en casos extremos, podrían incluso ser perjudiciales para un paciente que estuviera siendo tratado con formas de dosificación que contuvieran 30 APl.

Además de la estabilidad, que es un factor en la semivida biológica de los APl, la pureza de los APl obtenida durante los procedimientos comerciales de fabricación, constituye claramente una condición necesaria para la comercialización. Las impurezas que se introducen durante los procedimientos comerciales de fabricación, deben limitarse a cantidades muy pequeñas, resultando preferentemente sustancialmente inexistentes. Por ejemplo, la International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human USE (ICH Q7A Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients, de fecha 10 de noviembre de 2000), requiere que las impurezas del proceso se mantengan por debajo de límites que son fijados especificando la calidad de los materiales en bruto, controlando los parámetros del proceso, tales como temperatura, presión, tiempo, y las proporciones estoiquiométricas, e incluyendo etapas de purificación, tales como cristalización, destilación, y extracción líquido-líquido, en el proceso de preparación.

La mezcla del producto de una reacción química no es habitualmente un único compuesto con una pureza suficiente para cumplir con los estándares farmacéuticos. Los productos secundarios y subproductos de la reacción y los reactivos adjuntos que se han utilizado en la reacción, se encontrarán también, en muchos casos, en la mezcla del producto. En ciertos estadios durante el tratamiento de los APl, el bromuro de rocuronio debe analizarse con respecto a la pureza, típicamente mediante HPLC, TLC

o GC, para determinar si es apropiado para la continuación del proceso, y, finalmente, para la utilización en un producto farmacéutico. Los APl no deben ser absolutamente puros, ya que la pureza absoluta constituye un ideal teórico que no puede, típicamente, alcanzarse. Por tanto, los estándares de pureza se fijan con la intención de asegurar que un APl esté libre de impurezas en la medida de lo posible, y, de esta forma, sea tan seguro como sea posible para la utilización clínica. Tal como se menciona anteriormente, en los Estados Unidos, las directrices de la Food and Drug Administration recomendaron que las cantidades de algunas impurezas fueran limitadas a menos del 0,1%.

Generalmente, los productos secundarios, los subproductos, y los reactivos que se adjuntan, (colectivamente "impurezas"), se identifican espectroscópicamente y/o con otros procedimientos físicos, asociándolos entonces con una posición máxima, tal como en un cromatograma, o una mancha en una placa TLC. (Strobel, página 953, Strobel, H.A; Heineman, W.R, Chemical Instrumentation: A Systematic Approach, 3ª Edición, Willey & Sons, New York, 1989)). Entonces, a continuación, la impureza puede identificarse, por ejemplo, por su posición relativa en el cromatograma, en el que dicha posición se mide convencionalmente en minutos entre la inyección de la muestra en la columna y la elución del componente particular a través del detector. La posición relativa en el cromatograma se conoce como el "tiempo de retención".

El tiempo de retención puede variar alrededor de un valor promedio que se basa en las condiciones de los instrumentos, así como también en muchos otros factores. Para mitigar los efectos que dichas variaciones ejercen sobre la identificación precisa de una impureza, los facultativos utilizan el "tiempo relativo de retención" ("RRT") para identificar las impurezas (Strobel pág. 922). El RRT de una impureza es su tiempo de retención dividido por el tiempo de retención de un marcador de referencia. Puede ser ventajoso seleccionar un compuesto distinto que el APl que se añade a, o se encuentra en la mezcla, en una cantidad suficientemente copiosa como para que sea detectable, y suficientemente escasa como para que no sature la columna, y utilizar el compuesto como el marcador de referencia para la determinación del RRT.

Tal como es conocido por los expertos en la materia, el manejo de las impurezas del proceso está potenciado en gran parte por la comprensión de sus estructuras químicas y de sus vías de síntesis, y por la identificación de los parámetros que influencian la cantidad de impurezas del producto final.

Según la European Pharmacopoeia, el bromuro de rocuronio deberá contener un área no superior a 0,2% de impureza A mediante HPLC. Además, según las directrices de la guía ICH (Impurezas Q3C: Tablas y Lista, noviembre de 2003), el bromuro de rocuronio no deberá contener más de 5.000 ppm, aproximadamente, de éter etílico y 600 ppm de diclorometano. La invención comprende el bromuro de rocuronio que supera los límites expuestos por la European Pharmacopoeia, 5ª Edición, (Suplemento 5.4 págs. 4013-4014) y directrices de la guía ICH.

