Nuevos derivados de pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona y su uso en terapia.

Un compuesto de fórmula (I)

en la que:

X representa S, e Y representa O;

L representa alquileno de C1 a 7, incorporando dicho alquileno opcionalmente un heteroátomo seleccionadode S, S(O)n y NR6, incorporando dicho alquileno opcionalmente uno o dos dobles enlaces carbono-carbono, yestando dicho alquileno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionadosindependientemente de OH, halógeno, CN y NR4R5, alquilo de C1 a 6 y alcoxi de C1 a 6, incorporando dichoalcoxi opcionalmente un carbonilo adyacente al oxígeno;

n representa un número entero 0, 1 ó 2;

R1 representa hidrógeno, o

i) un anillo de 3 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado que incorpora opcionalmente uno odos heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, y que incorpora opcionalmente ungrupo carbonilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionadosindependientemente de halógeno, SO2R9, SO2NR9R10, OH, alquilo de C1 a 7, alcoxi de C1 a 7, CN,CONR2R3, NR2COR3 y COR3, estando además dicho alcoxi opcionalmente sustituido con alcoxi de C1a 6 e incorporando opcionalmente dicho alcoxi un carbonilo adyacente al oxígeno, y estando ademásdicho alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi de C1 a 6 e incorporando opcionalmentedicho alquilo o alcoxi un carbonilo adyacente al oxígeno o en cualquier posición en el alquilo; o

ii) un sistema de anillo aromático seleccionado de fenilo, bifenilo, naftilo, o una estructura de anilloheteroaromático monocíclico o bicíclico que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionadosindependientemente de O, N y S, estando dicho sistema de anillo aromático opcionalmente sustituidocon uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, SO2R9, SO2NR9R10,OH, alquilo de C1 a 7, alcoxi de C1 a 7, CN, CONR2R3, NR2COR3 y COR3; estando dicho alcoxiopcionalmente sustituido además con alcoxi de C1 a 6 e incorporando opcionalmente dicho alcoxi uncarbonilo adyacente al oxígeno, y estando dicho alquilo opcionalmente sustituido además con hidroxi oalcoxi de C1 a 6 e incorporando opcionalmente dicho alquilo o alcoxi un carbonilo adyacente aloxígeno o en cualquier posición en el alquilo;

R12 representa hidrógeno o halógeno o un carbono opcionalmente sustituido con uno a tres átomos dehalógeno;

en cada aparición, R2, R3, R4, R5, R6, R9 y R10 representan independientemente hidrógeno, alquilo de C1 a 6o alcoxi de C1 a 6, incorporando opcionalmente dicho alcoxi un carbonilo adyacente al oxígeno, estandodicho alquilo opcionalmente sustituido además con halógeno, alcoxi de C1 a 6, CHO, alcanoílo de C2 a 6,OH, CONR7R8 y NR7COR8;

o los grupos NR2R3, NR4R5 y NR9R10 representan cada uno independientemente un anillo azacíclico saturadode 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y NR11,estando dicho anillo opcionalmente sustituido además con halógeno, alcoxi de C1 a 6, CHO, alcanoílo de C2a 6, OH, CONR7R8 y NR7COR8;

en cada aparición, R7, R8 y R11 representan independientemente hidrógeno o alquilo de C1 a 6, o el grupoNR7R8 representa un anillo azacíclico saturado de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente unheteroátomo adicional seleccionado de O, S y NR11;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Nuevos derivados de pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona y su uso en terapia

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona, a procedimientos para su preparación, a composiciones que los contienen, y a su uso en terapia.

