Una formulación farmacéutica de cladribina para su uso en el tratamiento de esclerosis múltiple,

en donde la formulación se va a administrar por vía oral según los pasos secuenciales a continuación:

(i) un periodo de inducción que dura desde 2 meses hasta 4 meses en donde se va a administrar dicha formulación farmacéutica de cladribina y en donde la dosis total de cladribina alcanzada al final del periodo de inducción es desde aproximadamente 1,7 mg/kg hasta aproximadamente 3,5 mg/kg;

(ii) un periodo sin cladribina que dura desde 8 meses hasta 10 meses en donde no se va a administrar cladribina;

(iii) un periodo de mantenimiento que dura desde 2 meses hasta 4 meses en donde se va a administrar dicha formulación farmacéutica de cladribina y en donde la dosis total de cladribina alcanzada al final del periodo de mantenimiento es menor que la dosis total de cladribina alcanzada al final del periodo de inducción (i);

(iv) un periodo sin cladribina en donde no se va a administrar cladribina.

Pauta posológica de cladribina para el tratamiento de la esclerosis múltiple

Campo de la invención

La invención se refiere al uso de dosis múltiples de cladribina para el tratamiento de la esclerosis múltiple, en especial en esclerosis múltiple recurrente-remitente o esclerosis múltiple progresiva secundaria temprana.

Antecedentes de la invención

La esclerosis múltiple (EM) es la enfermedad desmielinizante inflamatoria crónica más conocida del sistema nervioso central en seres humanos. El inicio de la enfermedad típicamente se produce en las edades de 20 a 40. Las mujeres están afectadas aproximadamente con el doble de frecuencia que los hombres.

Con el tiempo, la EM puede producir la acumulación de varias incapacidades neurológicas. Se presume que la incapacidad clínica en la EM es un resultado de la lesión inflamatoria repetida con pérdida posterior de mielina y axones, lo que produce atrofia del tejido.

La EM se manifiesta en síntomas físicos (recaídas y progresión de la incapacidad) , inflamación del sistema nervioso central (SNC) , atrofia cerebral y deterioro cognitivo. Los motivos de consulta incluyen deficiencias sensoriales focales, debilidad focal, problemas visuales, desequilibrio y fatiga. Se pueden producir trastornos sexuales y disfunción de los esfínteres. Aproximadamente la mitad de los pacientes con EM puede experimentar deterioro cognitivo o depresión.

Actualmente se considera que la EM es una enfermedad multifásica y se producen periodos de latencia clínica (remisiones) entre agravamientos. Las remisiones varían en longitud y pueden durar varios años pero rara vez son permanentes.

Se individualizan cuatro cursos de la enfermedad: esclerosis múltiple recurrente-remitente (RR) , progresiva secundaria (PS) , progresiva primaria (PP) y recurrente progresiva (RP) .

Más del 80% de los pacientes con EM mostrarán inicialmente un curso RR con agravamiento clínico de síntomas neurológicos, seguido por una recuperación que puede o no ser completa (Lublin y Reingold, Neurology, 1996, 46:907-911) .

Durante la EMRR, se produce la acumulación de incapacidades de la recuperación incompleta de las recaídas. Aproximadamente, la mitad de los pacientes con EMRR cambian a un curso progresivo, llamado EMPS, 10 años después del inicio de la enfermedad. Durante la fase PS, se produce el empeoramiento de la acumulación de síntomas residuales después del agravamiento pero también de la progresión gradual entre agravamientos (Lublin y Reingold, anteriormente) . El 10% de los pacientes de EM tienen EMPP que se caracteriza por la progresión gradual de los síntomas desde el inicio de la enfermedad. Menos del 5% de los pacientes tienen EMRP y con frecuencia se considera que tienen el mismo pronóstico que la EMPP. Se sugiere que pueden estar implicados distintos mecanismos patogénicos en los diferentes subgrupos de pacientes y tienen implicaciones que varían mucho para la clasificación de la enfermedad (Lassmann et al., 2001, Trends Mol. Med., 7, 115-121; Lucchinetti et al., Curr. Opin. Neurol., 2001, 14, 259-269) .

