Procedimientos para la preparación de derivados de isotiazol.

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula I

o una sal,

un profármaco, un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 es H, alquilo (C1-C10), alquenilo (C2-C10), alquinilo (C2-C10), -C(O)(alquilo (C1-C10)), -(CH2)t(arilo (C6-C10)), -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), -C(O)(CH2)t(arilo (C6-C10)) o -C(O)(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), en los que t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo incluye opcionalmente 1 ó 2 restos hetero seleccionados entre O, S y -N (R6)-, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y un átomo de S no estén unidos directamente entre sí; dichos grupos R' arilo y heterocíclico están opcionalmente fusionados con un grupo arilo (C6-C10), un grupo cíclico saturado (C5-C8) o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono de los restos heterocíclicos anteriores están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O); y los anteriores grupos R1, excepto H, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R4;

R2 se selecciona de la enumeración de sustituyentes proporcionada en la definición de R1, -SO2(CH2)t(arilo (C6-C10)), -SO2(CH2)t (heterocíclico de 4-10 miembros) y -OR5, t es un número entero que varía de 0 a 5 y los anteriores grupos R2 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R4;

o R1 y R2 se pueden tomar junto con el nitrógeno al que cada uno está unido para formar un anillo monocíclico o policíclico saturado de 4-10 miembros o un anillo heteroarilo de 5-10 miembros, en los que dicho anillo saturado y dicho anillo heteroarilo incluyen opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y -N(R6)-, además del nitrógeno al que R1 y R2 están unidos, dicho -N(R6)- es opcionalmente =N- o -N= cuando R1 y R2 se toman conjuntamente como dicho grupo heteroarilo, dicho anillo saturado opcionalmente puede estar parcialmente insaturado por la inclusión de 1 ó 2 enlaces dobles carbono-carbono, y dicho anillo saturado y dicho anillo heteroarilo, incluyendo el grupo R6 de dicho -N(R6)-, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R4;

R3 es H, alquilo (C1-C10), alquenilo (C2-C10), alquinilo (C2-C10), -(CH2)t(arilo (C2-C10)) o -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros, en los que t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo incluye opcionalmente 1 ó 2 restos hetero seleccionados entre O, S y -N(R6)-, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y de S no estén unidos directamente entre sí; dichos grupos R3 arilo y heterocíclico están opcionalmente fusionados con un grupo arilo (C6-C10), un grupo cíclico saturado (C5-C8) o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono de los restos heterocíclicos anteriores están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O); los restos -(CH2)t- de los grupos R3 anteriores incluyen opcionalmente un enlace doble o triple carbono-carbono en el que t es un número entero de 2 a 5, y los grupos R3 anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 grupos R4;

cada R4 se selecciona independientemente entre halo, alquilo (C1-C10), alquenilo (C2-C10), alquinilo (C2-C10), nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -OR5, -NR6C(O)OR5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -S(O)jR7, en el que j es un número entero que varía de 0 a 2, -NR5(CR6R7)tOR6, -(CH2)t(arilo (C6-C10)), -SO2(CH2)t(arilo (C6-C10)), -S(CH2)t(arilo (C6-C10)), -O(CH2)t(arilo (C6-C10)), -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros) y -(CR8R7)mOR6, en el que m es un número entero de 1 a 5 y t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo contiene opcionalmente 1 ó 2 restos hetero seleccionados entre O, S y -N(R6)-, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y un átomo de S no estén unidos directamente entre sí; dichos grupos R4 arilo y heterocíclico están opcionalmente fusionados con un grupo arilo (C6-C10), un grupo cíclico saturado (C5-C8) o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono de los restos heterocíclicos anteriores están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O); y los restos alquilo, arilo y heterocíclico de los anteriores grupos R4 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -(CR6R7)mOR6, en el que m es un número entero de 1 a 5, -OR5 y los sustituyentes enumerados en la definición de R5;

cada R5 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C10), -(CH2)t(arilo (C6-C10)), y -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), en los que t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo incluye opcionalmente 1 ó 2 restos hetero seleccionados entre O, S y -N(R6)-, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y un átomo de S no estén unidos directamente entre sí; dichos grupos R5 arilo y heterocíclico están opcionalmente fusionados con un grupo arilo (C6-C10), un grupo cíclico saturado (C5-C8) o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; y los anteriores sustituyentes R5, excepto H, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, hidroxilo, alquilo (C1-C6) y alcoxilo (C1-C6); y cada R6 y R7 es independientemente H o alquilo (C1-C6);

que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula II

en la que R8 es H, alquilo (C1-C10), -C(O)(alquilo (C1-C10)), -C(O)(arilo (C6-C10)),-C(O)(heterocíclico de 4-10 miembros), -(CH2)t(arilo (C6-C10)), -(CH2)t(heterocíclico de 4-10 miembros), -C(O)O (alquilo (C1-C10)); -C(O)O(arilo (C6-C10)), -C(O)O(heterocíclico de 4-10 miembros), en los que t es un número entero de 0 a 5; dichos grupos R8 arilo y heterocíclico están opcionalmente fusionados con un grupo arilo (C6-C10); y los anteriores grupos R8 arilo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados entre grupos halógeno, trifluorometilo, alcoxilo (C1-C6), alquilo (C1-C6) y nitro; y R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definen anteriormente para el compuesto de Fórmula I, con una fuente de amoníaco en un disolvente, dando un compuesto de Fórmula I.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/027398.

Solicitante: PFIZER INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 235 EAST 42ND STREET NEW YORK, NY 10017-5755 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: DAMON,David B, JONES,Brian P.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/425 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Tiazoles.
  • C07D275/02 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 275/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de tiazol-1,2 o tiazol-1,2 hidrogenado. › no condensados con otros ciclos.

PDF original: ES-2378994_T3.pdf

 

Procedimientos para la preparación de derivados de isotiazol.

Fragmento de la descripción:

Procedimientos para la preparación de derivados de isotiazol La presente invención se refiere a procedimientos para preparar derivados de isotiazol que sean útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como el cáncer, en mamíferos. Se sabe que los factores de 5 crecimiento polipeptídicos, tales como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , que tiene una alta afinidad por el receptor que contiene el dominio de inserción de las quinasas (KDR) humano o el receptor de la quinasa de hígado murino fetal de tipo 1 (FLK-1) , se han asociado con la proliferación de células endoteliales y, más concretamente, con la vasculogénesis y la angiogénesis. La presente invención proporciona un procedimiento para preparar compuestos que sean capaces de unirse a o modular el receptor KDR/FLK-1. Los compuestos se pueden usar para tratar trastornos relacionados con la vasculogénesis o la angiogénesis, tales como diabetes, retinopatía diabética, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi, y cáncer de ovario, mama, pulmón, páncreas, próstata, colon y epidermoide.

La presente invención también se refiere a procedimientos para preparar compuestos intermedios que se puedan convertir en los derivados de isotiazol anteriormente mencionados y a los compuestos intermedios preparados. En la 15 publicación de patente internacional WO 99/62890, publicada el 9 de diciembre de 1999, y las patentes estadounidenses nº 6.235.764; 6.380.214 y 6.548.526, concedidas el 22 de mayo de 2001, el 30 de abril de 2002 y el 15 de abril de 2003, respectivamente, se han revelado procedimientos para preparar derivados de isotiazol y sus compuestos intermedios. En la patente estadounidense nº 4.059.433, concedida el 22 de noviembre de 1977, se han revelado procedimientos para preparar derivados de 3-alcoxi-isotiazol como herbicidas. En Chemische Berichte

20 (1964) , 97 (11) , 3106-17, se han revelado procedimientos para preparar 5-amino-3-hidroxi (alcoxi-amino-) isotiazoles.