Antecedentes de la invención

La mieloperoxidasa (MPO) es una enzima que contiene el grupo hemo encontrada predominantemente en leucocitos polimorfonucleares (PMNs) . La MPO es un miembro de una familia proteica diversa de peroxidasas de mamífero que también incluye peroxidasa eosinofílica, peroxidasa tiroidea, peroxidasa salivar, lactoperoxidasa, prostaglandina H sintasa, y otras. La enzima madura es un dímero de mitades idénticas. Cada mitad de la molécula contiene un grupo hemo enlazado covalentemente que muestra propiedades espectrales inusuales, responsables del color verde característico de MPO. La escisión del puente de disulfuro que enlaza las dos mitades de MPO produce la hemienzima que muestra propiedades espectrales y catalíticas indistinguibles de aquellas de la enzima intacta. La enzima usa peróxido de hidrógeno para oxidar cloruro a ácido hipocloroso. Otros haluros y pseudohaluros (como tiocianato) son también sustratos fisiológicos para MPO.

Los PMNs son de particular importancia para combatir infecciones. Estas células contienen MPO, con acción microbicida bien documentada. Los PMNs actúan no específicamente mediante fagocitosis para engullir microorganismos, incorporarlos en vacuolas, denominadas fagosomas, que se fusionan con gránulos que contienen mieloperoxidasa para formar fagolisosomas. En los fagolisosomas, la actividad enzimática de la mieloperoxidasa conduce a la formación de ácido hipocloroso, un compuesto bactericida potente. El ácido hipocloroso es oxidante en sí mismo, y reacciona muy ávidamente con tioles y tioéteres, pero también convierte aminas en cloraminas, y clora aminoácidos aromáticos. Los macrófagos son grandes células fagocíticas que, al igual que los PMNs, son capaces de fagocitar microorganismos. Los macrófagos pueden generar peróxido de hidrógeno, y, con la activación, también producen mieloperoxidasa. MPO y peróxido de hidrógeno también pueden ser liberados al exterior de las células, donde la reacción con cloruro puede inducir daño al tejido adyacente.

La relación de la actividad de mieloperoxidasa con la enfermedad se ha implicado en enfermedades neurológicas con una respuesta neuroinflamatoria, incluyendo esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y apoplejía, así como otras enfermedades o afecciones inflamatorias como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis cística, aterosclerosis, enfermedad inflamatoria del intestino, daño glomerular renal y artritis reumatoide. También se ha sugerido que el cáncer pulmonar está asociado con niveles elevados de MPO.

Esclerosis múltiple (MS)

Las células positivas a MPO están presentes infinitamente en la circulación y en tejido que sufre inflamación. Más específicamente, se han dado a conocer macrófagos que contienen MPO y microglía en el SNC durante la enfermedad; esclerosis múltiple (Nagra RM, et al. Journal of Neuroimmunology 1997; 78 (1-2) :97-107) , enfermedad de Parkinson (Choi D-K. et al. J. Neurosci. 2005; 25 (28) :6594-600) y enfermedad de Alzheimer (Green PS. et al. Journal of Neurochemistr y . 2004; 90 (3) :724-33) . Se supone que algunos aspectos de una inflamación en curso crónica dan como resultado una destrucción abrumadora en la que agentes procedentes de reacción de MPO tienen un papel importante.

La enzima es liberada tanto extracelularmente como en fagolisosomas en los neutrófilos (Hampton MB, Kettle AJ, Winterbourn CC. Blood 1998; 92 (9) :3007-17) . Un prerrequisito para la actividad de MPO es la presencia de peróxido de hidrógeno, generado por NADPH oxidasa y una dismutación subsiguiente de superóxido. La enzima oxidada es capaz de usar una plétora de sustratos diferentes, de los cuales el más reconocido es el cloruro. A partir de esta reacción se forma el oxidante no radicálico potente – ácido hipocloroso (HOCl) -. HOCl oxida aminoácidos que contienen azufre, como cisteína y metionina, de forma muy eficiente (Peskin AV, Winterbourn CC. Free Radical Biology and Medicine 2001; 30 (5) :572-9) . También forma cloraminas con grupos amino, tanto en proteínas como en otras biomoléculas (Peskin AV. et al. Free Radical Biology and Medicine 2004; 37 (10) :1622-30) . Clora fenoles (como tirosina) (Hazen SL. et al. Mass Free Radical Biology and Medicine 1997; 23 (6) :909-16) y enlaces insaturados en lípidos (Albert CJ. et al. J. Biol. Chem. 2001; 276 (26) :23733-41) , oxida centros de hierro (Rosen H, Klebanoff SJ. Journal of Biological Chemistr y 1982; 257 (22) :13731-354) y reticula proteínas (Fu X, Mueller DM, Heinecke JW. Biochemistr y 2002; 41 (4) :1293-301) .

