La presente invención se refiere a ciertos compuestos del tipo 2,

3-dihidro-oxoisoaporfina, oxoisoaporfina, 6-oxoisoaporfina, 2,3,8,9,10,11-hexahidro-oxoisoapoñina, 7 -hidroxi-1,2,3,11b-tetrahidro-isoaporfina y 1,2,3,7a,8,9,10,11,11a,11b-decahidro-oxoisoaporfina y sus derivados para el uso como un medicamento. Estos compuestos y sus derivados son particularmente eficientes en la prevención y tratamiento contra la malaria in vitro producida por la especie protozoaria presente en humanos, Plasmodium falciparum. La invención también se refiere a las formulaciones farmacéuticas conteniendo estos compuestos y administrados por ingestión oral, comprobándose que la 5-metoxi-6-oxoisoaporfina posee una alta y selectiva actividad antipalúdica. Dicha prevención podría ser eficiente en las primeras fases de infección a nivel hepático.

Síntesis de derivados de oxoisoaporfinas y sus usos como agentes antimaláricos.

Sector de la técnica

La presente invención concierne a ciertos compuestos del tipo oxoisoaporfina y su uso como un medicamento. Estos compuestos y sus derivados son particularmente útiles en la prevención y tratamiento contra la malaria. La invención también se refiere a las formulaciones farmacéuticas conteniendo estos compuestos y administrados por ingestión oral.

Estado de la técnica

La Malaria es una enfermedad muy antigua originada probablemente en África y que acompaño a la migración humana a orillas del Mediterráneo, India y el sur-este asiático. Se cree inclusive que en la historia de la humanidad esta enfermedad nunca estuvo ausente, aún en la prehistoria. Más recientemente en la historia, en las zonas pantanosas de los alrededores de la ciudad de Roma, el nombre de la enfermedad surgió casi de forma espontánea (mal-aria; o "mal aire"), o también conocida como fiebre romana. Tal es la mortalidad de esta enfermedad que es la responsable de la muerte de la mitad de las personas que alguna vez la tuvieron [Riscoe, M.; Kelly, J. X.; Winter, R. Curr. Med. Chem. 12, 2539 (2005)]. Globalmente, cada 40 segundos un niño muere de malaria, resultando en una pérdida de más de 2000 vidas por día [Sachs, J. and Maloney, P. "The economic and social burden of malaria". Nature London 415, 680 (2002)]. En este sentido, La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que hay entre 300-500 millones de casos de malaria anualmente, causando directamente 1 millón de muertes [World Health Organization, March 2002. Roll Back Malaria Infosheet 1 of 11.WHO: Geneva]. Actualmente la enfermedad se extiende por grandes áreas de África, América Central y Sudamérica, las islas del Caribe como Haití y República Dominicana, India, Europa del este y el Pacífico sur.

El tratamiento de la malaria se está volviendo más complicada a causa de la emergente resistencia a las drogas existentes por parte de la especie protozoaria presente en humanos, Plasmodium falciparum, transmitida por el mosquito vector de la malaria, el Anopheles gambiae. Además, en el continente africano, donde la malaria alberga el 90% de la mortalidad, dicho transmisor está ampliamente extendido en esta parte del mundo, por lo que es muy difícil su control. Más allá de su repercusión mediática, la malaria significa un impacto económico en países endémicos, costando en África textdollar12 billones de dólares en pérdida del producto interno bruto (PIB) cada año y consumiendo casi el 40% de todo el gasto en salud pública. Así, esta enfermedad genera casi 500 millones de episodios clínicos y demandando 1.5 millones de vidas, mayormente niños jóvenes y mujeres embarazadas [Snow, R. W.; Guerra, C. A.; Noor, A. M.; Myint, H. Y.; Hay, S. I. Nature 434, 214 (2005)].

Mientras el mundo espera el desarrollo de una vacuna para el control de la malaria, millones de vidas están aún dependiendo de agentes quimioterapéuticos o una terapia combinada para contrarrestar dicha resistencia química a los fármacos por parte del protozoo.

Esto se traduce en África en una resistencia del P. falciparum a la droga antimalárica más barata y ampliamente usada como es la cloroquina, una quinolina que incluyendo a sus análogos [Krogstad, D. J. PCT patent WO9640138A1 (1996)], han sido capaces de prevenir y tratar la enfermedad plasmoidal a través de la identificación el mecanismo de acción de este fármaco sobre el ciclo de vida de la especie protozoaria [Petri Jr, W. A. Trends in Pharmacological Sciences, 24(5), 210 (2003); Kwiek, J. J.; Haystead, T. A. J.; Rudolph, J. Biochemistry 43, 4538 (2004)].