Resumen de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula I

o a una sal, un profármaco, un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que:

R1 es H, alquilo (C1-C10) , alquenilo (C2-C10) , alquinilo (C2-C10) , -C (O) (alquilo (C1-C10) ) , - (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 miembros) , -C (O) (CH2) t (arilo (C6-C10) ) o -C (O) (CH2) t (heterocíclico de 4-10 miembros) , en los que t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo incluye opcionalmente 1 ó 2 restos hetero seleccionados entre O, S y -N (R6) -, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y un átomo de S no estén directamente unidos entre sí; dichos grupos R1 arilo o heterocíclico están fusionados opcionalmente con un grupo arilo (C6-C10) , un grupo cíclico saturado (C5-C8) o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono de los anteriores restos heterocíclicos están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O) ; y los grupos R' anteriores, excepto H, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R4; R2 se selecciona de la enumeración de sustituyentes proporcionada en la definición de R1, -SO2 (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , -SO2 (CH2) t (heterocíclico de 4-10 miembros) y -OR5, t es un número entero que varía de 0 a 5, y los grupos R2 anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R4;

o R1 y R2 se pueden tomar junto con el nitrógeno al que cada uno está unido para formar un anillo monocíclico o policíclico saturado de 4-10 miembros o un anillo heteroarilo de 5-10 miembros, en los que dicho anillo saturado y dicho anillo heteroarilo incluyen opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y -N (R6) -, además del nitrógeno al que R1 y R2 están unidos, dicho -N (R6) - es opcionalmente =N- o -N= cuando R1 y R2 se toman conjuntamente como dicho grupo heteroarilo, dicho anillo saturado opcionalmente puede estar parcialmente insaturado por la inclusión de 1 ó 2 enlaces dobles carbono-carbono, y dicho anillo saturado y dicho anillo heteroarilo, incluyendo el grupo R6 de dicho -N (R6) -, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R4; R3 es H, alquilo (C1-C10) , alquenilo (C2-C10) , alquinilo (C2-C10) , - (CH2) 4 (arilo (C6-C10) ) o - (CH2) t (heterocíclico de 45 4-10 miembros) , en el que t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo incluye opcionalmente 1 ó 2 restos hetero seleccionados entre O, S y -N (R6) -, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y un átomo de S no estén unidos directamente entre sí; dichos grupos R3 arilo y heterocíclico están opcionalmente fusionados con un grupo arilo (C6-C10) , un grupo cíclico saturado (C5-C8) o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono de los restos heterocíclicos anteriores están opcionalmente 50 sustituidos con un resto oxo (=O) ; los restos - (CH2) t- de los grupos R3 anteriores incluyen opcionalmente un enlace doble o triple carbono-carbono en el que t es un número entero de 2 a 5, y los grupos R3 anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 grupos R4;

cada R4 se selecciona independientemente entre halo, alquilo (C1-C10) , alquenilo (C2-C10) , alquinilo (C2-C10) , nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -OR5, -NR6C (O) OR5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C (O) R5, -C (O) NR5R8, -NR5R6, -S (O) jR7, en el que j es un número entero que varía de 0 a 2, -NR5 (CR6R7) tOR6, - (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , -SO2 (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , -S (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , -O (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 5 miembros) y - (CR6R7) mOR6, en el que m es un número entero de 1 a 5 y t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo contiene opcionalmente 1 ó 2 restos hetero seleccionados entre O, S y -N (R6) -, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y un átomo de S no estén unidos directamente entre sí; dichos grupos R4 arilo y heterocíclico están opcionalmente fusionados con un grupo arilo (C6-C10) , un grupo cíclico saturado (C5-C8) o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono de los restos heterocíclicos anteriores están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O) ; y los restos alquilo, arilo y heterocíclico de los grupos R4 anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, - NR6C (O) R5, -C (O) NR5R6, -NR5R6, - (CR6R7) mOR6, en el que m es un número entero de 1 a 5, -OR5 y los sustituyentes enumerados en la definición de R5;

cada R5 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C10) , - (CH2) t (arilo (C6-C10) ) y - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 miembros) , en los que t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo incluye opcionalmente 1 ó 2 restos hetero seleccionados entre O, S y -N (R6) -, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y un átomo de S no estén unidos directamente entre sí; dichos grupos R5 arilo y heterocíclico están opcionalmente fusionados con un grupo arilo (C6-C10) , un grupo cíclico (C5-C8) saturado o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; y los sustituyentes R5 anteriores, excepto H, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -NR6C (O) R7, -C (O) NR6R7, -NR6R7, hidroxilo, alquilo (C1-C6) y alcoxilo (C1-C6) ; y cada R6 y R7 es independientemente H o alquilo (C1-C6) ;

que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula II

en la que R8 es H, alquilo (C1-C10) , -C (O) (alquilo (C1-C10) ) , -C (O) (arilo (C6-C10) ) ,

- C (O) (heterocíclico de 4-10 miembros) , - (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 miembros) , -C (O) O (alquilo (C1-C10) ) ; -C (O) O (arilo (C6-C10) ) , -C (O) O (heterocíclico de 4-10 miembros) , en los que t es un número entero de 0 a 5; dichos grupos R8 arilo y heterocíclico están opcionalmente fusionados con un grupo arilo

(C6-C10) ; y los grupos R8 arilo y heterocíclico anteriores están opcionalmente sustituidos con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados entre grupos halógeno, trifluorometilo, alcoxilo (C1-C6) , alquilo (C1-C6) y nitro; y R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definen anteriormente para el compuesto de Fórmula I, con una fuente de amoníaco en un disolvente, dando un compuesto de Fórmula I. La reacción se realiza preferentemente a una temperatura de entre aproximadamente -50º C y aproximadamente 150º C y a... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula I

o una sal, un profármaco, un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R1 es H, alquilo (C1-C10) , alquenilo (C2-C10) , alquinilo (C2-C10) , -C (O) (alquilo (C1-C10) ) , - (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 miembros) , -C (O) (CH2) t (arilo (C6-C10) ) o -C (O) (CH2) t (heterocíclico de 4-10 miembros) , en los que t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo incluye opcionalmente 1 ó 2 restos hetero seleccionados entre O, S y -N (R6) -, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y un átomo de S no estén unidos directamente entre sí; dichos grupos R' arilo y heterocíclico están opcionalmente fusionados con un grupo arilo (C6-C10) , un grupo cíclico saturado (C5-C8) o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono de los restos heterocíclicos anteriores están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O) ; y los anteriores grupos R1, excepto H, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R4; R2 se selecciona de la enumeración de sustituyentes proporcionada en la definición de R1, -SO2 (CH2) t (arilo

15 (C6-C10) ) , -SO2 (CH2) t (heterocíclico de 4-10 miembros) y -OR5, t es un número entero que varía de 0 a 5 y los anteriores grupos R2 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R4;

o R1 y R2 se pueden tomar junto con el nitrógeno al que cada uno está unido para formar un anillo monocíclico o policíclico saturado de 4-10 miembros o un anillo heteroarilo de 5-10 miembros, en los que dicho anillo saturado y dicho anillo heteroarilo incluyen opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y -N (R6) -, además del nitrógeno al que R1 y R2 están unidos, dicho -N (R6) - es opcionalmente =N- o -N= cuando R1 y R2 se toman conjuntamente como dicho grupo heteroarilo, dicho anillo saturado opcionalmente puede estar parcialmente insaturado por la inclusión de 1 ó 2 enlaces dobles carbono-carbono, y dicho anillo saturado y dicho anillo heteroarilo, incluyendo el grupo R6 de dicho -N (R6) -, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R4; R3 es H, alquilo (C1-C10) , alquenilo (C2-C10) , alquinilo (C2-C10) , - (CH2) t (arilo (C2-C10) ) o - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 miembros, en los que t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo incluye opcionalmente 1 ó 2 restos hetero seleccionados entre O, S y -N (R6) -, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y de S no estén unidos directamente entre sí; dichos grupos R3 arilo y heterocíclico están opcionalmente fusionados con un grupo arilo (C6-C10) , un grupo cíclico saturado (C5-C8) o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono de los restos heterocíclicos anteriores están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O) ; los restos - (CH2) t- de los grupos R3 anteriores incluyen opcionalmente un enlace doble o triple carbono-carbono en el que t es un número entero de 2 a 5, y los grupos R3 anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 grupos R4; cada R4 se selecciona independientemente entre halo, alquilo (C1-C10) , alquenilo (C2-C10) , alquinilo (C2-C10) , nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -OR5, -NR6C (O) OR5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C (O) R5, -C (O) NR5R6, -NR5R6, -S (O) jR7, en el que j es un número entero que varía de 0 a 2, -NR5 (CR6R7) tOR6, - (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , -SO2 (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , -S (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , -O (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 miembros) y - (CR8R7) mOR6, en el que m es un número entero de 1 a 5 y t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo contiene opcionalmente 1 ó 2 restos hetero seleccionados entre O, S y -N (R6) -, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y un átomo de S no estén unidos directamente entre sí;

dichos grupos R4 arilo y heterocíclico están opcionalmente fusionados con un grupo arilo (C6-C10) , un grupo cíclico saturado (C5-C8) o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono de los restos heterocíclicos anteriores están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O) ; y los restos alquilo, arilo y heterocíclico de los anteriores grupos R4 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C (O) R5, -C (O) NR5R6, -NR5R6, 45 - (CR6R7) mOR6, en el que m es un número entero de 1 a 5, -OR5 y los sustituyentes enumerados en la definición de R5; cada R5 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C10) , - (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , y - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 miembros) , en los que t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo incluye opcionalmente 1 ó 2 restos hetero seleccionados entre O, S y -N (R6) -, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un 50 átomo de O y un átomo de S no estén unidos directamente entre sí; dichos grupos R5 arilo y heterocíclico están opcionalmente fusionados con un grupo arilo (C6-C10) , un grupo cíclico saturado (C5-C8) o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; y los anteriores sustituyentes R5, excepto H, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -NR6C (O) R7, -C (O) NR6R7, -NR6R7, hidroxilo, alquilo (C1-C6) y alcoxilo (C1-C6) ; y cada R6 y R7 es independientemente H o 55 alquilo (C1-C6) ;

que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula II

en la que R8 es H, alquilo (C1-C10) , -C (O) (alquilo (C1-C10) ) , -C (O) (arilo (C6-C10) ) , -C (O) (heterocíclico de 4-10 miembros) , - (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 miembros) , -C (O) O (alquilo (C1-C10) ) ; -C (O) O (arilo (C6-C10) ) , -C (O) O (heterocíclico de 4-10 miembros) , en los que t es un número entero de 0 a 5; dichos grupos R8 arilo y heterocíclico están opcionalmente fusionados con un grupo arilo (C6-C10) ; y los anteriores grupos R8 arilo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados entre grupos halógeno, trifluorometilo, alcoxilo (C1-C6) , alquilo (C1-C6) y nitro; y R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definen anteriormente para el compuesto de Fórmula I, con una fuente de amoníaco en un disolvente, dando un compuesto de Fórmula I.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de Fórmula I se selecciona del grupo que consiste en:

