Protección de la neurotoxicidad del oxaliplatino mediante administración de calcio y de magnesio.

Productos que comprenden calcio, magnesio inyectable y oxaliplatino,

como combinación útil para una administración simultánea, secuencial o separada para una utilización en terapia anticancerígena y antiviral, caracterizados porque una parte del calcio está en forma inyectable y la otra en forma oral.

Protección de la neurotoxicidad del oxaliplatino mediante administración de calcio y de magnesio.

La presente invención tiene por objeto una composición farmacéutica a base de calcio y de magnesio, que disminuye la neurotoxicidad del principio activo que libera oxalato durante su metabolismo en el organismo, es decir el oxaliplatino.

Los derivados del platino han revolucionado el tratamiento de ciertos tipos de cánceres.

Un nuevo derivado orgánico del platino desarrollado bastante recientemente, el 1, 2-diaminociclohexano (trans-1) oxalatoplatino, u oxaliplatino, ha resultado ser muy activo en tumores digestivos (Misset et al., La Lettre du Cancérologue (1996) , 5, 20-22) . Obtuvo el AMM en primera línea terapéutica de los cánceres colorrectales metastásicos. Se estudia en situación adyuvante y en otros tumores: páncreas, estómago, pulmones y ovarios. Por lo tanto, se utiliza muy frecuentemente.

Desprovisto de toxicidad renal, es el origen de una neurotoxicidad periférica, que es su toxicidad limitante. Se trata de una neuropatía periférica, muy diferente de la del ciplastino, siendo esta última crónica, acumulativa, de instalación progresiva y, lo más frecuente, irreversible (Mollman, Cisplatin Neurotoxicity, (1990) , 322, 126-127) . La neurotoxicidad del oxaliplatino se manifiesta en forma aguda y/o crónica, a veces muy incapacitante. El ataque agudo es muy novedoso y se caracteriza por su aparición violenta, durante una perfusión intravenosa o inmediatamente después. Se traduce por unas parestesias de las extremidades y/o periorales, unas disestesias exacerbadas por la exposición al frío, unas contracturas musculares a veces difícilmente reducibles. Las parestesias por el frío, agudas, precoces, transitorias, se localizan al nivel de los dedos, de las manos, de la lengua y de los labios. Pueden dar un cuadro de pseudoparaparesia de los miembros inferiores. La neuropatía periférica se muestra al menos una vez en el 85 a 95% de los pacientes durante su tratamiento. Aparece habitualmente durante una perfusión y puede durar varios días. Su duración aumenta con el número de ciclos de tratamiento. Son dosis dependientes y acumulativas puesto que la frecuencia de la neuropatía de grado 3 es de 15 a 20%, después de una dosis acumulada de 750-850 mg/m2 (Berthault-Cvitkovic et al., J. Clin. Oncol. (1996) , 14, 2950-8) . Esta toxicidad puede llevar hasta un pseudolaringoespasmo. Este ataque, a veces muy incapacitante y angustioso, es transitorio y remite en algunas horas o días.

La neuropatía de expresión crónica por su parte, se parece, en sus manifestaciones y su evolución, a la debida al cisplatino, pero se constituye más tarde, después de varias administraciones de oxaliplatino (Machover et al., Ann. Oncol. (1996) , 7, 95-8) . Aparece tras la toxicidad aguda, puede durar varios meces, incuso no remitir, repercutiendo entonces sobre la calidad de vida de los pacientes que sufren graves dificultades para escribir, abrocharse, atarse los zapatos, llevar calzado de ciudad, andar. Los estudios histológicos no han demostrado ningún ataque neuronal tan evidente como con el cisplatino, la mielina está raramente afectada, la degeneración Waleriana excepcional (Raymond) , mientras que con el cisplatino, unas biopsias han mostrado una infiltración del tejido nervioso por el platino, con la desaparición segmentaria de la funda de mielina y degeneración Waleriana (Mollman, Cisplatin Neurotoxicity, N. Engl. J. Med. (1990) , 322, 126-127) .

Estos problemas de toxicidad limitan la utilización del oxaliplatino y pueden conducir incluso a la interrupción del tratamiento. Asimismo, es indispensable mejorar la tolerancia al oxaliplatino que resultó ser indispensable en el tratamiento de ciertos cánceres.

La primera etapa del metabolismo del oxaliplatino consiste en la liberación de oxalato que está sustituido por 2 iones de cloro, lo cual conduce así a la formación del diclorodacplatino (dicloro-diaminociclohexano platino) . Esta reacción se lleva a cabo al 30% en el medio plasmático y al 70% en el intracelular. El oxalato se conoce en toxicología por su capacidad de quelación del calcio y del magnesio (Hagler et al., Oxalate Metabolism, (1973) , 26, 1073-1079 y L'Epée et al., Intoxication aiguë mortelle par l'oxalate de potassium. Med. Led. Dom. Corp. (1971) , 4, 178-181) y una intoxicación aguda por el oxalato se traduce por unas parestesias, unas mioclonías, que pueden conducir hasta convulsiones en caso de intoxicación masiva. Se han descrito una hipocalcemia y una acidosis metabólica, y es posible una toxicidad renal, debido a la precipitación tubular de cristales de oxalato.

Por eso, los inventores han emitido la hipótesis del papel de la inhibición crónica de los canales sódicos en la génesis de la neurotoxicidad del oxaliplatino. En efecto, los canales iónicos desempeñan un papel importante en la homeostasis celular neuronal y la inhibición de los canales sódicos, a largo plazo, puede dificultar los movimientos iónicos y modificar las concentraciones en iones y en constituyentes intracelulares. Ahora bien, estos son indispensables para los procesos vitales, tales como la liberación de neurotransmisores, la elongación del cono de crecimiento del axón, y la expresión génica. La inhibición prolongada de la función neurosecretora y del desarrollo neurítico puede tener unas consecuencias nocivas a largo plazo (Rizzo et al, Mechanisms of paraesthesiae, dysesthesiae and hyperesthesiae: Role of Na Channel heterogeneity) .

