SAL DE UN DERIVADO DE FENOXIPIRIDINA, O CRISTAL DE LA MISMA, Y PROCEDIMIENTO DE PRODUCCIÓN DE LA MISMA.

Sal de un derivado de fenoxipiridina, o cristal de la misma, y procedimiento de producción de la misma Campo técnico La presente invención se refiere a sales de un derivado de fenoxipiridina, y cristales de la misma, que tienen actividad inhibidora contra el receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (en lo sucesivo en el presente documento abreviado como "HGFR") y son útiles como agentes anti-tumorales e inhibidores de metástasis del cáncer, y a procedimientos para su preparación. Más específicamente, se refiere a sales de adición de ácidos de N-(2-fluoro-4-{[2-({[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin- 1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxiamida (fórmula (1) a continuación, en lo sucesivo en el presente documento denominado "Compuesto 1") o cristales de la misma, y a sales de N-{2,5- difluoro-4-[(2-{[(3-hidroxiazetidin-1-il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil}-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1dicarboxiamida (fórmula (2) a continuación, en lo sucesivo en el presente documento denominado "Compuesto 2") o cristales de la misma, y a procedimientos para su preparación. Técnica anterior Se ha informado de la sobre-expresión de HGFR en diversas clases de tumores, tales como un cáncer pancreático, un cáncer gástrico, un cáncer colorrectal, un cáncer de mama, un cáncer de próstata, un cáncer de pulmón, un cáncer renal, un tumor cerebral y un cáncer de ovarios (Documento distinto de patente 1). Se considera que el HGFR expresado en estas células cancerosas está implicado en la malignidad cancerosa (crecimiento aberrante, invasión o metástasis potenciada), porque HGFR provoca la auto-fosforilación de la tirosina quinasa intracelular de forma constitutiva o tras la estimulación por el factor de crecimiento de hepatocitos (en lo sucesivo en el presente documento denominado "HGF"). Se ha informado también de que el HGFR está expresado en células endoteliales vasculares y está implicado en angiogénesis tumoral, puesto que HGF estimula HGFR para facilitar la proliferación y migración de las células endoteliales vasculares (Documento distinto de patente 2). Adicionalmente, se ha informado de que NK4, un péptido antagonista para HGF, bloquea la señal de HGF-HGFR para inhibir la invasión de células cancerosas y angiogénesis tumoral (Documentos distintos de patente 3 y 4). Por lo tanto, se espera que un compuesto que tiene actividad inhibidora contra HGFR sea útil como un agente antitumoral, un inhibidor de angiogénesis o un inhibidor para metástasis del cáncer. Curiosamente, el Documento de Patente 1 desvela derivados de fenoxipiridina que tienen actividad inhibidora contra HGFR y procedimientos para prepararlos, pero no desvela ni sugiere el Compuesto 1 y Compuesto 2, ni las sales del Compuesto 1 y el Compuesto 2 o los cristales de las mismas, ni los procedimientos para su preparación. El Compuesto 1 y el Compuesto 2 se desvelan en el documento WO2007/023768 [Documento de Patente 1] WO 2005/082855 [Documento distinto de patente 1] Oncology Reports, 5, 1013-1024 (1998) [Documento distinto de patente 2] Advances in Cancer Research, 67, 257-279 (1995) [Documento distinto de patente 3] British Journal of Cancer, 84, 864-873 (2001) [Documento distinto de patente 4] Cancer Sci., 94, 321 -327 (2003) 2   Divulgación de la invención Problemas a resolver por la invención Es un objeto de la presente invención proporcionar sales de un derivado de fenoxipiridina, o cristales de la misma, que presenten actividad inhibidora contra HGFR, sean útiles como agentes anti-tumorales e inhibidores para metástasis del cáncer, tengan excelentes propiedades físicas y sean muy útiles como medicamentos, así como a procedimientos para su preparación. Medios para resolver los problemas Para conseguir el objeto indicado anteriormente, la invención proporciona lo siguiente: <1> Una sal de adición de ácidos de N-(2-fluoro-4-{[2-({[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4il]oxi}fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxiamida, seleccionándose el ácido entre el grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico y ácido tartárico; <2> Cristales de malato de N-(2-fluoro-4-{[2-({[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4il]oxi}fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxiamida; <3> Cristales de acuerdo con <2>, que tienen picos de difracción a ángulos de difracción (2 ± 0,2º) de 17,7º, 19,0º y 23,5º en una difracción de rayos X en polvo; <4> Cristales de tartrato de