Amida de ácido 3- (4-bromo-2, 6-difluoro-benciloxi) -5-[3- (4-pirrolidin-1-il-butil) -ureido}-isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 5-{3-[3- (4-metil-piperazin-1-il) -propil]-ureido}-3- (2, 3, 6-trifluoro-4-metil-benciloxi) -isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 3- (4-cloro-2, 6-difluoro-benciloxi) -5- (3-{4-[etil- (2-hidroxi-etil) -amino]-butil}-ureido) -isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 3- (2-fluoro-4-metil-benciloxi) -5-{3-[3- (4-metil-piperazin-1-il) -propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 3- (2, 5-difluoro-4-metil-benciloxi) -5- (3-4-[4- (2- hidroxietil) -piperazin-1-il]-butil}-ureido) -isotiazol4-carboxílico; Amida de ácido 3- (2, 5-difluoro-4-metil-benciloxi) -5-[3- (6-dimetilamino-hexil) -ureido]-isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 3- (2-fluoro-4-metil-benciloxi) -5-[3- (5-isopropilamino-pentil) -ureido]-isotiazol-4-carboxílico; Sal clorhidrato de amida de ácido 3- (4-bromo-2, 6-difluoro-benciloxi) -5-[3- (4-pirrolidin-1-il-butil) -ureido}-isotiazol-45-carboxílico; Amida de ácido 3- (4-cloro-2, 6-difluoro-benciloxi) -5-[3- (4-pirrolidin-1-il-butil) -ureido]-isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 3- (4-cloro-2, 6-difluoro-benciloxi-5-{3-[3- (4-metil-piperazin-1-il) -propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 3- (4-cloro-2, 6-difluoro-benciloxi) -5-{3-[- (1-metil-pirrolidin-2-il) -etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 3- (2, 6-difluoro-4-metil-benciloxi) -5-[3- (4-pirrolidin-1-il-butil) -ureido]-isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 3- (2, 6-difluoro-4-metil-benciloxi) -5-[3-{4-[4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-1-il]-butil}-ureido) -isotiazol-4carboxílico; Amida de ácido 3- (4-cloro-2, 6-difluoro-benciloxi) -5-[3- (3-hidroxi-5-pirrolidin-1-il) -pentil) -ureido}-isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 3- (2, 5-difluoro-4-metil-benciloxi) -5-{3-[4- (3, 4-dihidroxi-pirrolidin-1-il]-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 3- (4-cloro-2, 6-difluoro-benciloxi) -5-{3-[4- (3, 4-dihidroxi-pirrolidin-1-il) -butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 3- (2, 5-difluoro-4-metil-benciloxi) -5-{3-[4- (2-hidroximetil-pirrolidin-1-il) -butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 3- (4-cloro-2, 6-difluoro-benciloxi) -5-{3-[4- (2-hidroximetil-pirrolidin-1-il) -butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 3- (2, 5-difluoro-4-metil-benciloxi) -5-{3-[4- (3-hidroxi-pirrolidin-1-il) -butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 3- (4-bromo-2, 6-difluoro-benciloxi) -5-[3- (4-pirrolidin-1-il-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 3- (2, 6-difluoro-4-metil-benciloxi) -5-[3- (4-hidroxi-5-piperidin-1-il-pentil) -ureido]-isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 3- (2, 5-difluoro-4-metil-benciloxi) -5-{3-[4- (3-hidroxi-5-piperidin-1-il-pentil) -ureido]-isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 3- (4-cloro-2, 6-difluoro-benciloxi) -5-{3-[4- (2-hidroximetil-piperidin-1-il) -butil]-ureido}-isotiazol-4-car- boxílico; Amida de ácido 3- (2, 5-difluoro-4-metil-benciloxi) -5- (3-{4-[etil- (2-hidroxi-etil) -amino]-butil}-ureido) -isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 3- (4-cloro-2, 6-difluoro-benciloxi) -5-[3- (5-hidroxi-6-piperidin-1-il) -hexil) -ureido}-isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 3- (4-bromo-2, 3, 6-trifluoro-benciloxi) -5-{3-[3- (4-metil-piperazin-1-il) -propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;

Amida de ácido 3- (2, 6-difluoro-4-metil-benciloxi) -5-{3-[3- (4-metil-piperazin-1-il-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 3- (2, 6-difluoro-4-metil-benciloxi) -5-[3- (3-hidroxi-5-pirrolidin-1-il-pentil) ureido]-isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 5-[3- (4-pirrolidin-1-il-butil) -ureido]-3- (2, 3, 6-trifluoro-4-metil-benciloxi) -isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 5-[3- (3-hidroxi-5-pirrolidin-1-il-pentil) -ureido]-3- (2, 3, 6-trifluoro-4-metil-benciloxi) -isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 3- (4-cloro-2, 6-difluoro-benciloxi) -5-{3-[3- (5-metil-2, 5-diazabiciclo[2, 2, 1]hept-2-il) -propil]-ureido}- isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 3- (4-cloro-2, 3, 6-trifluoro-benciloxi) -5-{3-[3- (5-metil-2, 5-diaza-biciclo[2, 2, 1]hept-2-il) -propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 3- (4-cloro-2, 3, 6-trifluoro-benciloxi) -5-{3-[2- (1-metil-pirrolidin-2-il) -etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 3- (4-cloro-2, 3, 6-trifluoro-benciloxi) -5-[3- (4-pirrolidin-1-il-butil) -ureido]-isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 3- (4-cloro-2, 3, 6-trifluoro-benciloxi) -5-{3-[4- (2-hidroximetil-pirrolidin-1-il) -butil]-ureido}-isotiazol-4carboxílico; Amida de ácido 5-{3-[2- (1-metil-pirrolidin-2-il) -etil]-ureido}-3- (2, 3, 6-trifluoro-4-metil-benciloxi) -isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 5-[3- (4-dimetilamino-butil) -ureido]-3- (2, 3, 6-trifluoro-4-metil-benciloxi) -isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 5-[3- (3-dimetilamino-propil) -ureido]-3- (2, 3, 6-trifluoro-4-metil-benciloxi) -isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 5-[3- (3-hidroxi-5-isopropropilamino-pentil) -ureido]-3- (2, 3, 6-trifluoro-4-metil-benciloxi) -isotiazol-4carboxílico; Amida de ácido 5-[3- (3-isopropilamino-propil) -ureido]-3- (2, 3, 6-trifluoro-4-metil-benciloxi) -isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 5-{3-[4- (4-metil-piperazin-1-il) -butil]-ureido}-3- (2, 3, 6-trifluoro-4-metil-benciloxi) -isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 5- (3-{4-[4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-1-il]-butil}-ureido) -3- (2, 3, 6-trifluoro-4-metil-benciloxi) -isotiazol4-carboxílico; Amida de ácido 5-[3- (3-pirrolidin-1-il-propil) -ureido]-3- (2, 3, 6-trifluoro-4-metil-benciloxi) -isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 5-[3- (4-hidroxi-5-piperidin-1-il-pentil) -ureido]-3- (2, 3, 6-trifluoro-4-metil-benciloxi) -isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 3- (4-cloro-2, 6-difluoro-benciloxi) -5-[3- (4-imidazol-1-il-butil) -ureido]-isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 5- (3-{4-[etil- (2-hidroxi-etil) -amino]-butil}-ureido) -3- (2, 3, 6-trifluoro-4-metil-benciloxi) -isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 3- (4-cloro- (2, 3, 6-trifluoro-benciloxi) -5-{3-[4- (2-hidroximetil-piperidin-1-il) -butil]-ureido}-isotiazol-4carboxílico; Amida de ácido 3- (4-cloro-2, 3, 6-trifluoro-benciloxi) -5-[3- (3-hidroxi-5-pirrolidin-1-il-pentil) -ureido]-isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 3- (4-bromo-2, 6-difluoro-benciloxi) -5-{3-[3- (4-metil-piperazin-1-il) -propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 3- (2, 6-difluoro-4-metil-benciloxi) -5-{3-[2- (1-metil-pirrolidin-2-il) -etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 3- (2, 6-difluoro-4-metil-benciloxi) -5-[3- (4-dimetilamino-butil) -ureido}-isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 3- (2, 6-difluoro-4-metil-benciloxi) -5-[3- (3-dimetilamino-propil) -ureido]-isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 3- (4-bromo-2, 3, 6-trifluoro-benciloxi) -5-[3- (4-pirrolidin-1-il-butil) -ureido]-isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 3- (4-cloro-2, 3, 6-trifluoro-benciloxi) -5-[3- (4-imidazol-1-il-butil) -ureido]-isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 3- (4-cloro-2, 3, 6-difluoro-benciloxi) -5- (3-{3-[etil- (2-hidroxi-etil) -amino]-propil}-ureido) -isotiazol-4- carboxílico; Amida de ácido 3- (4-cloro-2, 3, 6- trifluoro-benciloxi) -5- (3-{3-[etil- (2-hidroxi-etil) -amino]-propil}-ureido) -isotiazol-4carboxílico; Amida de ácido 5-[3- (3-metilamino-propil) -ureido]-3- (2, 3, 6-trifluoro-4-metil-benciloxi) -isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 5-[3- (3-amino-propil) -3-metil-ureido]-3- (2, 3, 6-trifluoro-4-metil-benciloxi) -isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 5-[3- (4-dietilamino-butil) -ureido]-3- (2, 3, 6-trifluoro-4-metil-benciloxi) -isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 3- (2, 6-difluoro-4-metil-benciloxi) -5-[3- (3-pirrolidin-1-il-propil) -ureido]-isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 3- (3-cloro-2, 6-difluoro-4-metil-benciloxi) -5-[3- (4-dimetilamino-butil) -ureido]-isotiazol-4-carboxílico; Amida de ácido 5- (3-{4-[bis- (2-hidroxietil) -amino]-butil}-ureido) -3- (2, 6-difluoro-4-metil-benciloxi) -isotiazol-4-carboxílico;

