Procedimiento de obtención de amino alcoholes y diaminas quirales.

La presente invención se refiere a un procedimiento secuencial de conversión de un sustrato de fórmula general (5), donde X= O ó NH, R = alquilo o arilo y n = 0 ó 1, en un producto de fórmula general (6), donde R2 = alquilo, alilo, arilo o heteroarilo, y R3= H, alquilo; o R2 y R3 pueden estar conectados formando un ciclo, caracterizado porque dicho procedimiento comprende las etapas de: [a] descarboxilación radicalaria del sustrato (5); [b] oxidación del intermedio formado en la etapa [a] para dar un intermedio (7); y [c] adición estereoselectiva de un nucleófilo al ión aciliminio (7) formado en la etapa [b]; obteniéndose productos (6) que tienen una alta pureza óptica.

****IMAGEN****

La presente invención también se refiere a la utilización del procedimiento descrito para preparar bibliotecas de derivados nuevos de los compuestos de fórmula (6), que podrían usarse como tales o derivatizarse para obtener productos bioactivos como alcaloides o iminoazúcares, o bien para obtener ligandos quirales.

PROCEDIMIENTO DE OBTENCION DE AMINO ALCOHOLES Y DIAMINAS QUIRALES

Sector de la Tecnica

La sintesis de amino alcoholes y diaminas quirales ha despertado mucho interes, ya que estos compuestos se encuentran en productos bioactivos, como alcaloides e iminoazucares, en farmacos sinteticos y en ligandos quirales (catalizador de Corey, ligandos salen, etc) . En la industria quimica, muchas hidroxi aminas y diaminas quirales son reactivos comerciales de alto valor; sus aplicaciones en la industria farmaceutica son tambien muy importantes.

Estado de la tecnica

Entre los metodos para la sintesis de amino alcoholes y diaminas quirales, se encuentran la hidroxiaminación asimetrica de dobles enlaces, la reducción selectiva de amino cetonas o hidroxiiminas, la adición asimetrica de nucle6filos a aldehidos o iminas, etc. (Chiral Reagents for Asymmetric Synthesis, en Handbook of Reagents for Organic Synthesis, Ed: Leo A. Paquette, 2003, Wiley-VCH, Chichester) . Dentro de la adición asimetrica, uno de los metodos mas empleados es la adición de enolatos de glicina a aldehidos en condiciones de transferencia de fase (conversión 1º2, Esq. 1) . Este metodo permite obtener º-hidroxi-amino acidos con buenos rendimientos y alta pureza óptica. Este procedimiento esta descrito, por ejemplo, en T. Hashimoto, K. Maruoka, Chem. Rev. 2007, 107, 5656-5682. B. Lygo, B. I. Andrews, Acc. Chem. Res. 2004, 37, 518-525. T. Ooi, M. Kameda, M. Taniguchi, K. Maruoka, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 9685-9694. De forma similar, la adición de los enolatos de glicina a iminas (conversión 1º3) da q acidos, tambien con muy buenos rendimientos y

, º-diamino buena estereoselectividad.

OCat (2 mol%) , 1% NaOH aq,

HO

1N HClNH4Cl (10%) , Tol, 0 oC R

CO2tBuH

R Ar

NH2THF

Br−

Cat =

N anti/sin 96:4 R = (CH2) 2Ph, (CH2) 4Me, Ph

Ph CH2OTIPS, Me, c-Hex

Ar

N

73−82%, 97−99% ee -hidroxi amino acido

CO2tBu

NBocCat (10 mol%) , CsOH H2O,

BocHN

CH2Cl2, −50ºCa 26 oC Ar

H

CO2tBu

Ar

4. F-C6H4

C6H4-4-Me N

N

CPh2

O +

C6H4-4-Me

Cat =

+

C6H4-4-Me 3O N

Ar = Ph-4-OMe

C6H4-4-Me

4. F-C6H4

95%, sin/anti, 82% ee (sin)

α, , , , β -diamino acido

Esquema 1.

La alquilación de enolatos de glicina es una reacción versatil que ha permitido obtener

tambien y-hidroxi amino acidos (conversión 1º 4, Esquema 2) y q, y-diamino acidos. Todos estos procedimientos estan descritos, por ejemplo, en R. Lepine, A. C. Carbonnelle, J. Zhu, Synlett 2003, 1455-1458. A. Okada, T. Shibuguchi, T. Ohshima,

H. Masu, K. Yamaguchi, M. Shibasaki, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4564-4567.

I

NCbz

Ph Cat (10 mol%) , CsOH H2O, Ph O

CO2tBuCH2Cl2, −50 oC a 26 oC ac. citrico º N

CbzN

O NH2 CO2tBu

1M, THF

1 Cat =

2R/2S 7:3, 68%

-hidroxi amino acido

Esquema 2

Los hidroxi amino acidos o diamino acidos quirales, como los compuestos 2−4, pueden 15 ser transformados facilmente en derivados ciclicos de fórmula general 5 (ver esquema 3) . Estos derivados ciclicos serviran como sustratos para el proceso secuencial descrito en la presente invención, compuesto de descarboxilación radicalaria acoplada a oxidación y a la adición de un nucle6filo, que reemplaza el grupo carboxilo CO2H por otras cadenas laterales R2.

Distintas variantes de dicho procedimiento secuencial ya se han descrito anteriormente. Sin embargo, en los documentos del estado de la tecnica el procedimiento se aplica a sustratos diferentes, los derivados ciclicos (5) , para dar productos diferentes (6) . Asimismo, en los procesos secuenciales ya descritos hay

pocos ejemplos de procesos estereoselectivos, y no se habia determinado la influencia del sustituyente R en la estereoselectividad del proceso.

O O

R3

X

NH X

N

R

ººn CO2H R

ºº n R2

56 X = O 6 NH R2, = alquil, alil, R = alquil, aril aril, heteroaril R3 = H, alquilo

n = 0, 1

Esquema 3: Procedimiento secuencial para la conversión directa de (5) en (6) .

En los precedentes (Esquema 4) , el documento A. Boto, Y. de Le6n, J. A. Gallardo, R. Hernandez, Eur. J. Org. Chem. 2005, 3461-3468 divulga la transformación de qaminoacido (I) , donde Z = acilo o carbamoilo y n = 1−2, en un heterociclo q-sustituido

(II) , donde Nu = OH, O-alquilo, N-acilo y alquilo, por reacción de

descarboxilación/oxidación y posterior alquilación del intermedio iminio (IV) con un nucle6filo. La reacción tiene lugar "one pot", sin aislamiento de intermedios, y da lugar a una mezcla racemica.

Tambien describe una variante del procedimiento para obtener un sistema policiclico

combinando la reacción de descarboxilación/oxidación con la reacción de aza-Diels-Alder, como en el caso anterior sin aislamiento de intermedios. [Para otros ejemplos de aza-Diels-Alder: P. Buonora, J. C. Olsen, T. Oh, Tetrahedron 2001, 57, 6099−6138;

K. A. Jorgensen, Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3558−3588]. Los procesos descritos

en el documento de Boto, Hernandez et al no son estereoselectivos, y dan mezclas de los dos posibles is6meros. En cambio, en la invención el proceso es estereoselectivo, y se obtienen productos ópticamente puros, lo que es clave para su interes comercial. Ademas, los productos en el documento y en la invención son distintos: en el documento son pirrolidinas y piperidinas no quirales, mientras que en la invención son aminoalcoholes o diaminas quirales.

(CH 2) n

(CH 2) n

PhI (OAc) 2, CO2H I2, hν, NuN

N ZZ luego Nu−

I II

CO2

(CH 2) n (CH 2) n

N N

+ ZZ

III IV

Esquema 4

Por otro lado, C. Saavedra, R. Hernandez, A. Boto, E. Alvarez, J. Org. Chem. 2009, 74, 4655-4665 divulga la transformación de un q-aminoacido (V) en un º-aminoester

(VI) por reacción de descarboxilación-oxidación y posterior reacción del intermedio aciliminio con una silil cetena. La reacción tiene lugar "one-pot", sin aislamiento de

intermedios. En el caso que Z sea una cadena peptidica, esta puede actuar como auxiliar quiral, dando lugar a una reacción estereoselectiva (ver Esquema 5) . Sin embargo, en el documento la estereoselectividad es moderada, mientras que en la invención es muy alta, debido a que en vez de usar un auxiliar quiral sobre el nitrógeno, se parte de derivados ciclicos de los aminoacidos de partida.

PhI (OAc) 2, I2, hν,

R' R'

luego 0 oC, acido de Lewis, ZHN

ZHN COOH

CO2Me R R' OTMS R

VI

V

R' OMe

Esquema 5

C. H. Larsen, B. H. Ridgway, J. T. Shaw, K. A. Woerpel, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 12208-12209 y C. H. Larsen, B. H. Ridgway, J. T. Shaw, D. M. Smith, K. A. Woerpel,

J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 10879-10884 describen la adición de un nucle6filo al doble enlace de un ión oxicarbenio, donde $ = O, o iminio ciclico, donde $ = N-acilo, con sustituyentes (R) en posición...

