Un compuesto terapéuticamente marcado de naftodiantrona o fenantro[1,

10,9,8-opqra]perileno-7,14-diona, en elcual el marcado terapéutico es un radionúclido que tiene un núcleo inestable y emite radiación durante sudescomposición en una forma estable, suficiente para destruir de forma loco-regional células o tejidos adyacentes,para su uso en un método para tratar el cáncer en un animal de sangre caliente en combinación con una terapiaantitumoral inductora de necrosis, donde el marcador terapéutico se selecciona entre el grupo compuesto por:

- a) un lantánido radiactivo,

- b) itrio radiactivo o renio radioactivo,

- c) un halógeno radiactivo y,

- d) 153samario, 156holmio, 165disprosio, 203plomo, 186renio, 188renio, 211bismuto, 212bismuto, 213bismuto, y214bismuto, 159Gd, 166Ho, 88itrio,90itrio, 91itrio, 89itrio o 131yodo.

Radioterapia dirigida

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones de naftodiantrona o fenantro[1, 10, 9, 8-opqra]perileno-7, 14-diona terapéuticamente marcado que comprende un elemento químico o un isótopo que tiene un núcleo inestable y emite radiación durante su descomposición a una forma estable suficiente para destruir células o tejidos adyacentes para su uso en una radioterapia dirigida para potenciar la posibilidad de curación de un animal de sangre caliente que se ha sometido a una terapia antitumoral inductora de necrosis. Una ventaja particular de la presente invención es que el borde o los residuales viables tumorales resistentes a la terapia antitumoral inductora de necrosis tal como un agente dirigido al sistema vascular (VTA) puede tratarse complementariamente por una o más dosis intravenosas de moléculas pequeñas con avidez por necrosis radiomarcadas terapéuticamente del grupo de los compuestos de naftodiantrona o fenantro[1, 10, 9, 8-opqra]perileno7, 14-diona que se acumulan selectivamente en la necrosis intratumoral formada previamente y emiten radiación a las células tumorales viables adyacentes para conseguir el efecto de un tratamiento radical.

Antecedentes de la invención

El cáncer sigue siendo la enfermedad más peligrosa para la vida en el mundo. La radioterapia y la quimioterapia convencionales están generalmente consideradas paliativas para ralentizar el crecimiento del tumor y prolongar la supervivencia del paciente, aunque a un coste de efectos adversos sistémicos. La mejor opción curativa es la cirugía radical, pero sólo una cantidad limitada de pacientes son adecuados debido a la localización desfavorable, la fase y el alcance del tumor. Además, la reserva funcional limitada del órgano después de la resección parcial también está asociada con un mayor riesgo post-operatorio. Las comunidades sociales, las instituciones de la salud y los profesionales médicos han puesto mucho esfuerzo en la investigación y desarrollo de nuevos tratamientos para combatir el cáncer. Entre las terapias anticáncer recién desarrolladas, los agentes dirigidos al sistema vascular (VTA) alteran selectivamente el citoesqueleto de las células endoteliales de la neovasculatura y causan la interrupción del suministro de sangre al tumoral y la posterior privación y muerte de la célula tumoral [Thorpe PE. Clin Cancer Res. 2004; 10: 415-27]; la ablación con radiofrecuencia (RFA) es un procedimiento mínimamente invasivo que utiliza el calor convertido a partir de la energía de RF para destruir tejidos biológicos particularmente para el tratamiento de tumores aislados [Ni Y, et al; Abdominal Imaging 2005; 30: 381-400]; la terapia fotodinámica (PDT) combina la administración de un fármaco o fotosensibilizador con una fuente de luz de cierta longitud de onda para eliminar las células cancerosas mediante las especies citotóxicas generadas [Pass H, JNatl Cancer Inst 1993;

85: 443-56]. Una consecuencia apreciable habitual de estas terapias es la creación de necrosis tumoral. Por otro lado, el uso de inhibidores de la piruvato deshidrogenasa quinasa tales como AZD7545, dicloroacetato (DCA) , dicloroacetato sódico, tricloroacetato, difluoroacetato, 2-cloropropionato, 2, 2'-dicloropropionato, cloropropionato, inhibidores de acetofenonas halogenadas, oxima de radicicol o radicicol que bloquea la piruvato deshidrogenasa quinasa (PDK) mitocondrial que desplaza el metabolismo de la glucólisis a la oxidación de glucosa que promueve la apoptosis en tumores cancerosos [Alla Klyuyeva et al. FEBS Lett. 2007 junio 26; 581 (16) : 2988-2992 y Biochem.J. 329 191, Bonnet et al (2007) ].

A pesar de los alentadores resultados preclínicos y clínicos con RFA, VTA y PDT así como otros tratamientos anticáncer no quirúrgicos convencionales para inducir la necrosis tumoral terapéutica, los residuos tumorales marginales o esporádicos frecuentemente se atribuyen al eventual tratamiento incompleto y reincidencia del tumor [Ni Y, Miao Y, et al. Eur Radiol 2000; 10: 852-4 y Thoeny HC, et al. Radiology 2005; 237:492-9.].

