Procedimiento para reducir la toxicidad gastrointestinal debida a la administración de tegafur.

Composición farmacéutica que comprende (A) una cantidad terapéuticamente eficaz de tegafur,

(B) un inhibidor de dihidropirimidina deshidrogenasa en una cantidad eficaz para potenciar el efecto antitumoral y (C) ácido oxónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad eficaz para suprimir la toxicidad gastrointestinal para su utilización en el tratamiento de un paciente que padece cáncer susceptible de ser tratado con 5-FU, en el que el tratamiento se lleva a cabo en ayunas que tiene lugar por lo menos una hora antes de la comida, en el que los componentes anteriores se administran simultáneamente, en el que 0, 1 a 5 moles de inhibidor de dihidropirimidina deshidrogenasa y 0, 1 a 5 moles de ácido oxónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por 1 mol de tegafur se administran y en el que el efecto antitumoral de tegafur se potencia aunque reduciendo la toxicidad gastrointestinal en el paciente que necesita dicho tratamiento.

Procedimiento para reducir la toxicidad gastrointestinal debida a la administración de tegafur.

Campo técnico La presente invención se refiere a un procedimiento para administrar tegafur [5-fluoro-1-[ (RS) -tetrahidrofuran2-il]pirimidina-2, 4- (1H, 3H) -diona] para reducir la toxicidad gastrointestinal.

Antecedentes de la técnica La patente US nº 5.155.113 da a conocer que una clase de compuesto de piridina puede utilizarse como potenciador del efecto antitumoral del 5-fluorouracilo y los derivados de 5-FU. El compuesto de piridina mantiene la concentración de 5-FU en el cuerpo vivo. Por desgracia, la presencia prolongada de 5-FU en un cuerpo vivo es probable que cause inflamación en la cavidad bucal y el tejido gastrointestinal y produzca diarrea como a menudo se experimentan con la infusión intravenosa continua de 5-FU solo.

La patente US nº 5.116.600 informa de que el ácido oxónico utilizado en combinación con 5-FU o un derivado de 5-FU puede inhibir la aparición de la inflamación causada por 5-FU o un derivado de 5-FU. Sin embargo, el ácido oxónico reduce el efecto antitumoral de 5-FU o derivados de 5-FU. Por lo tanto, el ácido oxónico no produce resultados satisfactorios en materia de potenciación del efecto antitumoral y mitigación de los efectos adversos.

La patente US nº 5.525.603 describe composiciones, procedimientos y kits para potenciar el efecto antitumoral de 5fluorouracilo (en adelante, "5-FU") utilizando ácido oxónico o una sal del mismo y un compuesto tal como 2, 4dihidroxi-5-cloropiridina, 2, 4-dihidroxi-5-cianopiridina. Aunque esta combinación reduce la inflamación causada por la administración de 5-FU, aún pueden producirse diarreas graves, vómitos y deshidratación.

Como se muestra en las patentes expuestas anteriormente, 5-FU y sus derivados se han utilizado a menudo para tratar cánceres gastrointestinales (GI) , cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, etc. Sin embargo, cuando se administra como agente único, el índice de respuesta a la terapia de 5-FU es insatisfactorio. Se han realizado numerosos estudios, incluyendo ensayos que modifican los regímenes de dosificación, para mejorar la eficacia y tolerancia del tratamiento con 5-FU. Lokich et al., J. Clin. Oncl., 7, 425-432 (1989) informó de su intento de mejorar la eficacia clínica de 5-FU (es decir, aumentar su actividad antitumoral mientras se reducen sus efectos adversos) . Estos señalaron que la tasa de respuesta a 5-FU era superior y la incidencia de la mielosupresión fue menor cuando la droga se administraba por infusión venosa continua (IVC) que cuando se administraba por infusión intravenosa a emboladas convencional. La utilidad del régimen de dosificación IVC para la terapia de 5-FU también se ha encontrado en otros estudios clínicos en fase II. [Quebbeman, E. et al., J. Surg. Oncol.., 30, 60-65 (1985) ; Hansen, R. et al., J. Surg. Oncol., 40, 177-181 (1989) ; Caballero, G. A. et al., Cancer Treat. Rep., 69, 13-15 (1985) ; Barbounis, V. P. et al., Anticancer Res., 9, 33-39 (1989) ; Moynihan, T. et al., Am. J. Clin. Oncol., I 1, 461-464 (1988) ; Huan, S. et al., Cancer, 63, 419-422 (1989) ; Hansen, R. et al., Am. J. Med. Sci., 295, 91-93 (1988) ; Hansen, R. et al., Urology, 37, 358-361 (1991) ]. En Japón, Yamao et al. informaron de la utilidad de la terapia con 5-FU-CVI [Yamao, T. et al., Jpn. J. Clin. Oncol., 25, 46-50 (1995) ].