El inicio de la EM se define por la aparición de los primeros síntomas neurológicos de disfunción del SNC. Los avances en el análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) e imágenes por resonancia magnética (IRM) han simplificado el proceso de diagnóstico y facilitado el diagnóstico temprano (Noseworthy et al., The New England Journal of Medicine, 2000, 343, 13, 938-952) . El Panel Internacional sobre el Diagnóstico de EM publicó criterios revisados que facilitan el diagnóstico de la EM e incluyen IRM junto con métodos de diagnóstico clínicos y paraclínicos (Mc Donald et al., 2001, Ann. Neurol., 50:121-127) .

Las medicaciones actuales para la EM que son tratamientos que modifican la enfermedad, es decir, modifican el curso de la EM, modulan o suprimen el sistema inmune. Hay cuatro agentes inmunomoduladores aprobados por la FDA para EMRR: tres interferones beta (Betaseron®, Berlex; Avonex®, Biogen; Rebif®, Serono) y acetato de glatirámero (Copaxone®, Amgen) . También hay un fármaco inmunosupresor aprobado por la FDA para el empeoramiento de EM, mitoxantrona (Novantrona®, Amgen) . Se usan otros varios agentes inmunosupresores, aunque no están aprobados por la FDA.

Entre ellos, se ha sugerido que la cladribina, un análogo de purina clorado análogo 2-cloro-2'-desoxiadenosina (2-CdA) , es útil en el tratamiento de la EM (documentos EP 626853B1 y US 5.506.214) .

Varios estudios clínicos con cladribina en pacientes con esclerosis múltiple han investigado el uso de cladribina por vía i.v. y s.c. en la EM.

Se realizaron dos estudios de fase II con doble enmascaramiento, controlados con placebo, respectivamente en el tratamiento de EM progresiva crónica (Selby et al., 1998, Can. J. Neurol. Sci., 25:295-299) y EM recurrenteremitente, respectivamente (Romine et al., 1999, Proceedings of the Association of American Physicians, 111, 1, 3544) .

En el primer ensayo la dosis de cladribina usada fue 0, 1 mg/kg/día durante 7 días mediante infusión i.v. continua. El tratamiento se repitió durante 4 meses consecutivos.

En el segundo ensayo clínico, la dosis de cladribina usada fue 0, 07 mg/kg/día durante 5 días mediante inyección subcutánea. El tratamiento se repitió durante 6 meses consecutivos.

Además, se realizó un estudio de fase III controlado con placebo en pacientes con esclerosis múltiple progresiva primaria (PP) o progresiva secundaria (PS) (Rice at al., 2000, Neurology, 54, 5, 1145-1155) . En este estudio, ambos grupos de pacientes recibieron cladribina mediante inyección subcutánea a una dosis de 0, 07 mg/kg/día. El tratamiento se repitió durante 2 meses o 6 meses.

Los estudios clínicos en fase II proporcionaron evidencia para los efectos positivos de cladribina en pacientes con EM en términos de puntuaciones en la escala extendida del estado de incapacidad de Kutzke (EDSS) , escala de evaluación neurológica de Scripps (SNRS) y descubrimientos en las imágenes de resonancia magnética (IRM) . (Beutler et al., 1996, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 93, 1716-1720; Romine et al., 1999 anteriormente) . Los resultados del estudio de fase III, fueron positivos sobre la reducción significativa de las lesiones cerebrales medidas por IRM (Rice at al., 2000, anteriormente) .

Se observaron algunos efectos adversos (EA) , tales como incidencia aumentada de infecciones relacionadas con función inmune comprometida o mielosupresión, con las dosis más altas (Selby et al., 1998, anteriormente; Beutler et al., 1994, Acta hematol., 91:10-15) . Debido al estrecho margen de seguridad entre la dosis eficaz y la dosis de aparición de los EA, hasta la fecha, todos los ensayos clínicos para cladribina en esclerosis múltiple se han realizado usando administración por vía i.v. o s.c. Como resultado, Beutler y col. (Beutler et al., 1996, Seminars in Hematology, 33, 1 (S1) , 45-52) excluyeron la vía oral para el tratamiento de esclerosis múltiple con cladribina.