Aunque existen en la actualidad terapias basadas en la artemisina, un producto de la medicina tradicional china y derivada de la planta Artemisia annua (Asteraceae) utilizado sobre todo para tratar la malaria no complicada [O'Dowd, H.; Ploypradith, P.; Xie, S.; Shapiro, T.; Posner, G. Tetrahedron 55, 3625 (1999); Cheng, F.; Shen, J.; Luo, X.; Zhu, W.; Jiande, G.; Ji, R.; Jiang, H.; Chen, K. Bioorg. Med. Chem. 10, 2883 (2002); Posner, G.; Ploypradith, P.; Parker, M.; O_Dowd, H.; Woo, S.-H.; Northrop, J.; Krasavin, M.; Dolan, P.; Kensler, T.; Xie, S.; Shapiro, T. J. Med. Chem. 42, 4275 (1999)], éste acelera la aparición de resistencias a ese producto en los parásitos causantes de la enfermedad. Sin embargo, cuando este producto se utiliza correctamente en combinación con otros antimaláricos sintéticos (lo que se conoce como Tratamientos Combinados de Artemisina, TCA), la eficacia de ese compuesto en la curación del paludismo no complicado alcanza casi el 95% y el parásito difícilmente se vuelve resistente al fármaco.

No obstante, la búsqueda de fármacos selectivos en el tratamiento y prevención de la malaria son recurrentes desde hace bastantes años atrás. En este sentido, la búsqueda de heterociclos con propiedades antimaláricas han sido objeto de estudios que se han extendido, por ejemplo, a derivados de acridina [Goldberg, A. A.; Kelly, W.; Silas Turner, H. G. B. patent Nº 601768A (1945); Goldberg, A. A.; Besly, D. M. G. B. patent Nº 704238A (1950)] y de pirimidinas [Schmaizi, K. J.; Sharma, S. Ch.; Christopherson, R. I. E. P. patent Nº 0260057A2 (1988)]. Sin embargo, investigaciones realizadas durante la Segunda Guerra Mundial en el ámbito de los compuestos con actividad antimalárica, han reportado la síntesis de derivados de naftoquinonas [Fieser, L. F.; Richardson, A. P. J. Am. Chem. Soc. 70, 3156 (1948); Fieser, L. F.; Fieser, M. J. Am. Chem. Soc. 70, 3215 (1948); Fieser, L. F. J. Am. Chem. Soc. 70, 3232 (1948); Fieser, L. F.; Berligner, E.; Bondhus, F. J.; Chang, F. C.; Dauben, W. G.; Ettlinger, M. G.; Fawaz, G.; Fields, M.; Fieser, M.; Heildelberger, C.; Heymann, H.; Seligman, A. M.; Vaughan, W. R.; Wilson, A. G.; Wilson, E.; Wu, M. I.; Leffler, M.; Hamilin, K. E.; Hathaway, R. J.; Matson, E. J.; Moore, E. E.; Moore, M. B.; Rapala, R. T.; Zaugg, H. E. J. Am. Chem. Soc. 70, 3151 (1948); Fieser, L. F.; Schirmer, J. P.; Archer, S.; Lorentz, R. R.; Pfaffenbach, P. I. J. Med. Chem. 10, 513 (1967)], cuya considerable atención durante los programas de quimioterapia contra la malaria en los años 40, hicieron posible la síntesis de un exitoso compuesto de tratamiento como es la lapinona. Dicho compuesto dio paso a potenciales naftoquinonas antimaláricas derivadas de 2-acilhidracino-1,4-naftoquinonas aunque con muy pobre actividad frente a infecciones del protozoo en ratón [Dudley, K. H.; Wayne Miller, H. J. Med. Chem. 13(3), 535 (1970)].

Más aún, algunas naftoquinonas fueron encontradas a tener una potente actividad contra el P. falciparum in vitro, con IC₅₀ de 1nM, como los derivados de la Atovaquona que inhiben selectivamente el sistema transportador de electrones mitocondrial (complejo citocromo bc₁) [Fry, M.; Pudney, M. Biochem. Pharmacol. 43, 1545 (1992)], así como el colapso del electro-potencial a través de la membrana mitocondrial del parásito de la malaria [Srivastava, I. K.; Rottenberg, H.; Vaidya, A. B. J. Biol. Chem. 272, 3961 (1997)].

No obstante, el mayor éxito reportado en el tratamiento de esta enfermedad radica en la síntesis de derivados de quinonas y antraquinonas, compuestos altamente extendidos en múltiples fuentes de origen natural y con una alta potencialidad debido a sus bajos costes de extracción de fuentes vegetales y/o animales, y su accesible obtención por métodos sintéticos.

En este sentido, la actividad antimalárica de ciertas quinonas e hidroquinonas derivadas de la pentaquina, una 6-metoxi-8-aminoquinolina, había sido relacionada por su transformación en el interior del organismo huésped en su análogo de oxidación [Drake, N. L.; Pratt, Y. T. J. Am. Chem. Soc. 73, 544 (1951)]. Del mismo modo, la primera serie de antraquinonas que fueron testeadas como agentes antipalúdicos, estaban los bien conocidos antibióticos denominados ciclinas como la tetraciclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina, entre otros varios derivados [Clyde, D. F.; Miller, R. M.; Dupont, H. L.; Hornick, R. B. J. Trop. Med. Hyg. 74, 238 (1971); Willerson, D. Jr.; Rieckmann,... [Seguir leyendo]