y las sales, los profármacos, los hidratos y los solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.

3. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula II

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:

R1 es H, alquilo (C1-C10) , alquenilo (C2-C10) , alquinilo (C2-C10) , -C (O) (alquilo (C1-C10) ) , - (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 miembros) , -C (O) (CH2) t (arilo (C6-C10) ) o -C (O) (CH2) 1 (heterocíclico de 4-10 miembros) , en los que t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo incluye opcionalmente 1 ó 2 restos hetero seleccionados entre O, S y -N (R6) -, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y un átomo de S no estén directamente unidos entre sí; dichos grupos R1 arilo y heterocíclico están opcionalmente fusionados con un grupo arilo (C6-C10) , un grupo cíclico saturado (C5-C8) o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono de los restos heterocíclicos anteriores están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O) ; y los anteriores grupos R1, excepto H, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R4; R2 se selecciona de la enumeración de sustituyentes proporcionada en la definición de R1, -SO2 (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , -SO2 (CH2) t (heterocíclico de 4-10 miembros) y -OR5, t es un número entero que varía de 0 a 5 y los anteriores grupos R2 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R4;

o R1 y R2 se pueden tomar junto con el nitrógeno al que cada uno está unido para formar un anillo monocíclico o policíclico saturado de 4-10 miembros o un anillo heteroarilo de 5-10 miembros, en los que dicho anillo saturado y dicho anillo heteroarilo incluyen opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y -N (R6) -, además del nitrógeno al que R1 y R2 están unidos, dicho -N (R6) - es opcionalmente =N- o -N= cuando R1 y R2 se toman conjuntamente como dicho grupo heteroarilo, dicho anillo saturado opcionalmente puede estar parcialmente insaturado por la inclusión de 1 ó 2 enlaces dobles carbono-carbono, y dicho anillo saturado y dicho anillo heteroarilo, incluyendo el grupo R6 de dicho -N (R6) -, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R4; R3 es H, alquilo (C1-C10) , alquenilo (C2-C10) , alquinilo (C2-C10) , - (CH2) t (arilo (C6-C10) ) o - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 miembros) , en el que t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo incluye opcionalmente 1 ó 2 restos hetero seleccionados entre O, S y -N (R6) -, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y un átomo de S no estén unidos directamente entre sí; dichos grupos R3 arilo y heterocíclico están opcionalmente fusionados con un grupo arilo (C6-C10) , un grupo cíclico saturado (C5-C8) o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono de los restos heterocíclicos anteriores están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O) ; los restos - (CH2) t- de los anteriores grupos R3 incluyen opcionalmente un enlace doble o triple carbono-carbono en el que t es un número entero de 2 a 5 y los anteriores grupos R3 están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 grupos R4; cada R4 se selecciona independientemente entre halo, alquilo (C1-C10) , alquenilo (C2-C10) , alquinilo (C2-C10) , nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -OR5, -NR6C (O) OR5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C (O) R5, -C (O) NR5R6, -NR5R6, -S (O) jR7, en el que j es un número entero que varía de 0 a 2, -NR5 (CR6R7) tOR6, - (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , -SO2 (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , -S (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , -O (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 miembros) y - (CR6R7) mOR6, en el que m es un número entero de 1 a 5 y t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo contiene opcionalmente 1 ó 2 restos hetero seleccionados entre O, S y -N (R6) -, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y un átomo de S no estén unidos directamente entre sí; dichos grupos R4 arilo y heterocíclico están opcionalmente fusionados con un grupo arilo (C6-C10) , un grupo cíclico saturado (C5-C8) o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono de los restos heterocíclicos anteriores están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O) ; y los restos alquilo, arilo y heterocíclico de los anteriores grupos R4 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C (O) R5, -C (O) NR5R6, -NR5R6, - (CR6R7) mOR6, en el que m es un número entero de 1 a 5, -OR5 y los sustituyentes enumerados en la definición de R5; cada R5 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C10) , - (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , y - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 miembros) , en el que t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo incluye opcionalmente 1 ó 2 restos hetero seleccionados entre O, S y -N (R) -, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y un átomo de S no estén unidos directamente entre sí; dichos grupos R5 arilo y heterocíclico están opcionalmente fusionados con un grupo arilo (C6-C10) , un grupo cíclico saturado (C5-C8) o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; y los anteriores sustituyentes R5, excepto H, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -NR6C (O) R7, -C (O) NR6R7, -NR6R7, hidroxilo, alquilo (C1-C6) y alcoxilo (C1-C6) ; cada R6 y R7 es independientemente H o alquilo (C1-C6) ; R8 es H, alquilo (C1-C10) , -C (O) (alquilo (C1-C10) ) , -C (O) (arilo (C6-C10) ) , -C (O) (heterocíclico de 4-10 miembros) , - (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 miembros) , -C (O) O (alquilo (C1-C10) ) ; -C (O) O (arilo (C6-C10) ) , -C (O) O (heterocíclico de 4-10 miembros) , en el que t es un número entero de 0 a 5; dichos grupos R8 arilo y heterocíclico están opcionalmente fusionados con un grupo arilo (C6-C10) ; y los grupos R8 arilo y heterocíclico anteriores están opcionalmente sustituidos con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados entre grupos halógeno, trifluorometilo, alcoxilo (C1-C6) , alquilo (C1-C6) y nitro; que comprende (1) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula IV, en la que R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definen anteriormente para la Fórmula II, con una fuente de carbonilo, con o sin una base añadida, y luego añadir un compuesto de Fórmula III

HNR1R2 III

en la que R1 y R2 son como se definen anteriormente para la Fórmula II, en un disolvente, dando un compuesto de Fórmula II o (2) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula III con una fuente de carbonilo, con o sin una base añadida; y luego añadir un compuesto de Fórmula IV en un disolvente, dando un compuesto de Fórmula II.

4. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que el compuesto de Fórmula II es metiléster de ácido 3- (4-bromo-2, 6-difluoro-benciloxi) -5-[3- (4-pirrolidin-1-il-butil) -ureido]-isotiazol-4-carboxílico.

5. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que el compuesto de Fórmula II se selecciona del grupo que consiste en:

Metiléster de ácido 3- (4-bromo-2, 6-difluoro-benciloxi) -5-[3- (4-pirrolidin-1-il-butil) -ureido}-isotiazol-4-carboxílico; Metiléster de ácido 5-{3-[3- (4-metil-piperazin-1-il) -propil]-ureido}-3- (2, 3, 6-trifluoro-4-metil-benciloxi) -isotiazol-4carboxílico;

Metiléster de ácido 3- (4-cloro-2, 6-difluoro-benciloxi) -5- (3-{4-[etil- (2-hidroxi-etil) -amino]-butil}-ureido) -isotiazol-4carboxílico; Metiléster de ácido 3- (2-fluoro-4-metil-benciloxi) -5-{3-[3- (4-metil-piperazin-1-il) -propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; Metiléster de ácido 3- (2, 5-difluoro-4- metil-benciloxi) -5- (3-4-[4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-1-il]-butil}-ureido) -isotia

zol-4-carboxílico; Metiléster de ácido 3- (2, 5-difluoro-4-metil-benciloxi) -5-[3- (6-dimetilamino-hexil) -ureido]-isotiazol-4-carboxílico; Metiléster de ácido 3- (2-fluoro-4-metil-benciloxi) -5-[3- (5-isopropilamino-pentil) -ureido]-isotiazol-4-carboxílico; Sal clorhidrato de metiléster de ácido 3- (4-bromo-2, 6-difluoro-benciloxi) -5-[3- (4-pirrolidin-1-il-butil) -ureido}-isotiazol-4-carboxílico;

Metiléster de ácido 3- (4-cloro-2, 6-difluoro-benciloxi) -5-[3- (4-pirrolidin-1-il-butil) -ureido]-isotiazol-4-carboxílico; Metiléster de ácido 3- (4-cloro-2, 6-difluoro-benciloxi) -5-{3-[3- (4-metil-piperazin-1-il) -propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; Metiléster de ácido 3- (4-cloro-2, 6-difluoro-benciloxi) -5-{3-[- (1-metil-pirrolidin-2-il) -etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;

Metiléster de ácido 3- (2, 6-difluoro-4-metil-benciloxi) -5-[3- (4-pirrolidin-1-il-butil) -ureido]-isotiazol-4-carboxílico; Metiléster de ácido 3- (2, 6-difluoro-4-metil-benciloxi) -5-[3-{4-[4- (2-hidroxietil) -piperazin-1-il]-butil}-ureido) -isotiazol4carboxílico; Metiléster de ácido 3- (4-cloro-2, 6-difluoro-benciloxi) -5-[3- (3-hidroxi-5-pirrolidin-1-il) -pentil) -ureido}-isotiazol-4-carboxílico;

Metiléster de ácido 3- (2, 5-difluoro-4-metil-benciloxi) -5-{3-[4- (3, 4-dihidroxi-pirrolidin-1-il]-butil]-ureido}-isotiazol-4carboxílico; Metiléster de ácido 3- (4-cloro-2, 6-difluoro-benciloxi) -5-{3-[4- (3, 4-dihidroxi-pirrolidin-1-il) -butil]-ureido}-isotiazol4-carboxílico; Metiléster de ácido 3- (2, 5-difluoro-4-metil-benciloxi) -5-{3-[4- (2-hidroximetil-pirrolidin-1-il) -butil]-ureido}-isotiazol-4

45 carboxílico; Metiléster de ácido 3- (4-cloro-2, 6-difluoro-benciloxi) -5-{3-[4- (2-hidroximetil-pirrolidin-1-il) -butil]-ureido}-isotiazol-4carboxílico; Metiléster de ácido 3- (2, 5-difluoro-4-metil-benciloxi) -5-{3-[4- (3-hidroxi-pirrolidin-1-il) -butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;

50 Metiléster de ácido 3- (4-bromo-2, 6-difluoro-benciloxi) -5-[3- (4-pirrolidin-1-il-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; Metiléster de ácido 3- (2, 6-difluoro-4-metil-benciloxi) -5-[3- (4-hidroxi-5-piperidin-1-il-pentil) -ureido]-isotiazol-4-carboxílico;

Metiléster de ácido 3- (2, 5-difluoro-4-metil-benciloxi) -5-{3-[4- (3-hidroxi-5-piperidin-1-il-pentil) -ureido]-isotiazol-4carboxílico; Metiléster de ácido 3- (4-cloro-2, 6-difluoro-benciloxi) -5-{3-[4- (2-hidroximetil-piperidin-1-il) -butil]-ureido}-isotiazol-4carboxílico; Metiléster de ácido 3- (2, 5-difluoro-4-metil-benciloxi) -5- (3-{4-[etil- (2-hidroxietil) -amino]-butil}-ureido) -isotiazol-4- carboxílico; Metiléster de ácido 3- (4-cloro-2, 6-difluoro-benciloxi) -5-[3- (5-hidroxi-6-piperidin-1-il) -hexil) -ureido}-isotiazol-4carboxílico; Metiléster de ácido 3- (4-bromo-2, 3, 6-trifluoro-benciloxi) -5-{3-[3- (4-metil-piperazin-1-il) -propil]-ureido}-isotiazol-4carboxílico; Metiléster de ácido 3- (2, 6-difluoro-4-metil-benciloxi) -5-{3-[3- (4-metil-piperazin-1-il-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; Metiléster de ácido 3- (2, 6-difluoro-4-metil-benciloxi) -5-[3- (3-hidroxi-5-pirrolidin-1-il-pentil) -ureido]-isotiazol-4-carboxílico; Metiléster de ácido 5-[3- (4-pirrolidin-1-il-butil) -ureido]-3- (2, 3, 6-trifluoro-4-metil-benciloxi) -isotiazol-4-carboxílico; Metiléster de ácido 5-[3- (3-hidroxi-5-pirrolidin-1-il-pentil) -ureido]-3- (2, 3, 6-trifluoro-4-metil-benciloxi) -isotiazol-4carboxílico; Metiléster de ácido 3- (4-cloro-2, 6-difluoro-benciloxi) -5-{3-[3- (5-metil-2, 5-diazabiciclo[2, 2, 1]hept-2-il) -propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; Metiléster de ácido 3- (4-cloro-2, 3, 6-trifluoro-benciloxi) -5-{3-[3- (5-metil-2, 5-diaza-biciclo[2, 2, 1]hept-2-il) -propil]ureido}-isotiazol-4- carboxílico; Metiléster de ácido 3- (4-cloro-2, 3, 6-trifluoro-benciloxi) -5-{3-[2- (1-metil-pirrolidin-2-il) -etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; Metiléster de ácido 3- (4-cloro-2, 3, 6-trifluoro-benciloxi) -5-[3- (4-pirrolidin-1-il-butil) -ureido]-isotiazol-4-carboxílico; Metiléster de ácido 3- (4-cloro-2, 3, 6-trifluoro-benciloxi) -5-{3-[4- (2-hidroximetil-pirrolidin- 1-il) -butil]-ureido}-isotiazol- 4-carboxílico; Metiléster de ácido 5-{3-[2- (1-metil-pirrolidin-2-il) -etil]-ureido}-3- (2, 3, 6-trifluoro-4-metil-benciloxi) -isotiazol-4-carboxílico; Metiléster de ácido 5-[3- (4-dimetilamino-butil) -ureido]-3- (2, 3, 6-trifluoro-4-metil-benciloxi) -isotiazol-4-carboxílico; Metiléster de ácido 5-[3- (3-dimetilamino-propil) -ureido]-3- (2, 3, 6-trifluoro-4-metil-benciloxi) -isotiazol-4-carboxílico; Metiléster de ácido 5-[3- (3-hidroxi-5-isopropropilamino-pentil) -ureido]-3- (2, 3, 6-trifluoro-4-metil-benciloxi) -isotiazol4-carboxílico; Metiléster de ácido 5-[3- (3-isopropilamino-propil) -ureido]-3- (2, 3, 6-trifluoro-4-metil-benciloxi) -isotiazol-4-carboxílico; Metiléster de ácido 5-{3-[4- (4-metil-piperazin-1-il) -butil]-ureido}-3- (2, 3, 6-trifluoro-4-metil-benciloxi) -isotiazol-4-carboxílico; Metiléster de ácido 5- (3-{4-[4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-1-il]-butil}-ureido) -3- (2, 3, 6-trifluoro-4-metil-benciloxi) -isotiazol-4-carboxílico; Metiléster de ácido 5-[3- (3-pirrolidin-1-il-propil) -ureido]-3- (2, 3, 6-trifluoro-4-metil-benciloxi) -isotiazol-4-carboxílico; Metiléster de ácido 5-[3- (4-hidroxi-5-piperidin-1-il-pentil) -ureido]-3- (2, 3, 6-trifluoro-4-metil-benciloxi) -isotiazol-4carboxílico; Metiléster de ácido 3- (4-cloro-2, 6-difluoro-benciloxi) -5-[3- (4-imidazol-1-il-butil) -ureido]-isotiazol-4-carboxílico; Metiléster de ácido 5- (3-{4-[etil- (2-hidroxietil) -amino]-butil}-ureido) -3- (2, 3, 6-trifluoro-4-metil-benciloxi) -isotiazol-4carboxílico; Metiléster de ácido 3- (4-cloro- (2, 3, 6-trifluoro-benciloxi) -5-{3-[4- (2-hidroximetil-piperidin-1-il) -butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; Metiléster de ácido 3- (4-cloro-2, 3, 6-trifluoro-benciloxi) -5-[3- (3-hidroxi-5-pirrolidin-1-il-pentil) -ureido]-isotiazol-4carboxílico; Metiléster de ácido 3- (4-bromo-2, 6-difluoro-benciloxi) -5-{3-[3- (4-metil-piperazin-1-il) -propil]-ureido}-isotiazol-4carboxílico; Metiléster de ácido 3- (2, 6-difluoro-4-metil-benciloxi) -5-{3-[2- (1-metil-pirrolidin-2-il) -etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; Metiléster de ácido 3- (2, 6-difluoro-4-metil-benciloxi) -5-[3- (4-dimetilamino-butil) -ureido}-isotiazol-4-carboxílico; Metiléster de ácido 3- (2, 6-difluoro-4-metil-benciloxi) -5-[3- (3-dimetilamino-propil) -ureido]-isotiazol-4-carboxílico; Metiléster de ácido 3- (4-bromo-2, 3, 6-trifluoro-benciloxi) -5-[3- (4-pirrolidin-1-il-butil) -ureido]-isotiazol-4-carboxílico; Metiléster de ácido 3- (4-cloro-2, 3, 6-trifluoro-benciloxi) -5-[3- (4-imidazol-1-il-butil) -ureido]-isotiazol-4-carboxílico; Metiléster de ácido 3- (4-cloro-2, 3, 6-difluoro-benciloxi) -5- (3-{3-[etil- (2-hidroxietil) -amino]-propil}-ureido) -isotiazol-4- carboxílico; Metiléster de ácido 3- (4-cloro-2, 3, 6-trifluoro-benciloxi) -5- (3-{3-[etil- (2-hidroxi-etil) -amino]-propil}-ureido) -isotiazol4-carboxílico; Metiléster de ácido 5-[3- (3-metilamino-propil) -ureido]-3- (2, 3, 6-trifluoro-4-metil-benciloxi) -isotiazol-4-carboxílico; Metiléster de ácido 5-[3- (3-amino-propil) -3-metil-ureido]-3- (2, 3, 6-trifluoro-4-metil-benciloxi) -isotiazol-4-carboxílico; Metiléster de ácido 5-[3- (4-dietilamino-butil) -ureido]-3- (2, 3, 6-trifluoro-4-metil-benciloxi) -isotiazol-4-carboxílico; Metiléster de ácido 3- (2, 6-difluoro-4-metil-benciloxi) -5-[3- (3-pirrolidin-1-il-propil) -ureido]-isotiazol-4-carboxílico; Metiléster de ácido 3- (3-cloro-2, 6-difluoro-4-metil-benciloxi) -5-[3- (4-dimetilamino-butil) -ureido]-isotiazol-4-carboxílico;