Estos resultados sugieren que mantener las elevadas concentraciones de 5-FU en el suero durante períodos prolongados después de la administración es un factor importante determinante de la eficacia clínica del tratamiento con 5-FU. Sin embargo, los regímenes de dosificación de 5-FU que permiten altas concentraciones continuadas de 5-FU en la sangre (por ejemplo IVC) están asociados a varios problemas. Un problema es las variaciones circadianas en las concentraciones de 5-FU en la sangre [Petit, E. et al., Cancer Res., 48, 1676-1679 (1988) ; Harris, B. E. et al., Cancer Res., 50, 197-201 (1990) ; Metzger, G. et al., Clin. Pharmacol. Ther., 56, 190-201 (1994) ]. Se ha informado de que este problema está relacionado con la dihidropirimidina deshidrogenasa (denominada en adelante, "DPD") y que esta enzima es un determinante importante de la sensibilidad de los tumores a 5-FU [Fleming, R. A. et al., Cancer Res., 52, 2899-2902 (1992) ; Fleming, R. A. et al., Eur. J. Cancer, 29A, 740-744 (1993) ; Etienne, M. C. et al., J. Clin. Oncol. 12, 2248-2253 (1994) ; Beck, A. et al., Eur. J. Cancer, 30A, 1517-1522 (1994) ; Peters, G. J. et al., Eur. J. Cancer, 30A, 1408-1411 (1994) ; Lu, Z., et al., Cancer Res., 53, 5433-5438 (1993) ; Etienne, M. C. et al., J. Clin. Oncol., 13, 1663-1670 (1995) ]. El segundo problema es la aparición de toxicidad gastrointestinal (diarrea, náuseas, vómitos, estomatitis, etc.) producida por las altas concentraciones continuadas de 5-FU en la sangre.

Se ha intentado prevenir o reducir los efectos adversos del 5-FU. En 1979, Schwartz et al., Cancer Res., 39, 30953101 (1979) , informaron de que el alopurinol (medicamento utilizado para tratar la hiperuricemia) altera 5-FU y de este modo suprime sus acciones tóxicas. Desde entonces, los estudios clínicos han evaluado la posibilidad de aumentar la actividad antitumoral del 5-FU y reducir su toxicidad combinando 5-FU con moduladores tal como alopurinol [Fox, R. M. et al., Cancer Treat. Rev., 6, 143-147 (1979) ; Kroener, J. F. et al., Cancer Treat. Rep., 66, 1133-1137 (1982) ; Howell, S. B. et al., Cancer, 48, 1281-1289 (1981) ; Woolley, P. V. et al., J. Clin. Oncol., 3, 103-109 (1985) ; Ahmann, F. R. et al., Oncol., 43, 83-85 (1986) ]. Sin embargo, la combinación de 5-FU con alopurinol en estos estudios clínicos no dio como resultado la supresión de toxicidad relacionada con el 5-FU o un aumento del índice de respuesta (es decir, de actividad antitumoral) . Los efectos de un gargarismo con alopurinol en la prevención de la

estomatitis producida por 5-FU se estudiaron también clínicamente, pero nunca se obtuvieron pruebas suficientes de dicho efecto [Clark, P. I. et al., Eur. J. Surg. Oncol., 11, 267-268 (1985) ; Vliet, W. et al., Clin. Pharm., 8, 655-658 (1989) ; Loprinzi, C. L. et al., Cancer, 65, 1879-1882 (1990) ].