1. Uso de oxoaporfinas con la fórmula general I, II, III, IV, V, y VI, sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, tautómeros, esteroisómeros y N-óxidos, para la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento de malaria,

donde

- R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, y R⁹ son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo de sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, -OR^b y -NR^aR^b;

- R¹⁰ se selecciona entre hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, -NR^aR^b, -S(O)_mNR^aR^b, -C(O)R^b, -CO₂R^b, -C(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)OR^b, -NR^aC(O)NR^aR^b;

- R¹¹ se selecciona entre hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, -S(O)_mNR^aR^b, -C(O)NR^aR^b;

R^a y R^b se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, o, R^a y R^b conjuntamente forman un anillo de heterociclo sustituido o no sustituido, de 4 a 7 miembros conteniendo 0-2 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados entre oxígeno, azufre y N-R^c, donde R^c se selecciona entre hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, o -C(O)R^b.

2. Uso de compuestos con la fórmula general (I), según la reivindicación 1, donde

- R¹ y R² son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, -OR^b y -NR^aR^b;

- R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ y R⁹ son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo de sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, -OR^b y -NR^aR^b;

donde R^a y R^b son como se definieron en la reivindicación 1.

3. Uso de compuestos con la fórmula general (I), según la reivindicación 2, donde

R¹ y R² son hidrógeno y R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ y R⁹ son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, halógeno, y -OR^b;

donde R^b se selecciona preferentemente entre hidrógeno y alquilo sustituido o no sustituido.

4. Uso de compuestos con la fórmula general (II), según la reivindicación 1, donde

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ y R⁹ son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o -OR^b;

donde R^b es como se definió en la reivindicación 1.

5. Uso de compuestos con la fórmula general (II), según la reivindicación 4, donde

R¹ y R² se seleccionan entre hidrógeno o halógeno, y R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ y R⁹ son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, halógeno, nitro, y -OR^b;

donde R^b se selecciona preferentemente entre hidrógeno y alquilo sustituido o no sustituido.

6. Uso de compuestos con la fórmula general (III), según la reivindicación 1, donde

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ y R⁹ son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, halógeno y -OR^b;

donde R^b se selecciona preferentemente entre hidrógeno y alquilo sustituido o no sustituido.

7. Uso de compuestos con la fórmula general (IV), según la reivindicación 1, donde

- R¹, R² R⁶, R⁷, R⁸ y R⁹ son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, -OR^b y -NR^aR^b;

- R³, R⁴, R⁵ son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo de sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, -OR^b y -NR^aR^b;

donde R^a y R^b son como se definieron en la reivindicación 1.

8. Uso de compuestos con la fórmula general (IV), según la reivindicación 7, donde

R¹, R², R⁶, R⁷, R⁸ y R⁹ son hidrógeno y R³, R⁴, R⁵ son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre hidrógeno o -OR^b;

donde R^b se selecciona preferentemente entre hidrógeno y alquilo sustituido o no sustituido.

9. Uso de compuestos con la fórmula general (V), según la reivindicación 1, donde

- R¹, R², R⁶, R⁷, R⁸ y R⁹ son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, -OR^b y -NR^aR^b;

- R³, R⁴, R⁵ son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo de sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, -OR^b y -NR^aR^b;

- R¹⁰ es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, -NR^aR^b, -S(O)_mNR^aR^b, -C(O)R^b, -CO₂R^b, -C(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)OR^b, -NR^aC(O)NR^aR^b;

donde R^a y R^b son como se definieron en la reivindicación 1.

10. Uso de compuestos con la fórmula general (V), según la reivindicación 9, donde

R¹, R², R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ y R¹⁰ son hidrógeno, y R³, R⁴, R⁵ se seleccionan preferentemente entre hidrógeno y -OR^b;

donde R^b se selecciona preferentemente entre hidrógeno y alquilo sustituido o no sustituido.

11. Uso de compuestos con la fórmula general (VI), según la reivindicación 1, donde

- R¹ y R² son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo de sustituido o no sustituido, -OR^b y -NR^aR^b;

- R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo de sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, -OR^b y -NR^aR^b;

- R¹⁰ es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, -NR^aR^b, -S(O)_mNR^aR^b, -C(O)R^b, -CO₂R^b, -C(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)OR^b, o -NR^aC(O)NR^aR^b; donde R^a y R^b son como se definieron anteriormente.

- R¹¹ es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, -S(O)_mNR^aR^b, o -C(O)NR^aR^b;

donde R^a y R^b son como se definieron en la reivindicación 1.

12. Uso de compuestos con la fórmula general (VI), según la reivindicación 11, donde

R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ y R¹¹ son hidrógeno y R³, R⁴, R⁵, son cada uno de ellos seleccionados preferentemente entre hidrógeno o -OR^b;

donde R^b se selecciona preferentemente entre hidrógeno y alquilo sustituido o no sustituido.

13. Uso de compuestos de fórmula general I, II, III, IV, V y VI, según la reivindicación 1, seleccionados preferentemente entre: