Procedimiento de preparación de complejos moleculares.

Procedimiento de preparación de complejos moleculares solubles que comprenden una o varias sustancias activas poco solubles en un medio acuoso incluidas en una o varias moléculas hospedantes,

caracterizado porque está constituido por las etapas siguientes:

(a) poner en contacto una o varias sustancias activas poco solubles en un medio acuoso con una o varias moléculas hospedantes,

(b) realizar una etapa de difusión molecular mediante la puesta en contacto, en modo estático, de un fluido denso a presión con la mezcla obtenida en la etapa (a) en presencia de uno o varios agentes de difusión,

(c) recuperar el complejo molecular así formado.

Procedimiento de preparación de complejos moleculares.

La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de complejos moleculares solubles mediante la tecnología de los fluidos densos a presión, en particular la del CO2.

Las nuevas moléculas farmacéuticas, de alto valor añadido, son en el 40% de los casos insolubles o poco solubles en agua, lo cual perjudica su biodisponibilidad. El aumento de la superficie específica de los polvos permite mejorar su velocidad de disolución. Ahora bien, la biodisponibilidad de principios activos puede ser considerablemente aumentada si su velocidad de disolución está mejorada.

En el campo farmacéutico, cosmético y nutracéutico, existe un cierto número de solicitudes de patentes, patentes y publicaciones relativas a la formación, en un medio a presión, de complejos moleculares de una sustancia activa en un sustrato de revestimiento. Sin embargo, la mayoría de los procedimientos descritos no se refiere al objetivo de mejora de la biodisponibilidad, sino más bien a la adsorción de una sustancia activa sobre un sustrato.

Bertucco et al. (Drugs encapsulation using a compressed gas antisolvent technique -Proceedings of the 4th Italian Conference on Supercitical Fluids and their Applications 1997, 327-334 - Ed. E. Reverchon) describen un procedimiento en el que se coloca en suspensión la sustancia activa en una disolución de biopolímero que desempeña el papel de soporte. Esta suspensión, colocada en la autoclave, se pone después en presencia de CO2 supercrítico para desolvatarla (extracción del disolvente mediante fluido supercrítico) y provocar la complejación del soporte por sobresaturación sobre la sustancia activa. Este procedimiento es un procedimiento "batch" en el que la sustancia activa no está precipitada por el fluido supercrítico ya que está en suspensión. La estructura de las partículas de sustancia activa por lo tanto no cambia, lo cual no contribuye a la mejorar su disolución en un medio acuoso.

Un procedimiento análogo está descrito por Benoît et al en su solicitud de patente WO 98/13136.

Otra técnica de deposición de un soporte consiste en solubilizar dicho soporte en el fluido supercrítico, y después en hacer precipitar este soporte sobre la sustancia activa. Para ello, la sustancia activa y su soporte son colocados previamente en la autoclave agitada, y la inyección de CO2 supercrítico solubiliza únicamente el soporte (esto implica que el soporte sea soluble en el fluido supercrítico y que la sustancia activa no lo sea) , que precipita mediante modificación de la presión y de la temperatura dentro de la autoclave. En este caso, la estructura inicial de la sustancia activa no cambia, y es difícil controlar el ratio sustancia activa/soporte obtenido en el complejo precipitado. Este procedimiento batch se detalla en la solicitud de patente EP 706 821 de Benoît et al.

El procedimiento de microencapsulación descrito por Shine y Gelb en su solicitud de patente WO 98/15348 consiste en:

1. Mezclar una sustancia activa con un polímero de encapsulación,

2. licuar el polímero mediante paso de un flujo de fluido supercrítico,

3. Despresurizar rápidamente de manera que se solidifique el polímero alrededor de la sustancia activa.

Este procedimiento es aplicable sólo con una sustancia activa y un polímero insolubles en el fluido supercrítico. Por ello, la sustancia activa conserva su estructura de origen, lo cual no contribuye a mejorar su biodisponibilidad.

En la solicitud de patente FR 2 798 863 de Perut y Majewski, la sustancia activa (kava-kava, cúrcuma, mezcla de pimienta negra y de pimentón dulce) previamente extraída mediante fluido supercrítico, se precipita en una autoclave que contiene un soporte poroso. El medio poroso estudiado es la maltodextrina. Los autores reivindican un procedimiento de adsorción de la sustancia activa sobre un medio poroso, y no un fenómeno de difusión de la sustancia activa en la molécula hospedante, que permite mejorar la disolución del complejo molecular obtenido.

Un procedimiento de impregnación de activos farmacéuticos se reivindica en la solicitud de patente WO 99/25322 de Carli et al. Se descompone de la manera siguiente:

1. Solubilizar el principio activo mediante un fluido supercrítico,

2. Poner en contacto el fluido supercrítico que contiene los principios activos con el polímero reticulado,

3. Impregnar el polímero reticulado en modo estático o dinámico,

4. Eliminar el fluido supercrítico.

Solamente se pueden preparar mediante este procedimiento unas sustancias activas solubles en el fluido supercrítico, ya que la primera etapa consiste en extraer el principio activo mediante el fluido supercrítico. Por otra parte, el procedimiento no es un procedimiento de inclusión sino de impregnación sobre un soporte, y no se da ningún resultado en lo que se refiere a la mejora de la disolución en un medio acuoso del principio activo así preparado.