1. Procedimiento secuencial de conversión de un sustrato de fórmula general (5) , donde $ = O 6 NH, R = alquilo o arilo y n = 0 6 1, en un producto de fórmula general 5 (6) , donde R2 = alquilo, alilo, arilo o heteroarilo, y R3 = H, alquilo; o R2 y R3 pueden estar conectados formando un ciclo, caracterizado porque dicho procedimiento comprende las etapas de: [a] descarboxilación radicalaria del sustrato (5) ; [b] oxidación del intermedio formado en la etapa [a] para dar un intermedio (7) ; y [c] adición estereoselectiva de un nucle6filo al ión aciliminio (7) formado en la etapa [b];

obteniendose productos (6) que tienen una alta pureza óptica.

OO

O

H

R3

NH [a] y [b]

[c]

$

N$ $+

N R

( ) n

( ) n CO2H R R ( ) n R2

65 7

2. Procedimiento de conversión de un sustrato de fórmula general (5) segun la

reivindicación 1, en el que la etapa [c] comprende la reacción del intermedio aciliminio con un nucleofilo, obteniendose un compuesto de fórmula general (6a) donde $ = O 6 NH, R = alquilo o arilo, n = 0 6 1, R2 = alquilo, alilo, arilo o heteroarilo y R3 = H.

OO

O

H

NH [a] y [b]

[c] $

$ N$

NH

+ R

( ) n R ( ) n R2

( ) n CO2H R

6a5 7

3. Procedimiento segun la reivindicación 2, en el que $ es O, n es 0, R es alquilo C1-C20, R3 = H y R2 se elige entre alquilo C1-C20, cicloalquilo C3-C10, alilo, arilo de fórmula Ph-Y o heteroarilo.

4. Procedimiento segun la reividicación 3, en el que el heteroarilo es un derivado de furano o pirrol.

5. Procedimiento de conversión de un sustrato de fórmula general (5) segun la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa [c] comprende una cicloadición en que el intermedio aciliminio reacciona con un dieno, obteniendose un compuesto de fórmula general (6b) donde $ = O 6 NH, R = alquilo o arilo, n = 0 6 1 y A, B, C y D son independientemente hidr6geno, alquilo o arilo.

O A

H

O

O

B

NH [a] y [b]

[c] $N

$

N$

+ R

R () n

C

( ) n

( ) n CO2H R

D

6b

6. Procedimiento segun la reivindicación 5, caracterizado porque $ es O, n es 0, R es alquilo C1-C20, y A, B, C y D se eligen independientemente entre hidr6geno o alquilo.

7. Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el procedimiento secuencial tiene lugar sin aislamiento de intermedios.

8. Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado

porque la formación del ión aciliminio (7) tiene lugar por reacción del compuesto de fórmula (5) con (diacetoxiyodo) benceno y yodo en presencia de una fuente de energia.

9. Procedimiento segun la reivindicación 8, caracterizado porque dicho aporte de energia se elige entre energia termica, radiación luminosa o de microondas.

2.

10. Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 8 o 9, caracterizado porque la radiación luminosa es radiación visible.

11. Uso del procedimiento definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 7 a 10, para obtener bibliotecas de derivados de los compuestos (6a) .

12. Uso del procedimiento segun la reivindicación 11, caracterizado porque el 5 compuesto de fórmula (6a) se elige entre (14) , trans- (15) , cis- (15) , (19) y (22) .

O O O O O H

H H ON

O N ON ONH ONHO

H Ph HH

14 trans-15 cis-15 19 22

13. Uso del procedimiento definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y de 5 a 10, para obtener bibliotecas de derivados de los compuestos (6b) .

14. Uso del procedimiento segun la reivindicación 13, caracterizado porque el compuesto de fórmula (6b) se elige entre (20) , (21) , (23) y (26) . 15 O

O O O O

ON

ON

ONON

HH

H HH

O

2326

15. Uso de las bibliotecas definidas en una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, 20 para identificar productos de interes biológico, como alcaloides e iminoazucares bioactivos, o de interes como ligandos quirales.

16. Compuesto de fórmula general (6) tal como se define en la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula general (6) se elige entre los compuestos (14) , trans- (15) y cis- (15) , (17) , (19) , (20) , (21) , (22) , (23) y (26) .

O O O O O H

H

H

ON ONHO N ON

O N

Ph

14 trans-15 cis-15 17 19

O

H

O OO

O

O

ON

O NH ON

O N

O N

H

HH

HH HHH

O

21 22 2326