Grieb y col. describieron un pequeño ensayo en 11 pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remitente (Grieb et al., 1995, Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis, 43 (5-6) , 323-327) en donde la cladribina se administró por vía oral durante tratamientos de 6 meses de 5 días a una dosis total de aproximadamente 4-5, 7 mg/kg (pacientes de aproximadamente 52 y aproximadamente 75 kilos, respectivamente) , es decir, una dosis efectiva total de 2-2, 85 mg/kg. Para algunos pacientes, se realizó un único retratamiento de 5 días a una dosis acumulada de 0, 4-0, 66 mg/kg después de un periodo sin cladribina de 3 o 6 meses. Se dijo que los efectos secundarios observados con la pauta posológica anterior eran menos graves que los observados en el estudio en pacientes que padecían esclerosis múltiple progresiva crónica tratados por infusión i.v. de cladribina (Sipe et al., 1994, Lancet, 344, 9-13) pero aún estaban presentes. Además, se cuestionó la eficacia terapéutica de la pauta posológica oral anterior frente a la terapia por infusión i.v. (Grieb et al., anteriormente) y se ha identificado un grupo de "no respondedores" (Stelmasiak et al., 1998, Laborator y Investigations, 4 (1) , 48; Stelmasiak et al., 1998, Medical Science Monitor, 4 (1) , 4-8) .

Por tanto, sería deseable tener un tratamiento para la esclerosis múltiple que comprenda la administración oral de cladribina que permitiría el mismo efecto o mejorado sobre las lesiones de EM al tiempo... [Seguir leyendo]

1. Una formulación farmacéutica de cladribina para su uso en el tratamiento de esclerosis múltiple, en donde la formulación se va a administrar por vía oral según los pasos secuenciales a continuación:

(i) un periodo de inducción que dura desde 2 meses hasta 4 meses en donde se va a administrar dicha formulación farmacéutica de cladribina y en donde la dosis total de cladribina alcanzada al final del periodo de inducción es desde aproximadamente 1, 7 mg/kg hasta aproximadamente 3, 5 mg/kg;

(ii) un periodo sin cladribina que dura desde 8 meses hasta 10 meses en donde no se va a administrar cladribina;

(iii) un periodo de mantenimiento que dura desde 2 meses hasta 4 meses en donde se va a administrar dicha formulación farmacéutica de cladribina y en donde la dosis total de cladribina alcanzada al final del periodo de mantenimiento es menor que la dosis total de cladribina alcanzada al final del periodo de inducción (i) ;

(iv) un periodo sin cladribina en donde no se va a administrar cladribina.

2. Uso de cladribina para la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de esclerosis múltiple, en donde la formulación se va a administrar por vía oral según los pasos secuenciales a continuación:

(i) un periodo de inducción que dura desde 2 meses hasta 4 meses en donde se va a administrar dicha formulación farmacéutica de cladribina y en donde la dosis total de cladribina alcanzada al final del periodo de inducción es desde aproximadamente 1, 7 mg/kg hasta aproximadamente 3, 5 mg/kg;

(ii) un periodo sin cladribina que dura desde 8 meses hasta 10 meses en donde no se va a administrar cladribina;

(iii) un periodo de mantenimiento que dura desde 2 meses hasta 4 meses en donde se va a administrar dicha formulación farmacéutica de cladribina y en donde la dosis total de cladribina alcanzada al final del periodo de mantenimiento es menor que la dosis total de cladribina alcanzada al final del periodo de inducción (i) ;

(iv) un periodo sin cladribina en donde no se va a administrar cladribina.

3. Una formulación farmacéutica de cladribina para su uso en el tratamiento de esclerosis múltiple, en donde la formulación se va a administrar por vía oral según los pasos secuenciales a continuación:

(i) un periodo de inducción que dura desde 2 meses hasta 4 meses en donde se va a administrar dicha formulación farmacéutica de cladribina y en donde la dosis total de cladribina alcanzada al final del periodo de inducción es desde aproximadamente 1, 7 mg/kg hasta aproximadamente 3, 5 mg/kg;

(ii) un periodo sin cladribina que dura desde 8 meses hasta 10 meses en donde no se va a administrar cladribina;

(iii) un periodo de mantenimiento que dura desde 2 meses hasta 4 meses en donde se va a administrar dicha formulación farmacéutica de cladribina y en donde la dosis total de cladribina alcanzada al final del periodo de mantenimiento es aproximadamente 1, 7 mg/kg;

(iv) un periodo sin cladribina en donde no se va a administrar cladribina.