Dos factores claves se consideran importantes para alcanzar el objetivo de hacer 5-FU más eficaz y tolerable: 1) inhibición de la actividad DPD para que las altas concentraciones de 5-FU in vivo puedan mantenerse durante largos períodos y 2) control del metabolismo de 5-FU en el tejido normal a fin de minimizar los episodios adversos.

Para conseguir estos objetivos, se consideró esencial seleccionar efectores que se conservan en la sangre y utilizar por lo menos dos moduladores eficaces en un momento. Si el efector y los dos moduladores se administrasen por separado, sería difícil lograr estos objetivos, y la toxicidad del 5-FU podría aumentarse en lugar de reducirse. Por lo tanto, el efector y los dos moduladores deberían administrarse al mismo tiempo, para que se garantice la seguridad de la combinación de tres medicamentos. El tegafur (FT) , un profármaco de 5-FU, se mantiene en la sangre durante largos periodos cuando se administra por vía oral e in vivo se convierte poco a poco en 5-FU en presencia P-450 del hígado. Por lo tanto, mayores concentraciones de 5-FU en la sangre, próximas a las concentraciones alcanzadas por CVI, era de esperar que se obtuvieran por administración oral de tegafur que por administración oral o intravenosa del propio 5-FU. En la práctica, sin embargo, las concentraciones de 5-FU en la sangre después de una dosis oral de tegafur fueron inferiores a lo esperado, debido a la biodegradación por DPD. La combinación de tegafur con un inhibidor potente de DPD consigue altas concentraciones de 5-FU en la sangre durante largos períodos a concentraciones de dosis relativamente bajas de tegafur, dando como resultando un aumento de la actividad antitumoral.

Exposición de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento para potenciar el efecto antitumoral del tegafur mientras que se reduce la toxicidad gastrointestinal en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar simultáneamente a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de tegafur, un inhibidor de la dihidropirimidina deshidrogenasa en una cantidad eficaz para potenciar el efecto antitumoral y el ácido oxónico o una sal farmacéuticamente aceptable en una cantidad eficaz para suprimir la toxicidad gastrointestinal, en ayuno. Preferentemente, las administraciones de la composición son de dos veces en el transcurso de un día, en ayuno y el inhibidor de dihidropirimidina deshidrogenasa es 2, 4-dihidroxi-5-cloropiridina.... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que comprende (A) una cantidad terapéuticamente eficaz de tegafur, (B) un inhibidor de dihidropirimidina deshidrogenasa en una cantidad eficaz para potenciar el efecto antitumoral y (C) ácido oxónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad eficaz para suprimir la toxicidad gastrointestinal para su utilización en el tratamiento de un paciente que padece cáncer susceptible de ser tratado con 5-FU, en el que el tratamiento se lleva a cabo en ayunas que tiene lugar por lo menos una hora antes de la comida, en el que los componentes anteriores se administran simultáneamente, en el que 0, 1 a 5 moles de inhibidor de dihidropirimidina deshidrogenasa y 0, 1 a 5 moles de ácido oxónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por 1 mol de tegafur se administran y en el que el efecto antitumoral de tegafur se potencia aunque reduciendo la toxicidad gastrointestinal en el paciente que necesita dicho tratamiento.

2. Composición para su utilización según la reivindicación 1, en la que las administraciones de la composición son dos veces al día, en ayunas.

3. Composición para su utilización según la reivindicación 1, en la que el inhibidor de la dihidropirimidina deshidrogenasa es la 2, 4-dihidroxi-5-cloropiridina.

4. Composición para su utilización según la reivindicación 1, en la que las dos administraciones de la composición se separan por 6 a 12 horas.

5. Composición para su utilización según la reivindicación 3, en la que la 2, 4-dihidroxi-5-cloropiridina (B) y el ácido oxónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (C) se utilizan en una proporción molar de (B) : (C) = 0, 4 :

1.