Como cualquier compuesto sintético, el bromuro de rocuronio puede contener compuestos extraños y/o impurezas que pueden provenir de muchos orígenes. Pueden existir materias primas sin reaccionar, subproductos de la reacción, productos de reacciones secundarias, o productos de degradación. La invención evita estas circunstancias proporcionando bromuro de rocuronio altamente purificado.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Una forma de realización de la invención comprende el bromuro de rocuronio, Compuesto I,

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5 que presenta un ensayo potenciométrico en ácido acético y ácido perclórico de entre el 99% y el 101%, que presenta un área de la impureza A por HPLC, inferior a aproximadamente 0,2%, presentando uno, por lo menos, de los disolventes éter etílico y diclorometano, en una cantidad igual o inferior a aproximadamente 850 ppm y 600 ppm respectivamente. Preferentemente, el bromuro de rocuronio presenta un área de la impureza A por HPLC, inferior a aproximadamente 0,1%; y más preferentemente,

10 un área de la impureza A por HPLC, de entre aproximadamente 0,1% y 0,02%; y, muy preferentemente, un área de la impureza A por HPLC de entre aproximadamente 0,07% y 0,02%. Preferentemente, el bromuro de rocuronio presenta una pureza de entre aproximadamente 99% y 100% de área por HPLC. Preferentemente,... [Seguir leyendo]

1. Bromuro de rocuronio, Compuesto I

**(Ver fórmula)**

que presenta un ensayo potenciométrico de desde 99% a 101% en ácido acético y ácido perclórico, que presenta un área inferior a aproximadamente 0,2% por HPLC de impureza A que es 2-(4morfolinil)-16-(1-pirrolidinil)-5-androstan-3-ol-17-acetato, y que presenta por lo menos uno de entre los disolventes éter etílico y diclorometano en una cantidad igual o inferior a aproximadamente 850 ppm, y 600 ppm, respectivamente.

2. Bromuro de rocuronio según la reivindicación 1, que presenta un área inferior a 10 aproximadamente 0,1% por HPLC de impureza A.

3. Bromuro de rocuronio según la reivindicación 1 ó 2, que presenta un área de aproximadamente 0,1% a un área de aproximadamente 0,02% por HPLC de impureza A.

4. Bromuro de rocuronio según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que presenta un área de aproximadamente 0,07% a un área de aproximadamente 0,02% por HPLC de impureza A.

15 5. Bromuro de rocuronio según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que presenta un contenido de disolvente total inferior a 2.000 ppm.

6. Formulación farmacéutica que comprende el bromuro de rocuronio según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

7. Procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica según la reivindicación 6, que comprende mezclar el bromuro de rocuronio y dicho por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

8. Utilización de la formulación farmacéutica según la reivindicación 6, en la preparación de un medicamento para la relajación muscular.

9. Procedimiento para la preparación de bromuro de rocuronio según la reivindicación 2 que 25 comprende las etapas siguientes:

(i) disolver el bromuro de rocuronio en un disolvente orgánico aprótico polar;

(ii) añadir un agente decolorante combinado opcionalmente con una base;

(iii) filtrar la mezcla para obtener un filtrado;

(iv) añadir el filtrado a un antidisolvente y agitar de a aproximadamente 840 rpm a 1.000 rpm para 30 obtener una suspensión;

(v) recuperar el sólido húmedo del bromuro de rocuronio; y

(vi) secar el bromuro de rocuronio húmedo a una temperatura no superior a aproximadamente 35ºC.

10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que el bromuro de rocuronio utilizado en la etapa (i) es preparado combinando 2β-(4-morfolinilo)-16β-(1-pirrolidinilo)-5α-androstan-3α-ol-17β-acetato (Compuesto VIII), un disolvente orgánico aprótico polar, aproximadamente 1,3 a aproximadamente 3 equivalentes de bromuro de alilo por mol del Compuesto VIII y una base inorgánica; y aislando el bromuro de rocuronio.

11. Procedimiento según la reivindicación 9 ó 10, en el que el disolvente aprótico polar se selecciona de entre un grupo constituido por hidrocarburos halogenados, ésteres, cetonas y las mezclas

de los mismos.

12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en el que el agente decolorante es seleccionado de entre un grupo constituido por óxido de aluminio, carbón activado y gel de sílice.

13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en el que la base se selecciona de entre un grupo constituido por carbonato sódico, bicarbonato sódico y carbonato potásico.

14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, en el que el antidisolvente se selecciona de entre un grupo constituido por hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, hidrocarburos aromáticos y las mezclas de los mismos.