Sal de tosilato de un compuesto terapéutico y sus composiciones farmacéuticas.

La sal de tosilato de la trans-N-etil-3-fluoro-3-[3-fluoro-4-(pirrolidin-1-ilmetil)-fenil]-ciclobutanocarboxamida.

Sal de tosilato de un compuesto terapéutico y sus composiciones farmacéuticas La presente invención está dirigida a la sal de tosilato del compuesto de fórmula 1, tal como se describe en el presente documento, a una composición farmacéutica que comprende esta sal, y a los procedimientos de tratamiento de trastornos o dolencias que se pueden tratar antagonizando los receptores de la histamina-3 (H3) que utilizan la sal de tosilato.

La histamina es un mediador bien conocido en las reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, alergias, fiebre del heno, y asma) que se tratan comúnmente con antagonistas de la histamina o “antihistamínicos”. Se ha establecido también que los receptores de la histamina existen en al menos dos tipos distintos, denominados como receptores H1 y H2.

Se cree que un tercer receptor de la histamina (receptor H3) juega un papel en la neurotransmisión del sistema nervioso central; se piensa que el receptor H3 está situado antes de la sinapsis en las terminaciones nerviosas histaminérgicas (Nature, 302, S32- S37 (1983) ) . Se ha confirmado la existencia del receptor H3 mediante el desarrollo de agonistas y antagonistas selectivos del receptor H3 (Nature, 327, 117-123 (1987) ) y se ha demostrado posteriormente que regulan la liberación de los neurotransmisores en el sistema nervioso central y órganos periféricos, particularmente los pulmones, sistema cardiovascular y tracto gastrointestinal.

Numerosas enfermedades o dolencias se pueden tratar con los ligandos del receptor de la histamina 3, en el que el ligando de H3 puede ser un antagonista, agonista o agonista parcial, véanse (Imamura y col., Circ. Res., (1996) 78, 475-481) ; (Imamura y col., Circ. Res., (1996) 78, 863-869) ; (Lin y col., Brain Res. (1990) 523, 325-330) ; (Monti y col., Neuropsychopharmacology (1996) 15, 31 35) ; (Sakai, y col., Life Sci. (1991) 48, 2397-2404) ; (Mazurkiewicz-Kwilecki y Nsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol. (1989) 67, 75-78) ; (Panula, P. y col., Neuroscience (1998) 44, 465-481) ; (Wada y col., Trends in Neuroscience (1991) 14, 415) ; (Monti y col., Eur. J. Pharmacol. (1991) 205, 283) ; (Haas y col., Behav. Brain Res. (1995) 66, 41-44) ; (De Almeida e Izquierdo, Arch. Int. Pharmacodyn. (1986) 283, 193-198) ; (Kamei y col., Psychopharmacology (1990) 102, 312-318) ; (Kamei y Sakata, Japón. J. Pharmacol. (1991) 57, 437482) ; (Schwartz y col., Psychopharmacology; The Fourth Generation of Progress. Bloom y Kupfer (eds.) , Raven Press, Nueva York, (1995) 397) ; (Shaywitz y col., Psychopharmacology (1984) 82, 73-77) ; (Dumer y y Blozovski, Exp. Brain Res. (1987) 67, 61-69) ; (Tedford y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1995) 275, 598-604) ; (Tedford y col., Soc. Neurosci. Abstr. (1996) 22, 22) ; (Yokoyama y col., Eur. J. Pharmacol. (1993) 234, 129) ; (Yokoyama y linuma, CNS Drugs (1996) 5, 321) ; (Onodera y col., Prog. Neurobiol. (1994) 42, 685) ; (Leurs y Timmerman, Prog. Drug Res. (1992) 39, 127) ; (The Histamine H3 Receptor, Leurs and Timmerman (ed.) , Elsevier Science, Amsterdam (1998) ; (Leurs y col., Trends in Pharm. Sci. (1998) 19, 177-183) ; (Phillips y col., Annual Reports in Medicinal Chemistr y (1998) 33, 31-40) ; (Matsubara y col., Eur. J. Pharmacol. (1992) 224, 145) ; (Rouleau y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1997) 281, 1085) ; (A. Szelag, "Role of histamine H3-receptors in the proliferation of neoplastic cells in vitro", Med. Sci. Monit., 4 (5) :747-755, (1998) ) ; (C. Fitzsimons, H. Duran, F. Labombarda, B. Molinari y E. Rivera, "Histamine receptors signaling in epidermal tumor cell lines with H-ras gene alterations", Inflammation Res., 47 (Suppl. 1) : S50-S51, (1998) ) ; (R. Leurs, R.C. Vollinga y H. Timmerman, "The medicinal chemistr y and therapeutic potentials of ligand of the histamine H3 receptor", Progress in Drug Research 45: 170, (1995) ) ; (R. Levi y N.C.E. Smith, "Histamine H3receptors: A new frontier in myocardial ischemia", J. Pharm. Exp. Ther., 292: 825-830, (2000) ) ; (Hatta, E., K Yasuda y R. Levi, "Activation of histamine H3 receptors inhibits carrier-mediated norepinephrine release in a human model of protracted myocardial ischemia", J. Pharm. Exp. Ther., 283: 494-500, (1997) ; (H. Yokoyama y K. linuma, "Histamine and Seizures: Implications for the treatment of epilepsy", CNS Drugs, 5 (5) ; 321-330, (1995) ) ; (K. Hurukami, H. Yokoyama, K. Onodera, K. linuma y T. Watanabe, AO-0 145, "A newly developed histamine H3 antagonist, decreased seizure susceptibility of electrically induced convulsions in mice", Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 17 (C) : 70-73, (1995) ; (Delaunois A., Gustin P., Garbarg M., y Ansay M., "Modulation of acetylcholine, capsaicin and substance P effects by histamine H3 receptors in isolated perfused rabbit lungs", European Journal of Pharmacolog 277 (2-3) : 243-50, (1995) ) ; y (Dimitriadou, y col., "Functional relationship between mast cells and C-sensitive Nerve fibres evidenced by histamine H3-receptor modulation in rat lung and spleen", Clinical Science 87 (2) : 151-63, (1994) . Dichas enfermedades o dolencias incluyen trastornos cardiovasculares tales como infarto agudo de miocardio, procesos de la memoria, demencia y trastornos cognitivos tales enfermedad de Alzheimer, y trastorno de hiperactividad por déficit de atención; trastornos neurológicos tales como enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, depresión, epilepsia, y ataques o convulsiones; cáncer tal como carcinoma cutáneo, carcinoma tiroide medular y melanoma; trastornos respiratorios tales como asma; trastornos del sueño tales como narcolepsia; disfunción vestibular tal como enfermedad de Meniere; trastornos gastrointestinales, inflamación, migraña, mareos por movimiento, obesidad, dolor, y choque séptico.