4. Uso de cladribina para la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de esclerosis múltiple, en donde la formulación se va a administrar por vía oral según los pasos secuenciales a continuación:

(i) un periodo de inducción que dura desde 2 meses hasta 4 meses en donde se va a administrar dicha formulación farmacéutica de cladribina y en donde la dosis total de cladribina alcanzada al final del periodo de inducción es desde aproximadamente 1, 7 mg/kg hasta aproximadamente 3, 5 mg/kg;

(ii) un periodo sin cladribina que dura desde 8 meses hasta 10 meses en donde no se va a administrar cladribina;

(iii) un periodo de mantenimiento que dura desde 2 meses hasta 4 meses en donde se va a administrar dicha formulación farmacéutica de cladribina y en donde la dosis total de cladribina alcanzada al final del periodo de mantenimiento es aproximadamente 1, 7 mg/kg;

(iv) un periodo sin cladribina en donde no se va a administrar cladribina.

5. La formulación farmacéutica de cladribina para su uso según la reivindicación 1 o 3 o el uso según la reivindicación 2 o 4, en donde el periodo de inducción dura 4 meses.

6. La formulación farmacéutica de cladribina para su uso según la reivindicación 1 o 3 o el uso según la reivindicación 2 o 4, en donde el periodo de inducción dura 2 meses.

7. La formulación farmacéutica de cladribina para su uso o el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la dosis total de cladribina alcanzada al final del periodo de inducción es aproximadamente 1, 7 mg/kg.

8. La formulación farmacéutica de cladribina para su uso o el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la dosis total de cladribina alcanzada al final del periodo de inducción es aproximadamente 3, 5 mg/kg.

9. La formulación farmacéutica de cladribina para su uso o el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el periodo sin cladribina (ii) dura 10 meses.

10. La formulación farmacéutica de cladribina para su uso o el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el periodo sin cladribina (iv) dura 10 meses.

11. La formulación farmacéutica de cladribina para su uso o el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el periodo de mantenimiento dura 2 meses.

12. La formulación farmacéutica de cladribina para su uso según la reivindicación 3 o el uso según la reivindicación 4, en donde la formulación se va a administrar por vía oral según los pasos secuenciales a continuación:

(i) un periodo de inducción en donde se va a administrar la formulación farmacéutica de cladribina y en donde la dosis total de cladribina alcanzada al final del periodo de inducción es desde aproximadamente 1, 7 mg/kg hasta aproximadamente 3, 5 mg/kg;

(ii) un periodo sin cladribina en donde no se va a administrar cladribina;

(iii) un periodo de mantenimiento en donde se va a administrar la formulación farmacéutica de cladribina;

(iv) un periodo sin cladribina en donde no se va a administrar cladribina; en donde el periodo de mantenimiento (iii) dura 2 meses; el periodo sin cladribina (iv) dura 10 meses; la dosis total de cladribina al final del periodo de mantenimiento es aproximadamente 1, 7 mg/kg y los pasos (iii) a (iv) se van a realizar repetidamente una, dos o tres veces.

13. La formulación farmacéutica de cladribina para su uso o el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la dosis total de cladribina alcanzada al final del periodo de inducción es aproximadamente 3, 5 mg/kg y la dosis total de cladribina alcanzada al final del periodo de mantenimiento es aproximadamente 1, 7 mg/kg.

14. La formulación farmacéutica de cladribina para su uso o el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la formulación farmacéutica se va a administrar por vía oral a una dosis diaria de 3 a 30 mg de cladribina.

15. La formulación farmacéutica de cladribina para su uso o el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la formulación farmacéutica se va a administrar por vía oral a una dosis diaria de 10 mg de cladribina.

16. La formulación farmacéutica de cladribina para su uso o el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la formulación farmacéutica se va a administrar por vía oral de 1 a 7 días por mes durante el periodo de inducción.

17. La formulación farmacéutica de cladribina para su uso o el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde los pasos (iii) a (iv) se van a repetir al menos una o dos veces.

18. La formulación farmacéutica de cladribina para su uso o el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la formulación farmacéutica se va a administrar en combinación con interferón-beta.