Metiléster de ácido 5- (3-{4-[bis- (2-hidroxietil) -amino]-butil}-ureido) -3- (2, 6-difluoro-4-metil-benciloxi) -isotiazol-4- carboxílico;

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

6. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula IV

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:

R3 es alquilo (C1-C10) , alquenilo (C2-C10) , alquinilo (C2-C10) , - (CH2) t (arilo (C6-C10) ) o- (CH2) t (heterocíclico de 4-10 miembros) , en los que t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo incluye opcionalmente 1 ó 2 restos hetero seleccionados entre O, S y -N (R6) -, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y un átomo de S no estén unidos directamente entre sí; dichos grupos R3 arilo y heterocíclico están opcionalmente fusionados con un grupo arilo (C6-C10) , un grupo cíclico saturado (C5-C8) o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono de los restos heterocíclicos anteriores están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O) ; los restos - (CH2) t- de los anteriores grupos R3 incluyen opcionalmente un enlace doble o triple carbono-carbono en el que t es un número entero de 2 a 5 y los anteriores grupos R3 están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 grupos R4; cada R4 se selecciona independientemente entre halo, alquilo (C1-C10) , alquenilo (C2-C10) , alquinilo (C2-C10) , nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -OR5, -NR6C (O) OR5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C (O) R5, -C (O) NR5R6, -NR5R6, -S (O) jR7, en el que j es un número entero que varía de 0 a 2, -NR5 (CR6R7) tOR6, - (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , -SO2 (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , -S (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , -O (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 miembros) y - (CR6R7) mOR6, en el que m es un número entero de 1 a 5 y t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo contiene opcionalmente 1 ó 2 restos hetero seleccionados entre O, S y -N (R6) -, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y un átomo de S no estén unidos directamente entre sí; dichos grupos R4 arilo y heterocíclico están opcionalmente fusionados con un grupo arilo (C6-C10) , un grupo cíclico saturado (C5-C8) o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono de los restos heterocíclicos anteriores están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O) ; y los restos alquilo, arilo y heterocíclico de los anteriores grupos R4 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C (O) R5, -C (O) NR5R6, -NR5R6, - (CR6R7) mOR6, en el que m es un número entero de 1 a 5, -OR5 y los sustituyentes enumerados en la definición de R5; cada R5 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C10) , - (CH2) t (arilo (C6-C10) ) y - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 miembros) , en los que t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo incluye opcionalmente 1 ó 2 restos hetero seleccionados entre O, S y -N (R6) -, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y un átomo de S no estén unidos directamente entre sí; dichos grupos R5 arilo y heterocíclico están opcionalmente fusionados con un grupo arilo (C6-C10) , un grupo cíclico saturado (C5-C8) o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; y los anteriores sustituyentes R5, excepto H, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -NR6C (O) R7, -C (O) NR6R7, -NR6R7, hidroxilo, alquilo (C1-C6) y alcoxilo (C1-C6) ; cada R6 y R7 es independientemente H o alquilo (C1-C6) ;

R8 es H, alquilo (C1-C10) , -C (O) (alquilo (C1-C10) ) , -C (O) (arilo (C6-C10) ) , -C (O) (heterocíclico de 4-10 miembros) , - (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 miembros) , -C (O) O (alquilo (C1-C10) ) ; -C (O) O (arilo (C6-C10) ) , -C (O) O (heterocíclico de 4-10 miembros) , en los que t es un número entero de 0 a 5; dichos grupos R8 arilo y heterocíclico están opcionalmente fusionados con un grupo arilo (C6-C10) ; y los grupos R8 arilo y heterocíclico anteriores están opcionalmente sustituidos con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados entre grupos 45 halógeno, trifluorometilo, alcoxilo (C1-C6) , alquilo (C1-C6) y nitro;

que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula V en la que R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definen anteriormente; R9 es alquilo (C1-C10) , arilo (C6-C10) , heterocíclico de 4-10 miembros, dichos R9 grupos arilo y heterocíclico están opcionalmente fusionados con un grupo arilo (C6-C10) ; y los grupos R9 arilo y heterocíclico anteriores están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados entre grupos halógeno, trifluorometilo, alcoxilo (C1-C6) , alquilo C1-C6 y nitro; y n es 0, 1 ó 2, con una fuente de amoníaco en un disolvente, dando un compuesto de Fórmula IV.

7. Un procedimiento según la reivindicación 6, en el que el compuesto de Fórmula IV es metiléster de ácido 5-amino-3- (4-bromo-2, 6-difluoro-benciloxi) -isotiazol-4-carboxílico.

8. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula V

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:

R3 es alquilo (C1-C10) , alquenilo (C2-C10) , alquinilo (C2-C10) , - (CH2) t (arilo (C6-C10) ) o - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 miembros) , en el que t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo incluye opcionalmente 1 ó 2 restos hetero seleccionados entre O, S y -N (R6) -, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O

y un átomo de S no estén unidos directamente entre sí; dichos grupos R3 arilo y heterocíclico están opcionalmente fusionados con un grupo arilo (C6-C10) , un grupo cíclico saturado (C5-C8) o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono de los restos heterocíclicos anteriores están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O) ; los restos - (CH2) t- de los anteriores grupos R3 incluyen opcionalmente un enlace doble o triple carbono-carbono, en el que t es un número entero de 2 a 5, y los anteriores grupos R3 están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 grupos R4; cada R4 se selecciona independientemente entre halo, alquilo (C1-C10) , alquenilo (C2-C10) , alquinilo (C2-C10) , nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -OR5, -NR6C (O) OR5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C (O) R5, -C (O) NR5R6, -NR5R6, -S (O) jR7, en el que j es un número entero que varía de 0 a 2, -NR5 (CR6R7) tOR6, - (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , -SO2 (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , -S (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , -O (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , - (CH2) t (heterocíclico de 4-10

miembros) y - (CR6R7) mOR6, en el que m es un número entero de 1 a 5 y t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo contiene opcionalmente 1 ó 2 restos hetero seleccionados entre O, S y -N (R6) -, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y un átomo de S no estén unidos directamente entre sí; dichos grupos R4 arilo y heterocíclico están opcionalmente fusionados con un grupo arilo (C6-C10) , un grupo cíclico saturado (C5-C8) o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono de los restos heterocíclicos anteriores están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O) ; y los grupos alquilo, arilo y heterocíclico de los anteriores grupos R4 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C (O) R5, -C (O) NR5R6, -NR5R6, - (CR6R7) mOR6, en el que m es un número entero de 1 a 5, -OR5 y los sustituyentes enumerados en la definición de R5;