La presente invención demuestra que pequeños compuestos con avidez por necrosis terapéuticamente marcados (SRaLNAC, PM<1-2 K Dalton) tales como el compuesto de acuerdo con las reivindicaciones de naftodiantrona o fenantro[1, 10, 9, 8-opqra]perileno-7, 14-diona terapéuticamente marcado con una elevada proporción de diana-a-no diana in vivo de, por ejemplo, 10 -100 (en contraste con otros compuestos con una baja proporción diana-a-no diana de, por ejemplo, cerca de 1, 0) pueden aplicarse en combinación con cualquier terapia anticáncer inductora de necrosis para prevenir la formación de bordes o grupos de células tumorales viables, y por tanto aumentar sinérgicamente la eficacia tumoricida y la posibilidad de curación del cáncer.

El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones de naftodiantrona o fenantro[1, 10, 9, 8-opqra]perileno-7, 14-diona terapéuticamente marcado y puede usarse para bloquear la reacción de proliferación de células tumorales viables como respuesta al daño tumoral, la ablación del tumor o la destrucción del tumor, para bloquear la proliferación de las células tumorales como respuesta a un tratamiento antitumoral incompleto, para evitar la repoblación de células tumorales en tumores sólidos después de destrucción física o químicamente inducida del tumor, para evitar el recrecimiento de tumores después de la reducción del tumor inducida por quimioterapia, o para retirar las restantes células cancerosas resistentes a fármacos antitumorales en los tumores sólidos primarios o metastásicos o en los tejidos loco-regionales adyacentes a dichos tumores. Los marcadores terapéuticos adecuados para el compuesto de naftodiantrona o fenantro[1, 10, 9, 8-opqra]perileno-7, 14-diona para obtener dichos radio-emisores pueden seleccionarse entre el grupo compuesto por 153samario, 156holmio, 165disprosio, 203plomo, 186renio, 188renio, 211bismuto, 212bismuto, 213bismuto, y 214bismuto, 153Sm, 159Gd, 186Re, 166Ho, 90itrio, 91itrio, 88itrio, 89itrio y 131yodo.

Compendio de la invención

La presente invención se refiere, en parte, a composiciones radiofarmacéuticas para su uso en un medicamento para mejorar la eficacia y efectividad de tratamientos tumoricidas de tumores sólidos primarios o metastásicos por quimioterapia (por ejemplo, terapia por agentes dirigidos al sistema vascular o VTA) o por ablación física o químicamente inducida (por ejemplo, por ablación por radiofrecuencia o RFA) o cualquier otra terapia anticáncer no quirúrgica eficaz existente. Más particularmente, la presente invención se refiere a un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones de naftodiantrona o fenantro[1, 10, 9, 8-opqra]perileno-7, 14-diona terapéuticamente marcado con radionúclidos para formar compuestos químicos con avidez por necrosis para su uso en un medicamento para bloquear la proliferación de las células tumorales como respuesta a un tratamiento antitumoral incompleto, o para evitar la repoblación de células tumorales en tumores sólidos después de destrucción física o química inducida del tumor, o para evitar el re-crecimiento de tumores después de reducción del tumor inducida por quimioterapia, o para retirar las restantes células cancerosas resistentes a fármacos antitumorales en los tumores sólidos primarios o metastásicos o en los tejidos loco-regionales adyacentes a dichos tumores.

La expresión "molécula (s) pequeña (s) ", como se usa en la presente memoria, se refiere a moléculas orgánicas que tienen un peso molecular menor de 5000 dalton, preferiblemente menor de 2000 dalton y más preferiblemente menor de 1000, diferentes de las glucoproteínas inmunes o fragmentos proteicos de las mismas. Dichos compuestos químicos pueden sintetizarse o hallarse en la naturaleza. Dichas moléculas pequeñas para la presente invención pueden conjugarse con isótopos terapéuticos radiactivos y/o marcadores de diagnóstico (por ejemplo, elementos paramagnéticos) .

La expresión "compuesto (s) tumoricida (s) " es en el sentido de compuestos que son destructivos para células tumorales. Dichos compuestos pueden ser enterotoxinas o compuestos homólogos conocidos como superantígenos. Son en particular tumoricidas cuando se expresan en la superficie de gotas lipídicas (en formulaciones adyuvantesvehículo) o se expresan en superficies de células biológicas como resultado de la transfección del gen de la enterotoxina y se usan para producir una respuesta tumoricida en un hospedador que alberga un tumor. Los efectos tumoricidas... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto terapéuticamente marcado de naftodiantrona o fenantro[1, 10, 9, 8-opqra]perileno-7, 14-diona, en el cual el marcado terapéutico es un radionúclido que tiene un núcleo inestable y emite radiación durante su descomposición en una forma estable, suficiente para destruir de forma loco-regional células o tejidos adyacentes, para su uso en un método para tratar el cáncer en un animal de sangre caliente en combinación con una terapia antitumoral inductora de necrosis, donde el marcador terapéutico se selecciona entre el grupo compuesto por:

- a) un lantánido radiactivo,

- b) itrio radiactivo o renio radioactivo,

- c) un halógeno radiactivo y,

- d) 153samario, 156holmio, 165disprosio, 203plomo, 186renio, 188renio, 211bismuto, 212bismuto, 213bismuto, y 214bismuto, 159Gd, 166Ho, 88itrio, 90itrio, 91itrio, 89itrio o 131yodo.

