Proceso para preparar un producto intermedio de azacitidina.
Proceso para preparar un producto intermedio de 4-amino-1-b-D-ribofuranosil-1,
3,5-triazin-2(1H)-ona ("5-azacitidina"), 4-amino-1-(2,3,5-tri-éster-b-D-ribosil)-s-triazin-2(1H)-ona, de fórmula I:**Fórmula**
que comprende hacer reaccionar una 5-azacitosina sililada de fórmula II,**Fórmula**
un resto azúcar que tiene la fórmula III:**Fórmula**
y un ácido prótico; en el que R es un resto acilo C1-C20 sustituido o no sustituido, R1, R2 y R3 son cada unoindependientemente H o un grupo alquilo y X es un halógeno.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/052983.
Solicitante: SICOR INC..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 19 HUGHES IRVINE, CA 92618 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: PAIOCCHI, MAURIZIO, BIGATTI, ETTORE, LUX,GIOVANNA, GIOLITO,ANDREA, TOSI,SIMONE.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/706 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo ciclos de seis eslabones con el nitrógeno como heteroatomo de un ciclo.
- C07H1/00 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › Procesos para la preparación de derivados de azúcar.
- C07H19/12 C07H […] › C07H 19/00 Compuestos que contienen un heterociclo que comparten un heteroátomo del ciclo con un radical sacárido; Nucleósidos; Mononucleótidos; Sus anhidro-derivados. › Radicales de triazina.
PDF original: ES-2400779_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Proceso para preparar un producto intermedio de azacitidina
Campo de la invención La invención abarca un proceso para preparar un producto intermedio de 4-amino-1-β-D-ribofuranosil-1, 3, 5-triazin-2 (1H) -ona (5-azacitidina) , 4-amino-1- (2, 3, 5-tri-éster-β-D-ribosil) -s-triazin-2 (1H) -ona, usando ácido prótico como catalizador.
Antecedentes de la invención La 5-azacitidina, 4-amino-1-β-D-ribofuranosil-1, 3, 5-triazin-2 (1H) -ona, un compuesto que tiene la estructura química,
es un fármaco antineoplásico que presenta actividad frente a, por ejemplo, leucemia, linfoma y diversos tumores sólidos. La 5-azacitidina actúa también como inhibidor de la ADN metiltransferasa y se aprobó para el tratamiento de síndromes mielodisplásicos, una familia de trastornos de la médula ósea. Está comercializándose con el nombre VIDAZA® por Pharmion.
La preparación de 5-azacitidina mediante acoplamiento de 5-azacitosina sililada con un resto azúcar se notifica en la patente estadounidense n.º 3.817.980 y en la patente estadounidense n.º 7.038.038.
El proceso puede ilustrarse mediante el siguiente esquema,
en el que, en la patente estadounidense n.º 3.817.980, R es benzoílo y X es O-acetilo, y el proceso de acoplamiento se realiza usando ácidos de Lewis metálicos, tales como SnCl4, TiCl4, ZnCl2, como catalizadores (el rendimiento notificado de este proceso es del 54, 1%) ; en la patente estadounidense n.º 7.038.038, R es acetilo y X es O-acetilo, y el proceso de acoplamiento se realiza usando ácidos de Lewis no metálicos como catalizadores. (El rendimiento notificado de este proceso es del 44, 9%) ; y en M. W. Winkley y R. K. Robins, J. Org. Chem., 35, 491 (1970) ; X es Br, R es acetilo y el proceso se realiza sin ácido de Lewis (el rendimiento notificado de este proceso es del 34%) .
Se sabe que el uso de ácidos de Lewis metálicos provoca contaminación del producto final con trazas del metal que se forman, tal como se notifica en la patente estadounidense n.º 7.038.038. Además, todos los procesos dan como resultado bajos rendimientos de la 5-azacitidina final.
El documento US 4 082 911 da a conocer un proceso para la preparación de nucleósidos por medio de un catalizador de éster de trialquilsililo.
La invención descrita en el presente documento se refiere a un proceso mejorado para la preparación de 5azacitidina con rendimiento superior, mediante su producto intermedio, 4-amino-1- (2, 3, 5-triéster-β-D-ribosil) -s-triazin2 (1H) -ona, que se prepara mediante acoplamiento de 5-azacitosina sililada con haluro-resto azúcar en presencia de un ácido prótico en lugar de ácidos de Lewis.
Sumario de la invención En una realización, la presente invención abarca un proceso para preparar un producto intermedio de 4-amino-1-βD-ribofuranosil-1, 3, 5-triazin-2 (1H) -ona (“5-azacitidina”) , 4-amino-1- (2, 3, 5-tri-éster-β-D-ribosil) -s-triazin-2 (1H) -ona, de 15 fórmula I:
que comprende hacer reaccionar una 5-azacitosina sililada de fórmula II,
un resto azúcar que tiene la fórmula III:
y un ácido prótico; en el que R es un resto acilo C1-C20 sustituido o no sustituido R1, R2 y R3 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo y X es un halógeno.
