PIPERAZIN-ENAMINAS como agentes antivirales.

Un compuesto de Fórmula 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

en la que:

A está seleccionada del grupo que consiste en:**Fórmula**

R1 es hidrógeno o alquilo C1-C4;

R2 es hidrógeno;

R4 está seleccionada del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo y O(alquilo C1-C4);

R5 10 es hidrógeno, halógeno, o (alquilo C1-C4);

R6 está seleccionada del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno o (alquilo C1-C4);

R7 está seleccionada independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y B;R4N no existe;

en la que -- representa un enlace carbono-carbono o no existe;

U y V están seleccionados independientemente entre hidrógeno, ciano, COOH, fenilo o piridilo con la condiciónde que al menos uno debe ser ciano o COOH;

Z se selecciona del grupo que consiste en CF3, alquilo C4-C7, fenilo, cicloalquilo C4-C7, cicloalquenilo C4-C7,piridinilo, alcoxilo C2-C5, un heteroarilo monocíclico de 5 miembros que contiene 1 a 2 nitrógenos, un N ligado aun heteroalicíclico de 6 miembros que contiene 1 ó 2 nitrógenos, una lactama C4-C6 unida por el nitrógeno de lalactama o un ciano, en el que dicho arilo o heteroarilo o lactama están independientemente opcionalmentesustituidos con uno a dos grupos seleccionados entre halógeno o alquilo C1-C3;

B está seleccionada del grupo que consiste en cloro, metoxilo, tetrazolilo, -triazolilo, pirazolilo, imidazolilo,pirrolilo, pirazinilo y XR8a, en el que éstos están opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales odiferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F;

F está seleccionada del grupo que consiste en alquilo (C1-3), heteroalicíclico, hidroximetilo, halógeno, -COOH,-COO-alquilo (C1-3), amino, -NHCH3, -N(CH3)2,

Piperazin-enaminas como agentes antivirales

La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional estadounidense n.º 60/812.017 presentada el 8 de junio de 2006.

Campo de la divulgación

La presente divulgación proporciona compuestos que tienen propiedades farmacológicas y de efecto biológico, sus composiciones farmacéuticas y procedimiento de uso. En concreto, la divulgación se refiere a derivados de indol- o azaindol-piperazin-enamina que poseen una actividad antiviral única. Más particularmente, la presente divulgación se refiere a compuestos útiles para el tratamiento del VIH y del SIDA.

Antecedentes de la técnica

La infección por VIH-1 (virus de inmunodeficiencia humana 1) sigue siendo un problema médico muy importante, con una estimación, a finales de 2005, de 40 millones de personas infectadas en todo el mundo. El número de casos de VIH y SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) ha crecido rápidamente. En 2005, se informó sobre aproximadamente 5, 0 millones de nuevas infecciones, y 3, 1 millones de personas fallecieron a causa del SIDA. Los fármacos actualmente disponibles para el tratamiento del VIH incluyen inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (RT) o combinaciones aprobadas en una sola píldora: zidovudina (o AZT o Retrovir®) , didanosina (o Videx®) , estavudina (o Zerit®) , lamivudina (o 3TC o Epivir®) , zalcitabina (o DDC o Hivid®) , succinato de abacavir (o Ziagen®) , sal fumarato de Tenofovir disoproxil ( o Viread®) , emtricitabina (o FTC) , Combivir® (contiene -3TC más AZT) , Trizivir® (contiene abacavir, lamivudina y zidovudina) , Epzicom® (contiene abacavir y lamivudina) , Truvada® (contiene Viread® y emtricitabina) ; inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa: nevirapina (o Viramune®) , delavirdina (o Rescriptor®) y efavirenz (o Sustiva®) e inhibidores peptidomiméticos de la proteasa o formulaciones aprobadas: saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir y Kaletra® (lopinavir y Ritonavir) . Cada uno de estos fármacos sólo puede frenar transitoriamente la replicación viral si se usan por separado. Sin embargo, cuando se usan en combinación, estos fármacos tienen un gran efecto en la viremia y la progresión de la enfermedad. De hecho, se han documento recientemente reducciones relevantes de las tasas de mortalidad entre los pacientes de SIDA como consecuencia de la aplicación generalizada de la terapia de combinación. En cualquiera caso, a pesar de estos impresionantes resultados, del 30 al 50% de los pacientes no obtienen finalmente los resultados pretendidos en las terapias de combinación de fármacos. Una potencia farmacológica insuficiente, el incumplimiento por parte del paciente, la penetración tisular restringida y las limitaciones de determinados fármacos en ciertos tipos de células (p. ej., la mayoría de los análogos de nucleósidos no puede fosforilarse en células en reposo) pueden explicar la inhibición incompleta de los virus sensibles. Además, la elevada tasa de replicación y la rápida renovación del VIH-1 junto con la frecuente incorporación de mutaciones conducen a la aparición de variantes de resistencia farmacológica y tratamientos fallidos cuando hay concentraciones de fármaco subóptimas. Por lo tanto, se necesitan nuevos agentes contra el VIH que presenten distintos patrones de resistencia y farmacocinética favorable, así como perfiles de seguridad para proporcionar más opciones de tratamiento. Los inhibidores de la fusión del VIH mejorados y los antagonistas de correceptores de la entrada del VIH son dos ejemplos de nuevas clases de agentes contra el VIH que se están estudiando en la actualidad por parte de una serie de investigadores.