2. El compuesto terapéuticamente marcado de naftodiantrona o fenantro[1, 10, 9, 8-opqra]perileno-7, 14-diona de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona entre el grupo compuesto por hipericina, pseudohipericina, estentorina, una fringelita, gimnocromo B, gimnocromo D, isogimnocromo D y blefarismina.

3. El compuesto terapéuticamente marcado de naftodiantrona o fenantro[1, 10, 9, 8-opqra]perileno-7, 14-diona de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el cual dicho compuesto es yodo-131-hipericina.

4. El compuesto terapéuticamente marcado de naftodiantrona o fenantro[1, 10, 9, 8-opqra]perileno-7, 14-diona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el cual el marcado terapéutico está en una cantidad para obtener una dosis de radiación d.

25. 350 MBq/kg.

5. El compuesto terapéuticamente marcado de naftodiantrona o fenantro[1, 10, 9, 8-opqra]perileno-7, 14-diona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en un tratamiento combinado (en conjunto o en secuencia) con un fármaco seleccionado entre el grupo compuesto por un agente dirigido al sistema vascular, un inhibidor de la piruvato deshidrogenasa quinasa tal como AZD7545, dicloroacetato (DCA) , dicloroacetato sódico, un inhibidor de acetofenona halogenada, una oxima de radicicol y radicicol.

6. El compuesto terapéuticamente marcado de naftodiantrona o fenantro[1, 10, 9, 8-opqra]perileno-7, 14-diona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el cual el marcador terapéutico es un emisor beta y la energía beta del emisor beta es de >0, 1 MeV y el emisor beta tiene una vida media del radionúclido de más de 1 día.

7. El compuesto terapéuticamente marcado de naftodiantrona o fenantro[1, 10, 9, 8-opqra]perileno-7, 14-diona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, comprendiendo dicho compuesto adicionalmente un radiosensibilizador, tal como un resto de triyodobenceno, un resto de borano o un resto de carborano.

8. El compuesto terapéuticamente marcado de naftodiantrona o fenantro[1, 10, 9, 8-opqra]perileno-7, 14-diona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el cual dicho compuesto tiene uno o más restos de dicloroacetato.

9. Un kit que comprende:

(a) un fármaco del grupo compuesto por un compuesto tumoricida, un agente quimioterapéutico, un agente antitumoral y un agente dirigido al sistema vascular, y

(b) un compuesto terapéuticamente marcado de naftodiantrona o fenantro[1, 10, 9, 8-opqra]perileno-7, 14-diona que comprende un elemento químico o un isótopo que tiene un núcleo inestable y emite radiación durante su descomposición en una forma estable suficiente para destruir de forma loco-regional las células o tejidos adyacentes,

donde el marcador terapéutico se selecciona entre el grupo compuesto por:

- a) un lantánido radiactivo,

- b) itrio radiactivo o renio radioactivo,

- c) un halógeno radiactivo y,

- d) 153samario, 156holmio, 165disprosio, 203plomo, 186renio, 188renio, 211bismuto, 212bismuto, 213bismuto, y 214bismuto, 159Gd, 166Ho, 88itrio, 90itrio, 91itrio, 89itrio o 131yodo.

10. El kit de acuerdo con la reivindicación 9, donde el fármaco se selecciona entre:

- el agente dirigido al sistema vascular, combretastatina o un análogo del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

- el profármaco fosfato soluble en agua del agente de unión a tubulina ZD6126 (N-acetilcolchinol) , y

- la sal del profármaco fosfato de combretastatina A-4.

11. El kit de acuerdo con la reivindicación 9 ó 10, donde el compuesto terapéuticamente marcado de naftodiantrona

o fenantro[1, 10, 9, 8-opqra]perileno-7, 14-diona es un compuesto del grupo compuesto por hipericina, pseudohipericina, estentorina, una fringelita, gimnocromo B, gimnocromo D, isogimnocromo D y blefarismina.

12. El kit de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, donde el compuesto terapéuticamente marcado de naftodiantrona o fenantro[1, 10, 9, 8-opqra]perileno-7, 14-diona comprende un radiomarcador para proporciona.

25. 350 MBq/kg en un tratamiento.

13. El kit de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, donde el compuesto terapéuticamente marcado de naftodiantrona o fenantro[1, 10, 9, 8-opqra]perileno-7, 14-diona tiene una dosis de radiación de 5.000 MBq -60.000 MBq.

14. Un kit de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, para su uso en un método para tratar el cáncer o prevenir la reincidencia del tumor en un tratamiento combinado para inducir necrosis tumoral.