Un estudio electrofisiológico se realizó in vitro mediante:

a) unas técnicas de corriente y potencial impuesto (voltaje clamp) sobre axón aislado de cucaracha con la técnica de doble separación de aceite, b) unas técnicas de "patch clamp" en la configuración de la totalidad de la célula sobre neuronas DUM (dorsal 5 unipar median neuron) de cucaracha (DEA Laurence Gamelin, Etude de la neurotoxicité d'un dérivé du platine, l'oxaliplatine, par une approche électrophysiologique, Paris VII (1999) ) .

En el axón aislado de cucaracha, el oxaliplatino, aplicado por vía externa, no dio lugar a ninguna modificación significativa de las corrientes iónicas sódicas no potásicas, a diferencia de la tetrodotoxina, sustancia de referencia 10 para estudiar la inhibición del conjunto de los canales sódicos. En técnica de "patch-clamp" en la configuración de la totalidad de la célula, se ha obtenido una reducción de la amplitud del potencial de acción a lo largo del tiempo en presencia de oxaliplatino, en corriente impuesta, así como una reducción de 50% de la corriente sódica en 10 minutos en potencial impuesto, alcanzando un nivel de 60% de reducción de la corriente sódica. Los inventores han podido demostrar así que el oxaliplatino reduce de manera importante la corriente entrante de Na, y por lo tanto reduce el potencial de acción de la neurona. Las concentraciones necesarias para la inhibición de los canales sódicos son del orden de tamaño de las concentraciones obtenidas en las primeras horas de perfusión del oxaliplatino en clínica humana.

También se ha buscado el efecto del oxaliplatino sobre los canales cálcicos, pero no se ha encontrado ningún efecto significativo. Ejerce una cierta acción inhibidora sobre los canales sódicos por vía intracelular, pero su acción difiere de la tetrodotoxina por una Cl50 menos eficaz (con una relación de concentración de 10-4) puesto que se obtiene un nivel que tiene lugar al 60% de inhibición. Los resultados muestran que se actúa sobre ciertos canales iónicos calciodependientes. En efecto, el BAPTA, quelante del calcio, ha dado una curva de inhibición de los canales sódicos idéntica. Los inventores han podido demostrar que el oxaliplatino actúa por medio del oxalato, bloqueando ciertos canales sódicos, calcio-dependientes, implicados en la transmisión del influjo nervioso (figura 2) . Este bloqueo de los canales sódicos conlleva unas anomalías del potencial de acción de la neurona, es decir unos trastornos de la despolarización neuronal y potencialmente unas perturbaciones de la transmisión del influjo.

Se han ensayado otras sales de platino: el cisplatino, el carboplatino y el Dach platino, el metabolito del oxaliplatino 30 no ejerce ningún efecto.

Por lo tanto, los inventores se han propuesto el objetivo de utilizar calcio y magnesio para aumentar la tolerancia al oxaliplatino.

Así, la presente invención tiene por objeto unos productos que comprenden calcio, magnesio inyectable y un principio activo que libera el oxalato durante su metabolismo en... [Seguir leyendo]

1. Productos que comprenden calcio, magnesio inyectable y oxaliplatino, como combinación útil para una administración simultánea, secuencial o separada para una utilización en terapia anticancerígena y antiviral, 5 caracterizados porque una parte del calcio está en forma inyectable y la otra en forma oral.

2. Productos según la reivindicación 1, caracterizados porque el calcio está en forma de gluconato, de cloruro, de bromo-galactogluconato, de gluconolactato o de carbonato, y el magnesio en forma de sulfato o de pidolato.

3. Productos según la reivindicación 2, caracterizados porque las concentraciones en calcio inyectable están comprendidas entre 8 y 20 mg/ml (estas concentraciones están expresadas en iones de calcio) y las concentraciones en magnesio inyectable están comprendidas entre 10 y 20 mg/ml, preferentemente 15 mg/ml.

4. Productos según la reivindicación 2 ó 3, caracterizados porque comprenden suero glucosado al 5% que contiene 15 1 g de gluconato de calcio y 1 g de sulfato de magnesio.

5. Productos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque el calcio por vía oral está en una forma que permite su administración a una dosis de 1 g/día por vía oral durante los 8 días siguientes al tratamiento con oxaliplatino.

6. Utilización del calcio y del magnesio para la preparación de un producto de combinación destinado a prevenir o tratar la neurotoxicidad causada por la administración de oxaliplatino, caracterizada porque una parte del calcio está en forma inyectable y la otra parte en forma oral.

7. Utilización según la reivindicación 6, caracterizada porque el calcio está en forma de gluconato, de cloruro, de bromo-galactogluconato, de gluconolactato o de carbonato, y el magnesio en forma de sulfato o de pidolato.

8. Utilización según la reivindicación 7, caracterizada porque las concentraciones en calcio inyectable están comprendidas entre 8 y 20 mg/ml (estas concentraciones están expresadas en iones de calcio) y las 30 concentraciones en magnesio inyectable están comprendidas entre 10 y 20 mg/ml, preferentemente 15 mg/ml.

9. Utilización según la reivindicación 7 u 8, caracterizada porque el producto de combinación comprende suero glucosado al 5% que contiene 1 g de gluconato de calcio y 1 g de sulfato de magnesio.

10. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizada porque el calcio por vía oral está en una forma que permite su administración a una dosis de 1 g/día por vía oral durante los 8 días siguientes al tratamiento con oxaliplatino.