N-(2-fluoro-4-{[2-({[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4il]oxi}fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxiamida; <5> Cristales de acuerdo con <4>, que tienen picos de difracción a ángulos de difracción (2 ± 0,2º) de 12,2º, 17,7º y 23,4º en una difracción de rayos X en polvo; <6> Cristales de acuerdo con <4>, que tienen picos a desplazamientos químicos (± 0,5 ppm) de 175,7 ppm, 166,7 ppm, 154,9 ppm y 45,7 ppm en un espectro de resonancia magnética nuclear 13 C sólido; <7> Una sal de adición de ácidos de N-{2,5-difluoro-4-[(2-{[(3-hidroxiazetidin-1-il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil}- N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxiamida, seleccionándose el ácido entre el grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido 4-metilbencenosulfónico; <8> Cristales de una sal de adición de ácidos de N-{2,5-difluoro-4-[(2-{[(3-hidroxiazetidin-1-il)carbonil]amino}piridin-4il) oxi]fenil}-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxiamida, seleccionándose el ácido entre el grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido etanosulfónico y ácido bencenosulfónico; <9> Cristales de metanosulfonato de N-{2,5-difluoro-4-[(2-{[(3-hidroxiazetidin-1-il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil}- N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxiamida. <10> Cristales de acuerdo con <9>, que tienen picos de difracción a ángulos de difracción (2 ± 0,2º) de 17,7º, 20,4º y 21,7º en una difracción de rayos X en polvo; <11> Cristales de 4-metilbencenosulfonato de N-{2,5-difluoro-4-[(2-{[(3-hidroxiazetidin-1-il)carbonil]amino}piridin-4il)oxi]fenil}-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxiamida; <12> Cristales de acuerdo con <11>, que tienen picos de difracción a ángulos de difracción (2 ± 0,2º) de 7,2º, 17,3º y 23,6º en una difracción de rayos X en polvo; <13> Un procedimiento para preparar cristales de malato de N-(2-fluoro-4-{[2-({[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxiamida, caracterizado por mezclar N-(2fluoro-4-{[2-({[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1dicarboxiamida, un disolvente seleccionado entre cetonas y alcoholes, y ácido málico para formar una solución, y depositar después los cristales; <14> Un procedimiento para preparar cristales de tartrato de N-(2-fluoro-4-{[2-({[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxiamida, caracterizado por mezclar N-(2fluoro-4-{[2-({[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1dicarboxiamida, un disolvente seleccionado entre cetonas y alcoholes, agua, y ácido tartárico para formar una 3   solución, y depositar después los cristales; <15> Un procedimiento para preparar cristales de tartrato de N-(2-fluoro-4-{[2-({[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxiamida, caracterizado por mezclar N-(2fluoro-4-{[2-({[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1dicarboxiamida, agua y ácido tartárico para formar una solución, y añadir después un disolvente seleccionado entre cetonas y alcoholes para depositar los cristales; <16> Un procedimiento para preparar cristales de una sal de adición de ácidos de N-{2,5-difluoro-4-[(2-{[(3hidroxiazetidin-1-il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil}-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxiamida, caracterizado por mezclar N-{2,5-difluoro-4-[(2-{[(3-hidroxiazetidin-1-il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil}-N-(4- fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxiamida, un disolvente seleccionado entre cetonas y alcoholes y un ácido seleccionado entre el grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido 4-metilbencenosulfónico para formar una solución, y depositar después los cristales; <17> Una composición farmacéutica... [Seguir leyendo]

1.- Una sal de adición de ácidos de N-(2-fluoro-4-{[2-({[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4il]oxi}fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxiamida, seleccionándose el ácido entre el grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico y ácido tartárico. 2.- Cristales de malato de N-(2-fluoro-4-{[2-({[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)- N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxiamida, de acuerdo con la reivindicación 1. 3.- Cristales de acuerdo con la reivindicación 2, que tienen picos de difracción a ángulos de difracción (2 ± 0,2º) de 17,7º, 19,0º y 23,5º en una difracción de rayos X en polvo. 4.- Cristales de tartrato de N-(2-fluoro-4-{[2-({[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)- N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxiamida, de acuerdo con la reivindicación 1. 5.- Cristales de acuerdo con la reivindicación 4, que tienen picos de difracción a ángulos de difracción (2 ± 0,2º) de 12,2º, 17,7º y 23,4º en una difracción de rayos X en polvo. 6.- Cristales de acuerdo con la reivindicación 4, que tienen picos a desplazamientos químicos (± 0,5 ppm) de 175,7 ppm, 166,7 ppm, 154,9 ppm y 45,7 ppm en un espectro de resonancia magnética nuclear de 13 C sólido. 7.- Una sal de adición de ácidos de N-{2,5-difluoro-4-[(2-{[(3-hidroxiazetidin-1-il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil}-N- (4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxiamida, seleccionándose el ácido entre el grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido 4-metilbencenosulfónico. 8.- Cristales de una sal de adición de ácidos de N-{2,5-difluoro-4-[(2-{[(3-hidroxiazetidin-1-il)carbonil]amino}piridin-4il)oxi]fenil}-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxiamida, seleccionándose el ácido entre el grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido etanosulfónico y ácido bencenosulfónico, de acuerdo con la reivindicación 7. 9.- Cristales de metanosulfonato de N-{2,5-difluoro-4-[(2-{[(3-hidroxiazetidin-1-il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil}- N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxiamida, de acuerdo con la reivindicación 7. 10.- Cristales de acuerdo con la reivindicación 9, que tienen picos de difracción a ángulos de difracción (2 ± 0,2º) de 17,7º, 20,4º y 21,7º en una difracción de rayos X en polvo. 11.- Cristales de 4-metilbencenosulfonato de N-{2,5-difluoro-4-[(2-{[(3-hidroxiazetidin-1-il)carbonil]amino}piridin-4il)oxi]fenil}-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxiamida, de acuerdo con la reivindicación 1. 12.- Cristales de acuerdo con la reivindicación 11, que tienen picos de difracción a ángulos de difracción (2 ± 0,2º) de 7,2º, 17,3 y 23,6º en una difracción de rayos X en polvo. 13.- Un procedimiento para preparar cristales de malato de N-(2-fluoro-4-{[2-({[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxiamida, de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado por mezclar N-(2-fluoro-4-{[2-({[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxiamida, un disolvente seleccionado entre cetonas y alcoholes, y ácido málico para formar una solución, y depositar después los cristales. 14.- Un procedimiento para preparar cristales de tartrato de N-(2-fluoro-4-{[2-({[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxiamida, de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado por mezclar N-(2-fluoro-4-{[2-({[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxiamida, un disolvente seleccionado entre cetonas y alcoholes, y ácido tartárico para formar una solución, y depositar después los cristales. 15.- Un procedimiento para preparar cristales de tartrato de N-(2-fluoro-4-{[2-({[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxiamida, de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado por mezclar N-(2-fluoro-4-{[2-({[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxiamida, agua y ácido tartárico para formar una solución, y añadir después un disolvente seleccionado entre cetonas y alcoholes y depositar los cristales. 16.- Un procedimiento para preparar cristales de una sal de adición de ácidos de N-{2,5-difluoro-4-[(2-{[(3hidroxiazetidin-1-il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil}-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxiamida; de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado por mezclar N-{2,5-difluoro-4-[(2-{[(3-hidroxiazetidin-1-il)carbonil]amino}piridin- 4-il)oxi]fenil}-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxiamida, un disolvente seleccionado entre cetonas y alcoholes y   un ácido seleccionado entre el grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido 4-metilbencenosulfónico para formar una solución, y depositar después los cristales. 17.- Una composición farmacéutica que comprende cristales de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6. 18.- Un agente anti-tumoral que comprende cristales de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6. 19.- Un inhibidor para metástasis del cáncer que comprende cristales de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6. 20.- Una composición farmacéutica que comprende cristales de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12. 21.- Un agente anti-tumoral que comprende cristales de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12. 22.- Un inhibidor para metástasis del cáncer que comprende cristales de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12. 31   32   33   34     36   37   38   39     41   42   43   44