Uso de un antagonista de la actividad de IL-TIF para fabricar un medicamento para tratar una enfermedad inflamatoria o inmunitaria en un mamífero,

en el que dicho antagonista es un anticuerpo que se une específicamente a un complejo heterodímero de receptores que tiene una primera subunidad de receptor que consiste en un polipéptido zcytoR11 como se muestra en la SEQ ID NO: 3 y una segunda subunidad de receptor que consiste en un receptor CRF2-4 soluble; en el que dicha enfermedad se selecciona de la artritis reumatoide, psoriasis y enfermedad atópica.

Receptores de citoquinas Zcytor11 solubles.

Descripción

Las citoquinas son proteínas solubles que influyen en el crecimiento y la diferenciación de muchos tipos de células. Sus receptores están compuestos de una o más proteínas de membrana integrales que se unen a la citoquina con una alta afinidad y transducen este suceso de unión a la célula a través de las partes citoplasmáticas de determinadas subunidades del receptor. Los receptores de citoquinas se han agrupado en varias clases basándose en las similitudes en sus dominios extracelulares de unión al ligando. Por ejemplo, las cadenas de receptores responsables de la unión y/o la transducción del efecto de los interferones (IFN) son miembros de la familia de receptores de citoquinas de tipo II (CRF2) , basado en un dominio extracelular de 200 restos característico. Las actividades in vivo demostradas de estos interferones ilustran el enorme potencial clínico de, y la necesidad de, otras citoquinas, agonistas de citoquinas y antagonistas de citoquinas.

Xie M-H y col., JBC, Vol. 275 (4) , 29 Junio 2000, páginas 31335-31339, describen IL-22, una nueva citoquina humana que señaliza a través de las proteínas relacionadas con los receptores de interferones CR2-4 y IL22R.

El documento WO 99/07848 describe el receptor de citoquinas 11 de mamífero.

La presente memoria descriptiva describe nuevos receptores de citoquinas y composiciones y procedimientos relacionados. En particular, la presente memoria descriptiva describe una región extracelular de unión al ligando de un receptor Zcytor11 de mamífero, que alternativamente, también contiene un dominio transmembrana o tanto un dominio intracelular como un dominio de transmembrana.

Además, la presente memoria descriptiva describe nuevos receptores de citoquinas solubles que se pueden usar para antagonizar los efectos del factor inducible por linfocitos T (IL-TIF) en determinadas enfermedades humanas. En particular, la presente memoria descriptiva describe una región extracelular de unión al ligando de un receptor de Zcytor11 de mamífero, que es homodímero, heterodímero o multímero.

En un aspecto, la presente memoria descriptiva describe un polinucleótido aislado que codifica un polipéptido receptor de citoquinas soluble que comprende una secuencia de restos de aminoácidos que es al menos 90 % idéntica a la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 3, y en la que el polipéptido receptor de citoquinas soluble codificado por la secuencia de polinucleótido se une o antagoniza el Il-TIF (SEQ ID NO: 8) . En una realización, el polinucleótido es como se ha descrito antes, en el que el polipéptido receptor de citoquinas soluble codificado por el polinucleótido forma un complejo homodímero de receptores.

En un segundo aspecto, la memoria descriptiva describe un polinucleótido aislado que codifica un polipéptido receptor de citoquinas soluble que comprende una secuencia de restos de aminoácidos que es al menos 90 % idéntica a la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 3, en el que el polipéptido receptor de citoquinas soluble codificado por el polinucleótido forma un complejo heterodímero o multímero de receptores. En una realización, el polinucleótido es como se ha descrito antes, en el que el polipéptido receptor de citoquinas soluble codificado por el polinucleótido forma un complejo heterodímero o multímero de receptores que comprende además un receptor de citoquinas de clase I o clase II soluble. En otra realización, el polinucleótido es como se ha descrito antes, en el que el polipéptido receptor de citoquinas soluble codificado por el polinucleótido forma un complejo heterodímero o multímero de receptores que además comprende un polipéptido receptor CRF2-4 soluble (SEQ ID NO: 33) o un polipéptido receptor de IL-10 soluble (SEQ ID NO: 34) , o un polipéptido receptor DIRS1 soluble (SEQ ID NO: 35) . En otra realización, el polinucleótido es como se ha descrito antes, en el que el polipéptido receptor de citoquinas soluble codificado por el polinucleótido forma un complejo heterodímero o multímero de receptores que además comprende un polipéptido receptor CRF2-4 soluble (SEQ ID NO: 33) o un polipéptido receptor de IL-10 soluble (SEQ ID NO: 34) , o un polipéptido receptor DIRS1 soluble (SEQ ID NO: 35) .

En un tercer aspecto, la memoria descriptiva describe un polinucleótido aislado que codifica un polipéptido receptor de citoquinas soluble que comprende una secuencia de restos de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 3, en el que polipéptido receptor de citoquinas soluble codificado por el polinucleótido forma un complejo heterodímero o multímero de receptores. En otra realización, el polipéptido es como se ha descrito antes, en el que el polipéptido receptor de citoquinas soluble codificado por el polinucleótido comprende además un receptor de citoquinas de clase I o clase II soluble. En otra realización, el polinucleótido es como se ha descrito antes, en el que el polipéptido receptor de citoquinas soluble codificado por el polinucleótido forma un complejo heterodímero o multímero de receptores que además comprende un polipéptido receptor CRF2-4 soluble (SEQ ID NO: 33) o un polipéptido receptor de IL-10 soluble (SEQ ID NO: 34) , o un polipéptido receptor DIRS1 soluble (SEQ ID NO: 35) . En otra realización, el polinucleótido es como se ha descrito antes, en el que el polipéptido receptor de citoquinas soluble codifica además un dominio intracelular. En otra realización, el polinucleótido es como se ha descrito antes, en el que el polipéptido receptor de citoquinas soluble comprende además un marcador de afinidad.