6. Composición para su utilización según la reivindicación 1, en la que la sal farmacéuticamente aceptable es el oxonato de potasio.

7. Composición para su utilización según la reivindicación 3, en la que el tegafur, la 2, 4-dihidroxi-5-cloropiridina y el ácido oxónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se utilizan en una proporción molar de (tegafur) : (2, 4-dihidroxi-5-cloropiridina) : (ácido oxónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo = 1 : 0, 4 : 1.

8. Composición para su utilización según la reivindicación 1, en la que el tegafur se administra a una dosis de entre 20 mg/m2 a 45 mg/m2 dos veces al día.

9. Composición para su utilización según la reivindicación 1, en la que se administra además un agente quimioterapéutico seleccionado de entre el grupo constituido por cisplatino, 1, 3-bis (2-cloroetil) -1-nitrosourea, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, etopósido, metotrexato, mitomicina, gemcitabina, carboplatino, gefitinib, pemetrexed, Avastin, Cetuximab y paclitaxel.

10. Composición para su utilización según la reivindicación 9, en la que el agente quimioterapéutico es el cisplatino administrado por vía intravenosa.

11. Composición para su utilización según la reivindicación 10, en la que el cisplatino se administra a una dosis entre 50 y 80 mg/m2 al día.

12. Composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de tegafur, 2, 4-dihidroxi-5-cloropiridina, en una cantidad eficaz para potenciar el efecto antitumoral del tegafur y ácido oxónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad eficaz para suprimir la toxicidad gastrointestinal para su utilización en el tratamiento de un mamífero que padece cáncer susceptible de ser tratado con 5-FU, en la que el tratamiento se lleva a cabo en ayunas que tienen lugar por lo menos una hora antes de una comida, en la que los componentes anteriores se administran simultáneamente y en la que son administrados 0, 1 a 5 moles de 2, 4-dihidroxi-5cloropiridina y 0, 1 a 5 moles de ácido oxónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por 1 mol de tegafur.

13. Composición para su utilización según la reivindicación 12, en la que las administraciones son dos veces al día, en ayunas.

14. Composición para su utilización según la reivindicación 12, en la que las dos administraciones están separadas por 6 a 12 horas.

15. Composición para su utilización según la reivindicación 12, en la que la proporción molar de (tegafur) : (2, 4dihidroxi-5-cloropiridina) : (ácido oxónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) es 1 : 0, 4 : 1.

16. Composición para su utilización según la reivindicación 12, en la que el tegafur se administra a una dosis de entre 20 mg/m2 y 45 mg/m2 dos veces al día.

17. Composición que comprende ácido oxónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad eficaz para suprimir la toxicidad gastrointestinal y tegafur para su utilización en el tratamiento de un paciente que padece cáncer susceptible de ser tratado con 5-FU, en la que el tratamiento se lleva a cabo en ayunas que tienen lugar por lo menos una hora antes de una comida, en la que los componentes anteriores se administran simultáneamente, en la que se administran 0, 1 a 5 moles de ácido oxónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por 1 mol de tegafur y en la que se inhiben la inflamación y la toxicidad gastrointestinal producidas por la administración de tegafur.

18. Composición que comprende ácido oxónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad eficaz para suprimir la toxicidad gastrointestinal y tegafur para su utilización en la inhibición de la inflamación y la toxicidad gastrointestinal producidas por la administración de tegafur, en la que el ácido oxónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el tegafur se administran simultáneamente a un paciente que padece cáncer susceptible de ser tratado con 5-FU, en la que la administración se lleva a cabo en ayunas que tienen lugar por lo menos una hora antes de una comida y en la que se administran 0, 1 a 5 moles de ácido oxónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por 1 mol de tegafur.

19. Composición para su utilización según la reivindicación 17 ó 18, en la que las administraciones de la composición son dos veces al día en ayunas.

20. Composición para su utilización según la reivindicación 17 ó 18, en la que un inhibidor de la dihidropirimidina deshidrogenasa en una cantidad eficaz para potenciar el efecto antitumoral de tegafur se administra además simultáneamente.