Las cascadas proteolíticas participan tanto en la infiltración celular a través de BBB así como en la destrucción de BBB, mielina y células nerviosas (Cuzner ML, Opdenakker G. Journal of Neuroimmunology 1999; 94 (1-2) :1-14; Yong VW. et al. Nature Reviews Neuroscience 2001; 2 (7) :502-11) . La activación de metaloproteinasas de la matriz (MMPs) se puede lograr a través de la acción de proteasas aguas arriba en una cascada, así como a través de la oxidación de un puente de disulfuro (Fu X. et al. J. Biol. Chem. 2001; 276 (44) :41279-87; Gu Z. et al. Science 2002; 297 (5584) :1186-90) . Esta oxidación puede ser una nitrosilación o una oxidación mediada por HOCl. Ambas reacciones pueden ser una consecuencia de la actividad de MPO. Varios informes han sugerido un papel para las

MMPs en general, y para la MMP-9 en particular, que influyen en la infiltración celular así como en el daño tisular (ruptura y desmielinización de BBB) , tanto en MS como en EAE (para un repaso, véase Yong VW. et al, más arriba) . La importancia de estos tipos específicos de mecanismos en MS procede de estudios en los que se ha identificado mayor actividad y presencia de proteasas en tejido cerebral y CSF con MS. También se han generado datos de apoyo llevando a cabo estudios de EAE con ratones deficientes en algunas de las proteasas implicadas que participan en la patología de MS, o usando enfoques farmacológicos.

Se supone que la desmielinización depende de células T citotóxicas y productos tóxicos generados por fagocitos activados (Lassmann H. J Neurol Neurosurg Psychiatr y 2003; 74 (6) :695-7) . De este modo, la pérdida axonal está influida por proteasas e intermedios de oxígeno y nitrógeno reactivos. Cuando MPO está presente, obviamente tendrá la capacidad tanto de activar proteasas (directamente así como a través de la desinhibición al influir sobre inhibidores de proteasas) como de generar especies reactivas.

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD)

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) es un estado mórbido caracterizado por la limitación de flujo de aire que no es totalmente reversible. La limitación de flujo de aire es habitualmente tanto progresiva como está asociada con una respuesta inflamatoria anormal de los pulmones a partículas o gases nocivos. COPD es un problema de salud pública importante. Es la cuarta causa principal de morbimortalidad crónica en los Estados Unidos de América, y se proyecta alcanzar la quinta en el año 2020 como una carga de enfermedad a nivel mundial. En el Reino Unido, la prevalencia de COPD es 1, 7% en hombres y 1, 4% en mujeres. COPD abarca un intervalo de gravedad desde leve hasta muy grave, ascendiendo rápidamente el coste del tratamiento a medida que aumenta la gravedad.

Los niveles de MPO en esputo y BAL son mucho mayores en pacientes con COPD que en controles normales que no fuman (Keatings V.M., Barnes P.J. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:449-453; Pesci, A. et al. Eur Respir J 1998; 12:380-386) . Los niveles de MPO están además elevados durante las exacerbaciones de la enfermedad (Fiorini G. et al. Biomedicine & Pharmacotherapy 2000; 54:274-278; Crooks S.W. et al. European Respirator y Journal. 15 (2) :274-80, 2000) . Es probable que el papel de MPO sea más importante en las exacerbaciones de COPD (Sharon S.D. et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:349-355) .