En otro aspecto, la memoria descriptiva describe un vector de expresión que comprende los siguientes elementos operativamente unidos: (a) un promotor de transcripción; un primer segmento de ADN que codifica un polipéptido receptor de citoquinas soluble que tiene una secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 3, y un terminador de la transcripción; y (b) un segundo promotor de la transcripción; un segundo segmento de ADN que codifica un polipéptido receptor de citoquinas de clase I o clase II soluble; y un terminador de la transcripción; y en el que el primer y segundo segmentos de ADN están contenidos en un solo vector de expresión o están contenidos en vectores de expresión independientes.

En una realización, el vector de expresión descrito antes comprende además una secuencia señal secretora operativamente unida al primer y segundo segmentos de ADN. En otra realización, el vector de expresión es como se ha descrito antes, en el que el segundo segmento de ADN codifica un polipéptido receptor CRF2-4 soluble (SEQ ID NO: 33) o un polipéptido receptor de IL-10 soluble (SEQ ID NO: 34) , o un polipéptido receptor DIRS1 soluble (SEQ ID NO: 35) . .

En otro aspecto, la memoria descriptiva describe una célula cultivada que comprende un vector de expresión como se ha descrito antes, en el que la célula expresa los polipéptidos codificados por los segmentos de ADN. En una realización, la célula cultivada comprende un vector de expresión como se ha descrito antes, en el que el primer y segundo segmentos de ADN están localizados en vectores de expresión independientes y son cotransfectados en la célula, y la célula expresa los polipéptidos codificados por los segmentos de ADN. En otra realización, la célula cultivada comprende un vector de expresión como se ha descrito antes, en el que la célula expresa un polipéptido receptor soluble heterodímero o multímero codificado por los segmentos de ADN. En otra realización, la célula cultivada es como se ha descrito antes, en el que la célula secreta un complejo heterodímero o multímero de polipéptidos receptores de citoquinas. En otra realización, la célula cultivada es como se ha descrito antes, en el que la célula secreta un complejo heterodímero o multímero de polipéptidos receptores de citoquinas soluble que se une al IL-TIF o antagoniza la actividad del IL-TIF.

En otro aspecto, la memoria descriptiva describe una construcción de ADN que codifica una proteína de fusión que comprende: un primer segmento de ADN que codifica un polipéptido que tiene una secuencia de restos de aminoácidos como se muestra en la SEQ ID NO: 3, y al menos otro segmento de ADN que codifica un polipéptido receptor de citoquinas de clase I o clase II soluble, en el que el primer segmento de ADN y los otros están conectados en el marco; y en el que el primer segmento de ADN y los otros codifican la proteína de fusión.

En otro aspecto, la memoria... [Seguir leyendo]

1. Uso de un antagonista de la actividad de IL-TIF para fabricar un medicamento para tratar una enfermedad inflamatoria o inmunitaria en un mamífero, en el que dicho antagonista es un anticuerpo que se une específicamente a un complejo heterodímero de receptores que tiene una primera subunidad de receptor que consiste en un polipéptido zcytoR11 como se muestra en la SEQ ID NO: 3 y una segunda subunidad de receptor que consiste en un receptor CRF2-4 soluble; en el que dicha enfermedad se selecciona de la artritis reumatoide, psoriasis y enfermedad atópica.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que la enfermedad atópica es el asma.

3. El uso de la reivindicación 1 ó 2, en el que el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal.

4. El uso de la reivindicación 1 ó 2, en el que el anticuerpo es un anticuerpo intacto o fragmento de anticuerpo genéticamente modificado.

5. El uso de la reivindicación 4, en el que el anticuerpo intacto o fragmento de anticuerpo genéticamente modificado se selecciona de un anticuerpo quimérico, un fragmento Fv y un anticuerpo de una cadena.

6. El uso de la reivindicación 1 ó 2, en el que el anticuerpo es un anticuerpo humanizado.

7. Un antagonista de la actividad de IL-TIF para usar en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o inmunitaria en un mamífero, en el que dicho antagonista es un anticuerpo que se une específicamente a un complejo heterodímero de receptores que tiene una primera subunidad de receptor que consiste en un polipéptido zcytoR11 como se muestra en la SEQ ID NO: 3 y una segunda subunidad de receptor que consiste en un receptor CRF2-4 soluble; en el que dicha enfermedad se selecciona de la artritis reumatoide, psoriasis y enfermedad atópica.

8. Un antagonista para usar según la reivindicación 7, en el que la enfermedad atópica es el asma.

9. Un antagonista para usar según la reivindicación 7 u 8, en el que el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal.

10. Un antagonista para usar según la reivindicación 7 u 8, en el que el anticuerpo es un anticuerpo intacto

o fragmento de anticuerpo genéticamente modificado.

11. Un antagonista para usar según la reivindicación 10, en el que el anticuerpo intacto o fragmento de anticuerpo genéticamente modificado se selecciona de un anticuerpo quimérico, un fragmento Fv y un anticuerpo de una cadena.

12. Un antagonista para usar de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, en el que el anticuerpo es un anticuerpo humanizado.