21. Composición que comprende ácido oxónico y tegafur para su utilización en el tratamiento de un paciente que padece cáncer susceptible de ser tratado con 5-FU y que está sometido a un tratamiento con tegafur, en la que el tratamiento se lleva a cabo en ayunas que tienen lugar por lo menos una hora antes de una comida, en la que los componentes anteriores se administran simultáneamente, en la que se administran 0, 1 a 5 moles de ácido oxónico por 1 mol de tegafur y en la que es reducida la descomposición del ácido oxónico en el aparato digestivo del paciente.

22. Composición que comprende ácido oxónico y tegafur para su utilización en la disminución de la descomposición del ácido oxónico en el aparato digestivo de un paciente que padece cáncer susceptible de ser tratado con 5-FU y que está sometido a un tratamiento con tegafur, en la que el ácido oxónico se administra simultáneamente al paciente con dicho tegafur, en la que la administración se lleva a cabo en ayunas que tienen lugar por lo menos una hora antes de una comida y en la que se administran 0, 1 a 5 moles de ácido oxónico por 1 mol de tegafur.

23. Composición para su utilización según la reivindicación 21 ó 22, en la que las administraciones de tegafur simultáneamente con ácido oxónico son dos veces al día en ayunas.

24. Composición para su utilización según la reivindicación 21 ó 22, en la que un inhibidor de la dihidropirimidina deshidrogenasa en una cantidad eficaz para potenciar el efecto antitumoral del tegafur se administra además simultáneamente.

25. Composición para su utilización según la reivindicación 24, en la que el inhibidor de la dihidropirimidina deshidrogenasa es la 2, 4-dihidroxi-5-cloropiridina.

26. Kit que comprende tegafur, 2, 4-dihidroxi-5-cloropiridina, ácido oxónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en dosificaciones adecuadas para la administración dos veces al día para su utilización en el tratamiento del cáncer en un mamífero que padece cáncer susceptible de ser tratado con 5-FU, comprendiendo el kit opcionalmente un agente antitumoral seleccionado de entre el grupo constituido por cisplatino, 1, 3-bis- (2-cloroetil) -1nitrosourea, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, etopósido, metotrexato, mitomicina, gemcitabina, carboplatino, gefitinib, pemetrexed, Avastin, Cetuximab y paclitaxel, y comprendiendo además el kit un indicador que recuerda al paciente que el tegafur, la 2, 4-dihidroxi-5-cloropiridina y el ácido oxónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo deben administrarse en ayunas que tienen lugar por lo menos una hora antes de las comidas, en el que se administran 0, 1 a 5 moles de 2, 4-dihidroxi-5-cloropiridina y 0, 1 a 5 moles de ácido oxónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por 1 mol de tegafur.

27. Composición farmacéutica que comprende (A) una cantidad terapéuticamente eficaz de tegafur, (B) un inhibidor de la dihidropirimidina deshidrogenasa en una cantidad eficaz para potenciar el efecto antitumoral y (C) ácido oxónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad eficaz para suprimir la toxicidad gastrointestinal para su utilización en la potenciación del efecto antitumoral del tegafur mientras que reduce la toxicidad gastrointestinal en un paciente que padece cáncer susceptible de ser tratado con 5-FU necesitado de dicho tratamiento, en la que se administran 0, 1 a 5 moles de un inhibidor de la dihidropirimidina deshidrogenasa y 0, 1 a 5 moles de ácido oxónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por 1 mol de tegafur, en la que la

composición farmacéutica comprende opcionalmente un agente antitumoral adicional seleccionado de entre el grupo constituido por cisplatino, 1, 3-bis- (2-cloroetil) -1-nitrosourea, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, etopósido, metotrexato, mitomicina, gemcitabina, carboplatino, gefitinib, pemetrexed, Avastin, Cetuximab y paclitaxel, y en la que la composición farmacéutica está contenida en un envase que comprende un indicador que recuerda al paciente que la composición farmacéutica debe administrarse en ayunas que tienen lugar por lo menos una hora antes de una comida.