En otra realización, la presente invención abarca un proceso para preparar 4-amino-1-β-D-ribofuranosil-1, 3, 5-triazin2 (1H) -ona (“5-azacitidina”) de fórmula IV:
que comprende preparar el producto intermedio de 5-azacitidina de fórmula I según el proceso de la presente invención y convertirlo en 4-amino-1-β-D-ribofuranosil-1, 3, 5-triazin-2 (1H) -ona (“5-azacitidina”) . 5
Breve descripción de las figuras La figura 1 muestra un patrón de PXRD de 4-amino-1- (2, 3, 5-tri-O-acetil-β-D-ribosil) -s-triazin-2 (1H) -ona.
La figura 2 muestra un termograma de DSC de 4-amino-1- (2, 3, 5-tri-O-acetil-β-D-ribosil) -s-triazin-2 (1H) -ona.
La figura 3 muestra un patrón de PXRD de 2- (trimetilsililamino) -4- (trimetilsililoxi) -s-triazina.
La figura 4 muestra un termograma de DSC de 2- (trimetilsililamino) -4- (trimetilsililoxi) -s-triazina. 15 La figura 5 muestra un patrón de PXRD de 5-azacitosina.
La figura 6 muestra un espectro de FTIR de 5-azacitosina.
La figura 7 muestra un cromatograma de HPLC de 5-azacitidina disuelta en DMSO.
La figura 8 muestra un cromatograma de HPLC de 5-azacitidina disuelta en DMPU.
La figura 9 muestra un cromatograma de HPLC de 5-azacitidina disuelta en agua. 25
Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a un proceso mejorado para la preparación de 5-azacitidina con rendimiento superior, mediante su producto intermedio, 4-amino-1- (2, 3, 5-tri-éster-β-D-ribosil) -s-triazin-2 (1H) -ona.
Tal como se usa en el presente documento en relación con una cantidad medida, el término “aproximadamente” se refiere a la variación en la cantidad medida que esperaría el experto en la técnica que realiza la medición y que procede con un nivel de cuidado proporcional al objetivo de la medición y la precisión del aparato de medición que está usándose.
Tal como se usa en el presente documento, los términos “pureza” y “puro” se refieren a la pureza química de un compuesto que puede contener otros compuestos químicos como impurezas en los que el compuesto particular está presente en una cantidad de al menos aproximadamente el 80%, preferiblemente al menos aproximadamente el 95%, más preferiblemente al menos aproximadamente el 99%, lo más preferiblemente al menos aproximadamente el 99, 5% en peso. Normalmente, la pureza puede medirse mediante HPLC, por ejemplo mediante el método de HPLC proporcionado por la presente invención.
Tal como se usa en el presente documento, el término “acilo” se refiere a un radical que tiene la fórmula general R”C (O) -, en la que R” es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, aralquilo, heteroalquilo, heteroarilo, 45 heteroarilalquilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término “aralquilo” solo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical en el que un grupo arilo está sustituido sobre un radical de grupo alquilo. Los grupos aralquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, 2-fenileten-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, 2-naftileten-1
ilo, naptobencilo, 2-naftofeniletan-1-ilo y similares.
El proceso de la presente invención aplica un ácido prótico en la etapa de acoplamiento, en lugar de ácidos de Lewis metálicos o no metálicos. La mezcla de reacción de acoplamiento puede usarse en la siguiente etapa sin retirar el ácido. Si se desea, el ácido prótico puede retirarse mediante extracción con una base en comparación con la 55 dificultad de retirar los ácidos de Lewis metálicos del producto final. Además, los ácido próticos son relativamente más baratos en comparación con ácidos de Lewis metálicos o no metálicos, dando como resultado por tanto un proceso rentable que también puede aplicarse a gran escala.
El proceso puede ilustrarse mediante el siguiente esquema:
en el que R es un resto acilo C1-C20 sustituido o no sustituido, R1, R2 y R3 son independientemente H o un grupo alquilo y X es un halógeno.
La preparación de producto intermedio de 5-azacitidina de fórmula I comprende hacer reaccionar 5-azacitosina 10 sililada de fórmula II
un resto azúcar de fórmula III
y un ácido prótico, en el que R es un resto acilo C1-C20 sustituido o no sustituido, R1, R2 y R3 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo y X es un halógeno.. 20 Preferiblemente, el resto acilo C1-C20 está sustituido con un alquilo ramificado o alifático, o con un grupo bencilo.
Preferiblemente, el resto acilo C1-C20 es C (O) CH3 o C (O) fenilo (es decir, R es C (O) CH3 o C (O) fenilo) , lo más preferiblemente, C (O) CH3.