Se han mejorado las propiedades de una clase de inhibidores de la entrada del VIH denominados inhibidores de la unión del VIH en un esfuerzo por obtener compuestos con una utilidad y eficacia maximizadas como agentes antivirales. Se ha descrito una revelación que describe indoles de los que es representativa la estructura mostrada a continuación para MBS-705 [Derivados antivirales de indoloxoacetil-piperazina]

Se han descrito otros dos compuestos, denominados en la bibliografía BMS-806 y BMS-043 tanto en la técnica académica como de patentes:

En la bibliografía, se han desvelado algunas descripciones de sus propiedades en ensayos clínicos en seres humanos.

Cabe señalar que, en estas tres estructuras, se encuentra presente una piperazinamida (en estas tres estructuras, una piperazinfenilamida) , y que este grupo está unido directamente a un resto oxoacetilo. El grupo oxoacetilo está unido en la posición 3 del 4-fluoro-indol en BMS-705 y en la posición 3 de los azaindoles sustituidos en BMS-806 y BMS-043.

En un esfuerzo por obtener mejores compuestos contra el VIH, publicaciones posteriores han descrito patrones de sustitución modificados en parte de los indoles y los azaindoles. Los ejemplos de dicho esfuerzo incluyen: (1) nuevos derivados de piperazina indoloxoacética sustituida, (2) derivados de piperaziniloxoacetilindol sustituido y (3) derivados de piperazina azaindoloxoacética sustituida.

También se demostró la viabilidad de sustituir estos grupos con otros heteroaromáticos o heteroaromáticos sustituidos

o hidrocarburos bicíclicos. Los ejemplos incluyen: (1) indol, azaindol y derivados de amidopiperazina heterocíclica relacionados; (2) derivados antivirales de biciclo 4.4.0; y (3) derivados de diazaindol.

También se han descrito en la técnica unas cuantas sustituciones seleccionadas para la parte de piperazinamida de las moléculas, y entre estos ejemplos se encuentran (1) algunos piperidinalquenos; (2) algunas pirrolidinamidas; (3) algunas N-aril- o heteoraril-piperazinas; (4) algunas piperazinil-ureas; y (5) algunos compuestos que contienen carbolina.

El/los procedimiento/s para preparar profármacos para esta clase de compuestos se describen en “Prodrugs of Piperazine and Substituted Piperidine Antiviral Agents” (Ueda et al., publicación estadounidense no provisional n.º 11/066.745, presentada el 02/25/2005 o documentos US20050209246A1 o WO2005090367A1) .

Una solicitud de patente PCT publicada WO2003103607A1 (11 de junio de 2003) describe un ensayo útil para analizar algunos inhibidores del VIH.

Varias solicitudes de patente publicadas describen estudios de combinaciones con inhibidores de piperazinbenzamida, por ejemplo, los documentos US20050215543 (WO2005102328A1) , US20050215544 (WO2005102391A1) , US20050215545 (WO2005102392A2) y WO 02/04440.

Ha aparecido una publicación sobre nuevos compuestos de esta clase de inhibidores de la unión (Jinsong Wang et. al. Org. Biol. Chem. 2005, 3, 1781-1786) y una solicitud de patente sobre algunos compuestos no tan estrechamente relacionados, el documento WO2005/016344 publicado el 24 de febrero de 2005.

Las solicitudes de patente publicadas WO2005/016344 y W02005/121094 también describen derivados de piperazina que son inhibidores del VIH. Los compuestos descritos en estas solicitudes son estructuralmente distintos de los compuestos de la presente revelación.