cada R5 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C10) , - (CH2) t (arilo (C6-C10) ) y - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 miembros) , en los que t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo incluye opcionalmente 1 ó 2 restos hetero seleccionados entre O, S y -N (R6) -, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y un átomo de S no estén unidos directamente entre sí; dichos grupos R5 arilo y heterocíclico están opcionalmente fusionados con un grupo arilo (C6-C10) , un grupo cíclico saturado (C5-C8) o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; y los anteriores sustituyentes R5, excepto H, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -NR6C (O) R7, -C (O) NR6R7, -NR6R7, hidroxilo, alquilo (C1-C6) y alcoxilo (C1-C6) ; cada R6 y R7 es independientemente H o alquilo (C1-C6) ; R8 es H, alquilo (C1-C10) , -C (O) (alquilo (C1-C10) ) , -C (O) (arilo (C6-C10) ) , -C (O) (heterocíclico de 4-10 miembros) , 45 - (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 miembros) , -C (O) O (alquilo (C1-C10) ) ; -C (O) O (arilo (C6-C10) ) , -C (O) O (heterocíclico de 4-10 miembros) , en los que t es un número entero de 0 a 5; dichos grupos R8 arilo y heterocíclico están opcionalmente fusionados con un grupo arilo (C6-C10) ; y los grupos R8 arilo y heterocíclico anteriores están opcionalmente sustituidos con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados entre grupos halógeno, trifluorometilo, alcoxilo (C1-C6) , alquilo (C1-C6) y nitro;

50 R9 es alquilo (C1-C10) , arilo (C6-C10) , heterocíclico de 4-10 miembros, dichos grupos R9 arilos y heterocíclico están opcionalmente fusionados con un grupo arilo (C6-C10) ; y los grupos R9 arilo y heterocíclico anteriores están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados entre grupos halógeno, trifluorometilo, alcoxilo (C1-C6) , alquilo (C1-C6) y nitro; y n es 0, 1 ó 2;

que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VII

en la que n, R8, y R9 son como se definen anteriormente, con un compuesto de Fórmula VI

R3X VI

en la que R3 es como se define anteriormente y X es halógeno, hidroxilo, éster de alquil (C1-C4) -sulfonato, éster de aril-sulfonato o un imidato, en presencia de un ácido, una base o R'3P y R"OC (O) N=NC (O) OR" en los que cada R' y R" es independientemente alquilo (C1-C4) o un primer arilo (C6-C10) , y en los que dichos grupos R' y R" alquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con alquilo (C1-C10) , alquenilo (C2-C10) , alquinilo (C2-C10) , nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, -OR5, -NR6C (O) OR5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C (O) R5, -C (O) NR5R6, -NR5R6, -S (O) jR7, en el que j es un número entero que varía de 0 a 2, -NR5 (CR6R7) tOR6, - (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , -SO2 (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , -S (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , -O (CH2) t (arilo (C6-C10) ) -, (CH2) t (heterocíclico de 4-10 miembros) y - (CR6R7) mOR6, en el que m es un número entero de 1 a 5 y t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo (C1-C10) contiene opcionalmente 1 ó 2 restos hetero seleccionados entre O, S y -N (R6) -, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y un átomo de S no estén unidos directamente entre sí; dichos grupos - (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , -SO2 (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , -S (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , -O (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 miembros) están opcionalmente fusionados con un segundo grupo arilo (C6-C10) , un grupo cíclico saturado (C5-C8) o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono de los restos heterocíclicos anteriores están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O) ; y los restos alquilo, arilo y heterocíclico de los anteriores grupos están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C (O) R5, -C (O) NR5R6, -NR5R6, - (CR6R7) mOR6, en el que m es un número entero de 1 a 5, -OR5 y los sustituyentes enumerados en la definición de R5 cuando R5, R6, y R7 son como se definen anteriormente, con la condición de que R5, R6 y R7 no pueden ser H, en un disolvente, dando un compuesto de Fórmula V.

9. Un procedimiento según la reivindicación 8, en el que el compuesto de Fórmula V es metiléster de ácido 25 3- (4-bromo-2, 6-difluoro-benciloxi) -5-metanosulfonil-isotiazol-4-carboxílico.

10. Un compuesto de fórmula IIa o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:

R1 es H, alquilo (C1-C10) , alquenilo (C2-C10) , alquinilo (C2-C10) , -C (O) (alquilo (C1-C10) ) , - (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 miembros) , -C (O) (CH2) t (arilo (C6-C10) ) o -C (O) (CH2) t (heterocíclico de 4-10 miembros) , en los que t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo incluye opcionalmente 1 ó 2 restos hetero seleccionados entre O, S y -N (R6) -, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y un átomo de S no están unidos directamente entre sí; dichos grupos R' arilo y heterocíclico están opcionalmente fusionados con un grupo arilo (C6-C10) , un grupo cíclico saturado (C5-C8) o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono de los restos heterocíclicos anteriores están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O) ; y los anteriores grupos R', excepto H, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R4; R2 se selecciona de la enumeración de sustituyentes proporcionada en la definición de R1, -SO2 (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , -SO2 (CH2) t (heterocíclico de 4-10 miembros) y -OR5, t es un número entero que varía de 0 a 5 y los anteriores grupos R2 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R4;

o R1 y R2 se pueden tomar junto con el nitrógeno al que cada uno está unido para formar un anillo monocíclico o policíclico saturado de 4-10 miembros o un anillo heteroarilo de 5-10 miembros, en los que dicho anillo saturado y dicho anillo heteroarilo incluyen opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y -N (R6) -, además del nitrógeno al que R1 y R2 están unidos, dicho -N (R6) - es opcionalmente =N- o -N= cuando R1 y R2 se toman 45 conjuntamente como dicho grupo heteroarilo, dicho anillo saturado opcionalmente puede estar parcialmente insaturado por la inclusión de 1 ó 2 enlaces dobles carbono-carbono, y dicho anillo saturado y dicho anillo heteroarilo, incluyendo el grupo R6 de dicho -N (R6) -, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R4; R3 es H, alquenilo (C2-C10) , alquinilo (C2-C10) , - (CH2) t (arilo (C6-C10) ) o - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 miembros) , en los que t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo incluye opcionalmente 1 ó 2 restos hetero seleccionados entre O, S y -N (R6) -, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y de S no estén unidos directamente entre sí; dichos grupos R3 arilo y heterocíclico están opcionalmente fusionados con un grupo arilo (C6-C10) , un grupo cíclico saturado (C5-C8) o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono de los restos heterocíclicos anteriores están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O) ; los restos - (CH2) t- de los grupos R3 anteriores incluyen opcionalmente un enlace doble o triple carbono-carbono en el que t es un número entero de 2 a 5, y los grupos R3 anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 grupos R4;

cada R4 se selecciona independientemente entre halo, alquilo (C1-C10) , alquenilo (C2-C10) , alquinilo (C2-C10) , nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -OR5, -NR6C (O) OR5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C (O) R5, -C (O) NR5R6, -NR5R6, -S (O) jR7, en el que j es un número entero que varía de 0 a 2, -NR5 (CR6R7) tOR6, - (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , -SO2 (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , -S (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , -O (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 miembros) , y - (CR6R7) mOR6, en el que m es un número entero de 1 a 5 y t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo contiene opcionalmente 1 ó 2 restos hetero seleccionados entre O, S y -N (R6) -, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y un átomo de S no estén unidos directamente entre sí; dichos grupos R4 arilo y heterocíclico están opcionalmente fusionados con un grupo arilo (C6-C10) , un grupo cíclico saturado (C5-C8) o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono de los restos heterocíclicos anteriores están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O) ; y los restos alquilo, arilo y heterocíclico de los anteriores grupos R4 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C (O) R5, -C (O) NR5R6, -NR5R6, - (CR6R7) mOR6, en el que m es un número entero de 1 a 5, -OR5 y los sustituyentes enumerados en la definición de R5; cada R5 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C10) , - (CH2) t (arilo (C6-C10) ) y - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 miembros) , en los que t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo incluye opcionalmente 1 ó 2 restos hetero seleccionados entre O, S y -N (R6) -, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y un átomo de S no estén unidos directamente entre sí; dichos grupos R5 arilo y heterocíclico están opcionalmente fusionados con un grupo arilo (C6-C10) , un grupo cíclico saturado (C5-C8) o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; y los anteriores sustituyentes R5, excepto H, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3

sustituyentes independientemente seleccionados entre nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -NR6C (O) R7, -C (O) NR6R7, -NR6R7, hidroxilo, alquilo (C1-C6) y alcoxilo (C1-C6) ; cada R8 y R7 es independientemente H o alquilo (C1-C6) ; y R8 es H, alquilo (C1-C10) , -C (O) (alquilo (C1-C10) ) , -C (O) (arilo (C6-C10) ) , -C (O) (heterocíclico de 4-10 miembros) , - (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 miembros) , -C (O) O (alquilo (C1-C10) ) ; -C (O) O (arilo (C6-C10) ) , -C (O) O (heterocíclico de 4-10 miembros) , en los que t es un número entero de 0 a 5; dichos grupos R8 arilo y heterocíclico están opcionalmente fusionados con un grupo arilo (C6-C10) ; y los grupos R8 arilo y heterocíclico anteriores están opcionalmente sustituidos con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados entre grupos halógeno, trifluorometilo, alcoxilo (C1-C6) , alquilo (C1-C6) y nitro, con la condición de que R8 no sea etilo cuando, simultáneamente, R1 sea H, R2 sea pirrolidin-1-il-butilo y R3 sea alquilo (C1-C3) .

11. Un compuesto de Fórmula IIa según la reivindicación 10 que es metiléster de ácido 3- (4-bromo-2, 6-difluoro-benciloxi) -5-[3- (-4-pirrolidin-1-il-butil) -ureido]-isotiazol-4-carboxílico.

12. Un compuesto de Fórmula IVa o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:

45 R3 es H, alquenilo (C2-C10) , alquinilo (C2-C10) , - (CH2) t (arilo (C6-C10) ) o- (CH2) t (heterocíclico de 4-10 miembros) , en los que t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo incluye opcionalmente 1 ó 2 restos hetero seleccionados entre O, S y -N (R6) -, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y un átomo de S no estén unidos directamente entre sí; dichos grupos R3 arilo y heterocíclico están opcionalmente fusionados con un grupo arilo (C6-C10) , un grupo cíclico saturado (C5-C6) o un grupo heterocíclico de 4-10

50 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono de los restos heterocíclicos anteriores están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O) ; los restos - (CH2) t- de los anteriores grupos R3 incluyen opcionalmente un enlace doble o triple carbono-carbono en el que t es un número entero de 2 a 5, y los anteriores grupos R3 están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 grupos R4; cada R4 se selecciona independientemente entre halo, alquilo (C1-C10) , alquenilo (C2-C10) , alquinilo (C2-C10) , nitro, 55 trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -OR5, -NR6C (O) OR5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C (O) R5, -C (O) NR5R6,

- NR5R6, -S (O) jR7, en el que j es un número entero que varía de 0 a 2, -NR5 (CR6R7) tOR6, - (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , -SO2 (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , -S (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , -O (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 miembros) y - (CR6R7) mOR6, en el que m es un número entero de 1 a 5 y t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo contiene opcionalmente 1 ó 2 restos hetero seleccionados entre O, S y -N (R6) -, con la condición de 5 que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y un átomo de S no estén unidos directamente entre sí; dichos grupos R4 arilo y heterocíclico están opcionalmente fusionados con un grupo arilo (C6-C10) , un grupo cíclico saturado (C5-C8) o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono de los restos heterocíclicos anteriores están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O) ; y los restos alquilo, arilo y heterocíclico de los anteriores grupos R4 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados

entre nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C (O) R5, -C (O) NR5R6, -NR5R6, - (CR6R7) mOR6, en el que m es un número entero de 1 a 5, -OR5 y los sustituyentes enumerados en la definición de R5; cada R5 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C10) , - (CH2) t (arilo (C6-C10) ) y - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 miembros) , en los que t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo incluye opcionalmente 1 ó 2

restos hetero seleccionados entre O, S y -N (R6) -, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y un átomo de S no estén unidos directamente entre sí; dichos grupos R5 arilo y heterocíclico están opcionalmente fusionados con un grupo arilo (C6-C10) , un grupo cíclico saturado (C5-C8) o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; y los anteriores sustituyentes R5, excepto H, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -NR6C (O) R7, -C (O) NR6R7, -NR6R7, hidroxilo, alquilo (C1-C6) y alcoxilo (C1-C6) ; cada R6 y R7 es independientemente H o alquilo (C1-C6) ; y R6 es H, alquilo (C1-C10) , -C (O) (alquilo (C1-C10) ) , -C (O) (arilo (C6-C10) ) , -C (O) (heterocíclico de 4-10 miembros) , - (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 miembros) , -C (O) O (alquilo (C1-C10) ) ; -C (O) O (arilo (C6-C10) ) , -C (O) O (heterocíclico de 4-10 miembros) , en los que t es un número entero de 0 a 5; dichos grupos R8 arilo y heterocíclico están opcionalmente fusionados con un grupo arilo (C6-C10) ; y los grupos R8 arilo y heterocíclico anteriores están opcionalmente sustituidos con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados entre grupos halógeno, trifluorometilo, alcoxilo (C1-C6) , alquilo (C1-C6) y nitro, con la condición de que R8 no sea etilo cuando R3 sea alquilo (C1-C3) .

13. Un compuesto de Fórmula IVa según la reivindicación 12 que es metiléster de ácido 5-amino-3- (4-bromo-2, 630 difluoro-benciloxi) -isotiazol-4-carboxílico.

14. Un compuesto de Fórmula Va o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:

R3 es alquilo (C1-C10) , alquenilo (C2-C10) , alquinilo (C2-C10) , - (CH2) t (arilo (C6-C10) ) o - (CH2) t (heterocíclico de 4-10

miembros) , en los que t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo incluye opcionalmente 1 ó 2 restos hetero seleccionados entre O, S y -N (R6) -, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y un átomo de S no estén unidos directamente entre sí; dichos grupos R3 arilo y heterocíclico están opcionalmente fusionados con un grupo arilo (C6-C10) , un grupo cíclico saturado (C5-C8) o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono de los restos heterocíclicos anteriores están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O) ; los restos - (CH2) t- de los anteriores grupos R3 incluyen opcionalmente un enlace doble o triple carbono-carbono en el que t es un número entero de 2 a 5, y los anteriores grupos R3 están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 grupos R4; cada R4 se selecciona independientemente entre halo, alquilo (C1-C10) , alquenilo (C2-C10) , alquinilo (C2-C10) , nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -OR5, -NR6C (O) OR5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C (O) R5, -C (O) NR5R6, 45 -NR5R6, -S (O) jR7, en el que j es un número entero que varía de 0 a 2, -NR5 (CR6R7) tOR6, - (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , -SO2 (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , -S (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , -O (CH2) tarilo (C6-C10) ) , - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 miembros) y - (CR6R7) mOR6, en el que m es un número entero de 1 a 5 y t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo contiene opcionalmente 1 ó 2 restos hetero seleccionados entre O, S y -N (R6) -, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y un átomo de S no estén unidos directamente entre sí; dichos 50 grupos R4 arilo y heterocíclico están opcionalmente fusionados con un grupo arilo (C6-C10) , un grupo cíclico saturado (C5-C8) o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono de los restos heterocíclicos anteriores están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O) ; y los restos alquilo, arilo y heterocíclico de los anteriores grupos R4 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C (O) R5, -C (O) NR5R6, -NR5R6, - (CR6R7) mOR6, en el que m es un número entero de 1 a 5, -OR5 y los sustituyentes enumerados en la definición de R5; cada R5 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C10) , - (CH2) t (arilo (C6-C10) ) y - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 miembros) , en el que t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo incluye opcionalmente 1 ó 2

restos hetero seleccionados entre O, S y -N (R6) -, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y un átomo de S no estén unidos directamente entre sí; dichos grupos R5 arilo y heterocíclico están opcionalmente fusionados con un grupo arilo (C6-C10) , un grupo cíclico saturado (C5-C8) o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; y los anteriores sustituyentes R5, excepto H, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -NR6C (O) R7, -C (O) NR6R7, -NR6R7, hidroxilo, alquilo (C1-C6) y alcoxilo (C1-C6) ; cada R6 y R7 es independientemente H o alquilo (C1-C6) ; R8 es H, alquilo (C1-C10) , -C (O) (alquilo (C1-C10) ) , -C (O) (arilo (C6-C10) ) , -C (O) (heterocíclico de 4-10 miembros) , - (CH2) t (arilo (C6-C10) ) , - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 miembros) , -C (O) O (alquilo (C1-C10) ) ; -C (O) O (arilo (C6-C10) ) , -C (O) O (heterocíclico de 4-10 miembros) , en los que t es un número entero de 0 a 5; dichos grupos R8 arilo y heterocíclico están opcionalmente fusionados con un grupo arilo (C6-C10) y los grupos R8 arilo y heterocíclico anteriores están opcionalmente sustituidos con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados entre grupos halógeno, trifluorometilo, alcoxilo (C1-C6) , alquilo (C1-C6) y nitro; R9 es alquilo (C1-C10) , arilo (C6-C10) , heterocíclico de 4-10 miembros, los grupos R9 arilo y heterocíclico están opcionalmente fusionados con un grupo arilo (C6-C10) ; y los grupos arilo y heterocíclico anteriores R9 están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados entre grupos halógeno, trifluorometilo, alcoxilo (C1-C6) , alquilo (C1-C6) y nitro; y n es 1 ó 2, 15. Un compuesto de Fórmula Va según la reivindicación 14 que es metiléster de ácido 3- (4-bromo-2, 6-difluoro-benciloxi) -5-metanosulfonil-isotiazol-4-carboxílico.


 

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