Preferiblemente, el grupo alquilo en R1, R2 y R3 de fórmula II es un grupo alquilo C1-C4, más preferiblemente, alquilo C1-C2, lo más preferiblemente, R1= R2 = R3= metilo.
Preferiblemente, el halógeno es o bien Cl o bien Br.
Cuando R es C (O) CH3, el compuesto de fórmula I corresponde a 4-amino-1- (2, 3, 5-tri-O-acetil-β-D-ribosil) -s-triazin2 (1H) -ona, que tiene la siguiente fórmula, Preferiblemente, la 4-amino-1- (2, 3, 5-tri-O-acetil-β-D-ribosil) -s-triazin-2 (1H) -ona obtenida de la fórmula anterior correspondiente a la fórmula I es cristalina.
La 4-amino-1- (2, 3, 5-tri-O-acetil-β-D-ribosil) -s-triazin-2 (1H) -ona cristalina... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Proceso para preparar un producto intermedio de 4-amino-1-β-D-ribofuranosil-1, 3, 5-triazin-2 (1H) -ona (“5azacitidina”) , 4-amino-1- (2, 3, 5-tri-éster-β-D-ribosil) -s-triazin-2 (1H) -ona, de fórmula I:
que comprende hacer reaccionar una 5-azacitosina sililada de fórmula II,
un resto azúcar que tiene la fórmula III:
y un ácido prótico; en el que R es un resto acilo C1-C20 sustituido o no sustituido, R1, R2 y R3 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo y X es un halógeno.
2. Proceso según la reivindicación 1, en el que R1, R2 y R3 son cada uno independientemente un grupo alquilo C1-C4. 20
3. Proceso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que X es Cl o Br.
4. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el resto acilo C1-C20 está sustituido
con un grupo alquilo ramificado o alifático, o con un grupo bencilo. 25
5. Proceso según la reivindicación 4, en el que el resto acilo C1-C20 es C (O) CH3 o C (O) fenilo.
6. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el producto intermedio de 5-azacitidina de fórmula I se prepara combinando una primera mezcla que comprende la 5-azacitosina sililada de fórmula II, una
segunda mezcla que comprende el resto azúcar de fórmula III y un ácido prótico para obtener una mezcla de reacción, que comprende dicho producto intermedio de fórmula I.
7. Proceso según la reivindicación 6, en el que el ácido prótico está presente en una cantidad catalítica.
8. Proceso según la reivindicación 7, en el que el ácido prótico está presente en una cantidad de aproximadamente 0, 1 a aproximadamente 0, 9 mol/mol, con respecto a la 5-azacitosina sililada de fórmula II.
9. Proceso según la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en el que el ácido prótico es ácido tríflico.
10. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en el que la primera mezcla comprende la 5azacitosina sililada de fórmula II y un disolvente orgánico.
11. Proceso según la reivindicación 10, en el que el disolvente orgánico es acetonitrilo, cloruro de metileno o 1, 25 diclorometano.
12. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, en el que la segunda mezcla es una disolución del resto azúcar de fórmula III en un disolvente orgánico.
13. Proceso según la reivindicación 12, en el que el disolvente orgánico es acetonitrilo, cloruro de metileno o 1, 2diclorometano.
14. Proceso para preparar 4-amino-1-β-D-ribofuranosil-1, 3, 5-triazin-2 (1H) -ona (“5-azacitidina”) de fórmula IV:
que comprende preparar el producto intermedio de 5-azacitidina de fórmula I según la reivindicación 1 y convertirlo en 4-amino-1-β-D-ribofuranosil-1, 3, 5-triazin-2 (1H) -ona (“5-azacitidina”) .
15. Proceso según la reivindicación 14, en el que, antes de convertir la 4-amino-1- (2, 3, 5-tri-éster-β-D-ribosil) -striazin-2 (1H) -ona intermedia obtenida de fórmula I en 5-azacitidina, se concentra la mezcla de reacción que la contiene para obtener un residuo que comprende la 4-amino-1- (2, 3, 5-tri-éster-β-D-ribosil) -s-triazin-2 (1H) -ona intermedia de fórmula I, que reacciona con una base.
16. Proceso según la reivindicación 15, en el que opcionalmente, antes de hacer reaccionar el residuo con la base, se disuelve en un disolvente orgánico no miscible en agua, proporcionando una disolución que reacciona entonces con una disolución acuosa de la base.
17. Proceso según la reivindicación 16, en el que el disolvente orgánico no miscible en agua es un éster o 30 hidrocarburo alifático halogenado.
18. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 16 y 17, en el que la base es una base inorgánica.
19. Proceso según la reivindicación 18, en el que la base inorgánica se selecciona del grupo que consiste en 35 NaHCO3, Na2CO3, K2CO3, KHCO3, NaOH y NH4OH.
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