Nada en estas referencias puede interpretarse como descriptivo o sugerente de los nuevos compuestos de la presente revelación y su uso para inhibir la infección por VIH.

Resumen de la divulgación

La presente divulgación se refiere a compuestos de Fórmula I, a las sales y/o solvatos (p. ej., hidratos) farmacéuticamente aceptables de los mismos, a sus formulaciones farmacéuticas y a su uso en pacientes que padecen o son susceptibles a un virus tal como el VIH. Los compuestos de Fórmula I, y sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables son agentes antivirales eficaces, particularmente, como inhibidores del VIH. Son útiles para el tratamiento del VIH y del SIDA.

Una primera realización de la divulgación son compuestos de Fórmula I, incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables,

en la que: A se selecciona del grupo que consiste en:

y

R1 hidrógeno o alquilo C1–C4; R2 hidrógeno; R4 selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo y O (alquilo C1–C4) ; R5 hidrógeno, halógeno o alquilo C1–C4; R6 selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno o alquilo C1–C4;

R7 selecciona independientemente del grupo que consiste... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

en la que:

A está seleccionada del grupo que consiste en:

y

R1 es hidrógeno o alquilo C1-C4; R2 es hidrógeno; R4 está seleccionada del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo y O (alquilo C1-C4) ;

R5 es hidrógeno, halógeno, o (alquilo C1-C4) ; R6 está seleccionada del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno o (alquilo C1-C4) ; R7 está seleccionada independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y B; R4N no existe; en la que -- representa un enlace carbono-carbono o no existe;

U y V están seleccionados independientemente entre hidrógeno, ciano, COOH, fenilo o piridilo con la condición de que al menos uno debe ser ciano o COOH; Z se selecciona del grupo que consiste en CF3, alquilo C4-C7, fenilo, cicloalquilo C4-C7, cicloalquenilo C4-C7, piridinilo, alcoxilo C2-C5, un heteroarilo monocíclico de 5 miembros que contiene 1 a 2 nitrógenos, un N ligado a un heteroalicíclico de 6 miembros que contiene 1 ó 2 nitrógenos, una lactama C4-C6 unida por el nitrógeno de la

lactama o un ciano, en el que dicho arilo o heteroarilo o lactama están independientemente opcionalmente sustituidos con uno a dos grupos seleccionados entre halógeno o alquilo C1-C3; B está seleccionada del grupo que consiste en cloro, metoxilo, tetrazolilo, -triazolilo, pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazinilo y XR8a, en el que éstos están opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F;

F está seleccionada del grupo que consiste en alquilo (C1-3) , heteroalicíclico, hidroximetilo, halógeno, -COOH, -COO-alquilo (C1-3) , amino, -NHCH3, -N (CH3) 2, R8a es un miembro seleccionado del grupo que consiste en C (O) CH3, C (O) NH2, C (O) NHCH3 y C (O) N (CH3) 2; R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 están seleccionadas cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; con la condición de que no más de dos pueden ser metilo;

X está seleccionada del grupo que consiste en NH y NCH3.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que

uno entre U o V es ciano y el otro es bien hidrógeno o ciano; y Z es fenilo.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que

B está seleccionada del grupo que consiste en metoxilo o -triazolilo, en el que éstos están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo F.

4. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad antiviral eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

15 5. La composición de la reivindicación 4 que comprende además un segundo compuesto que tiene actividad contra el VIH.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, útil para el tratamiento de la infección por VIH, que comprende además una cantidad antiviral eficaz de un agente de tratamiento del SIDA seleccionado del grupo que consiste en:

(a) un agente contra el virus del SIDA; 20 (b) un agente anti-infectivo;

(c) un inmunomodulador; y

(d) inhibidores de la entrada del VIH.

7. Un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en el tratamiento de un mamífero infectado con un virus.

25 8. Un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en combinación con una cantidad antiviral eficaz de un agente de tratamiento del SIDA seleccionado del grupo que consiste en: un agente contra el virus del SIDA; un agente antiinfectivo; un inmunomodulador; y un inhibidor de la entrada del VIH, para su uso en el tratamiento de un mamífero infectado con un virus.

30 9. El compuesto para su uso según la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en el que dicho virus es VIH.

10. Uso de un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un mamífero infectado con un virus.

11. Uso según la reivindicación 10, en el que el virus es el VIH.