Los antagonistas del receptor H3 se habían descrito anteriormente en, por ejemplo, los documentos WO 03/050099, WO 02/0769252, WO 02/12224, y en la Publicación de Patente de los estados Unidos Nº 2005/0171181 A1. El receptor de la histamina H3 (H3R) regula la liberación de histamina y otros neurotransmisores, incluyendo serotonina y acetilcolina. H3R es relativamente específico de neuronas e inhibe la liberación de algunas monoaminas tales como histamina. El antagonismo selectivo de los receptores H3R aumenta los niveles de histamina en el cerebro e inhibe actividades tales como el consumo de alimentos minimizando a la vez las consecuencias periféricas no específicas. Los antagonistas del receptor aumentan la síntesis y la liberación de la histamina y otras monoaminas cerebrales. Mediante este mecanismo inducen una vigilia prolongada, una mejora de la función cognitiva, una reducción en la ingesta de alimentos y una normalización de los reflejos vestibulares. De acuerdo con esto, aunque en forma alguna limitándose a esta explicación, el receptor es una diana importante para nuevos agentes terapéuticos en la enfermedad de Alzheimer, ajustes del humor y la atención, que incluyen el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (THDA) , deficiencias cognitivas, obesidad, discinesias, esquizofrenia, epilepsia, trastornos del sueño, narcolepsia, y mareos por movimiento, y diversas formas de ansiedad.

Hasta la fecha, la mayoría de los antagonistas del receptor de la histamina H3 se parecen a la histamina en que poseen un anillo de imidazol que puede estar sustituido, tal como se describe, por ejemplo, en el documento WO 96/38142. Los compuestos neuroactivos no de imidazol tales como las betahistaminas (Arrang, Eur. J. Pharm. 1985,

111: 72-84) demostraron alguna actividad del receptor de la histamina H3 pero con peor potencia. Los documentos EP 978512 y EP 0982300A2 dan a conocer alquilaminas no de imidazol como antagonistas del receptor de la histamina H3. El documento WO 02/12224 (Ortho McNeil Pharmaceuticals) describe derivados bicíclicos no de imidazol como ligandos del receptor de la histamina H3. Se han descrito otros antagonistas del receptor en los documentos WO 02/32893 y WO 02/06233.