Van Hees et al. (Application of supercritical carbon dioxide for the preparation of a Piroxicam-β-cyclo-dextrin inclusion compound, Pharmaceutical Research, Vol. 16, n° 12, 1999) describen en su publicación un procedimiento de inclusión de piroxicam en las β-ciclodextrinas mediante CO2 supercrítico. Como el piroxicam es poco soluble en agua, su inclusión en las β-ciclodextrinas debe permitir aumentar su solubilidad en agua. El procedimiento consiste en colocar una mezcla de piroxicam y de β-ciclodextrinas en un reactor, dejado en modo estático. Después de la despresurización, la mezcla obtenida se tritura y se homogeneiza antes de su caracterización mediante:

* DSC (Differential Scanning Calorimetr y ) ,

* medición de la solubilidad en el acetonitrilo y comparación con la solubilidad del piroxicam solo, y

* métodos espectroscópicos.

El análisis mediante DSC permite concluir en cuanto a la complejación del piroxicam con la β-ciclodextrina.

Kamihira M. et al. (J. of Fermentation and Bioengineering, Vol. 69, n° 6, 350-353, 1990) describen un procedimiento de extracción de compuestos aromáticos volátiles, y de captura por inclusión en las ciclodextrinas. El geraniol y el aceite de mostaza se extraen así mediante un fluido supercrítico, y después se vaporizan en modo dinámico en un segundo reactor que contiene unas ciclodextrinas hidratadas. La influencia de los diferentes parámetros se estudia mediante la medición del índice de inclusión de los compuestos aromáticos en las ciclodextrinas. La etapa de inclusión se lleva a cabo en modo dinámico y no estático. Por otra parte, la aplicación reivindicada por los autores es totalmente diferente ya que se trata de fijación de moléculas volátiles por inclusión. Por último, este procedimiento no se realiza con unos fluidos supercríticos sino con unos gases a presión.

Por último, la solicitud internacional WO 03/030867, a nombre de PIERRE FABRE MEDICAMENT prevé un procedimiento de preparación de compuestos de interacción de un derivado de anilida con un soporte poroso, que comprende obligatoriamente las etapas siguientes:

a) mezclar el derivado de anilida generado mediante fluido supercrítico y la cantidad determinada de soporte poroso,

b) realizar una etapa de difusión molecular mediante la puesta en contacto en modo estático de un fluido supercrítico con la mezcla obtenida en la etapa a) ,

c) lavar el compuesto de interacción obtenido en la etapa b) mediante un flujo de fluido supercrítico, y

d) recuperar las partículas del compuesto de interacción así formado.

Conviene señalar que la etapa c) de lavado realizada en medio supercrítico es esencial ya que permite eliminar los disolventes residuales y participa en la mejora de la solubilidad del principio activo.

Sin embargo, el conjunto de estos procedimientos parece ser difícilmente utilizable para preparar unos complejos de inclusión a escala industrial.

De manera sorprendente, los inventores de la presente solicitud han descubierto que un procedimiento que comprende una etapa de difusión molecular mediante un fluido denso a presión en modo estático y desprovisto de la... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento de preparación de complejos moleculares solubles que comprenden una o varias sustancias activas poco solubles en un medio acuoso incluidas en una o varias moléculas hospedantes, caracterizado porque está constituido por las etapas siguientes:

(a) poner en contacto una o varias sustancias activas poco solubles en un medio acuoso con una o varias moléculas hospedantes,

(b) realizar una etapa de difusión molecular mediante la puesta en contacto, en modo estático, de un fluido denso a presión con la mezcla obtenida en la etapa (a) en presencia de uno o varios agentes de difusión,

(c) recuperar el complejo molecular así formado.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el fluido denso a presión es CO2.

3. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque la sustancia activa es un activo farmacéutico, seleccionado preferentemente de entre el grupo constituido por los analgésicos, los antipiréticos, la aspirina y sus derivados, los antibióticos, los anti-inflamatorios, los antiulcerosos, los antihipertensores, los neurolépticos, los antidepresivos, los oligonucleótidos que presentan una actividad terapéutica, los péptidos que presentan una actividad terapéutica y las proteínas que presentan una actividad terapéutica, cosmética o nutracéutica.

4. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque la sustancia activa se selecciona de entre el grupo constituido por los derivados de anilida, los derivados de epipodofilotoxina, el minoxidil, el piroxicam, el ácido valérico, el ácido octanoico, el ácido láurico, el ácido esteárico, el ácido tiaprofénico, el omeprazol y el eflucimibe.

5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la molécula hospedante se selecciona de entre el grupo constituido por las poliosas y las osas, preferentemente de entre las ciclodextrinas y sus mezclas.

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el agente de difusión se selecciona de entre el grupo constituido por los alcoholes, las cetonas, los éteres, los ésteres y el agua con o sin agente surfactante, y sus mezclas.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque el agente de difusión es el agua.

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la etapa (b) de difusión molecular se realiza bajo agitación.

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el agente de difusión se añade en continuo o en discontinuo en una cantidad comprendida entre 1 y 50% en masa, preferentemente entre 20 y 25% en masa.

10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque la presión del fluido supercrítico está comprendida entre 5 MPa y 40 MPa, y la temperatura entre 0 y 120ºC.