Los compuestos que son antagonistas del receptor de la histamina-3, que incluyen la trans-N-etil-3-fluoro-3-[3-fluoro4- (pirrolidin-1-ilmetil) fenil]ciclobutanocarboxamida, y su sal de clorhidrato, y otros compuestos relacionados, se citan en el documento de los Estados Unidos con Nº de Serie 11549175, presentado el 13 de octubre de 2006. La solicitud anterior, de propiedad compartida con la presente solicitud e incorporada en el presente documento por referencia en su totalidad, enumera genéricamente las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos citados en dicho documento.

Resumen de la presente invención La presente invención se dirige a la sal de tosilato del compuesto de fórmula 1:

a sus solvatos (por ejemplo, hidratos) , a sus polimorfos, y a sus composiciones farmacéuticas. El compuesto de fórmula 1 se puede denominar en el presente... [Seguir leyendo]

1. La sal de tosilato de la trans-N-etil-3-fluoro-3-[3-fluoro-4- (pirrolidin-1-ilmetil) -fenil]-ciclobutanocarboxamida.

2. La sal de tosilato de un compuesto de fórmula 1.

3. La sal de tosilato de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 que tiene un modelo de difracción de rayos x caracterizado sustancialmente por un pico del modelo de difracción de rayos x tal como se midió con la radiación de cobre (Ka1 = 1, 54056, Ka2= 1, 54439) a un 28 de 8, 959 ± 0, 2.

4. La sal de tosilato de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 que tiene un modelo de difracción de rayos x caracterizado sustancialmente por un pico del modelo de difracción de rayos x tal como se midió con la radiación de cobre (Ka1=1, 54056, Ka2=1, 54439) a un 28 de 17991 ± 0, 2.

5. La sal de tosilato de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 que tiene un modelo de difracción de rayos x caracterizado sustancialmente por un pico del modelo de difracción de rayos x tal como se midió con la radiación de cobre (Ka1=1, 54056; Ka2=1, 54439) a un 28 de 21, 054 ± 0, 2.

6. La sal de tosilato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 que tiene un modelo de difracción de rayos x caracterizado sustancialmente por un pico del modelo de difracción de rayos x tal como se midió con la radiación de cobre (Ka1 = 1, 54056, Ka2=1, 54439) a un 28 de 22, 590 ± 0, 2.

7. La sal de tosilato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 que tiene un modelo de difracción de rayos x caracterizado sustancialmente por un pico del modelo de difracción de rayos x tal como se midió con la radiación de cobre (Ka1=1, 54056, Ka2=1, 54439) a un 28 de 28, 050 ± 0, 2.

8. La sal de tosilato de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 que tiene un modelo de difracción de rayos x caracterizado sustancialmente por un pico del modelo de difracción de rayos x tal como se midió con la radiación de cobre (Ka1 =1, 54056, Ka2=1, 54439) a un 28 de 15, 515 (± 0, 2) .

9. La sal de tosilato de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 que tiene un modelo de difracción de rayos x caracterizado sustancialmente por los picos del modelo de difracción de rayos x tal como se midieron con la radiación de cobre (Ka1=1, 54056, Ka2=1, 54439) a 28 (± 0, 2) de: 8, 959; 15, 515; 17, 991; 21, 054; 22, 590; y 28, 050.

10. La sal de tosilato de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que la sal es anhidra.

11. Una composición farmacéutica que comprende una sal de tosilato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. La sal de tosilato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para uso como un medicamento.

13. La sal de tosilato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para uso en el tratamiento de la depresión, trastornos del humor, esquizofrenia, trastornos de ansiedad, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, trastorno por déficit de atención (TDA) , trastorno de hiperactividad con déficit de atención (THDA) , trastornos psicóticos, trastornos del sueño, obesidad, discinesias, epilepsia, mareos por movimiento, enfermedades respiratorias, alergia, respuestas de las vías aéreas inducidas por alergia, rinitis alérgica, congestión nasal, congestión alérgica, congestión, hipotensión, enfermedad cardiovascular, enfermedades del tracto gastrointestinal, hiper e hipomotilidad y secreción ácida del tracto gastrointestinal en un mamífero.