Además de la capacidad destructiva de MPO, hay una fuerte relación clínica con enfermedad vascular (Baldus S. et al. Circulation 2003; 108:1440-5) . Los polimorfismos de MPO disfuncionales están asociados con un riesgo reducido de... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

en la que:

X representa S, e Y representa O;

L representa alquileno de C1 a 7, incorporando dicho alquileno opcionalmente un heteroátomo seleccionado de S, S (O) n y NR6, incorporando dicho alquileno opcionalmente uno o dos dobles enlaces carbono-carbono, y estando dicho alquileno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de OH, halógeno, CN y NR4R5, alquilo de C1 a 6 y alcoxi de C1 a 6, incorporando dicho

alcoxi opcionalmente un carbonilo adyacente al oxígeno;

n representa un número entero 0, 1 ó 2;

R1 representa hidrógeno, o

i) un anillo de 3 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado que incorpora opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, y que incorpora opcionalmente un 15 grupo carbonilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, SO2R9, SO2NR9R10, OH, alquilo de C1 a 7, alcoxi de C1 a 7, CN, CONR2R3, NR2COR3 y COR3, estando además dicho alcoxi opcionalmente sustituido con alcoxi de C1 a 6 e incorporando opcionalmente dicho alcoxi un carbonilo adyacente al oxígeno, y estando además dicho alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi de C1 a 6 e incorporando opcionalmente

dicho alquilo o alcoxi un carbonilo adyacente al oxígeno o en cualquier posición en el alquilo; o

ii) un sistema de anillo aromático seleccionado de fenilo, bifenilo, naftilo, o una estructura de anillo heteroaromático monocíclico o bicíclico que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, estando dicho sistema de anillo aromático opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, SO2R9, SO2NR9R10,

OH, alquilo de C1 a 7, alcoxi de C1 a 7, CN, CONR2R3, NR2COR3 y COR3; estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido además con alcoxi de C1 a 6 e incorporando opcionalmente dicho alcoxi un carbonilo adyacente al oxígeno, y estando dicho alquilo opcionalmente sustituido además con hidroxi o alcoxi de C1 a 6 e incorporando opcionalmente dicho alquilo o alcoxi un carbonilo adyacente al oxígeno o en cualquier posición en el alquilo;

R12

representa hidrógeno o halógeno o un carbono opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno;

en cada aparición, R2, R3, R4, R5, R6, R9 y R10 representan independientemente hidrógeno, alquilo de C1 a 6

o alcoxi de C1 a 6, incorporando opcionalmente dicho alcoxi un carbonilo adyacente al oxígeno, estando

dicho alquilo opcionalmente sustituido además con halógeno, alcoxi de C1 a 6, CHO, alcanoílo de C2 a 6, 35 OH, CONR7R8 y NR7COR8;

o los grupos NR2R3, NR4R5 y NR9R10 representan cada uno independientemente un anillo azacíclico saturado de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y NR11, estando dicho anillo opcionalmente sustituido además con halógeno, alcoxi de C1 a 6, CHO, alcanoílo de C2 a 6, OH, CONR7R8 y NR7COR8;

en cada aparición, R7, R8 y R11 representan independientemente hidrógeno o alquilo de C1 a 6, o el grupo NR7R8 representa un anillo azacíclico saturado de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y NR11;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 representa hidrógeno.

3. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que L representa alquileno de C1 a 7; estando dicho alquileno opcionalmente sustituido con uno o más de alcoxi de C1 a 6.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que L representa alquileno de C1 a 3; estando dicho alquileno opcionalmente sustituido con uno o más de alcoxi de C1 a 6.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 representa un anillo de 3 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado que incorpora opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, y que incorpora opcionalmente un grupo carbonilo; estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de C1 a 6 y alcoxi de C1 a 6, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido además con alcoxi de C1 a 6.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 representa un sistema de anillo aromático seleccionado de fenilo, bifenilo, naftilo, o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, estando dicho anillo aromático opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de C1 a 6 y alcoxi de C1 a 6, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido además con alcoxi de C1 a 6.

7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que L representa un alquileno de C1 a 3 opcionalmente sustituido, y R1 representa un anillo de 3 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado que incorpora opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, y que incorpora opcionalmente un grupo carbonilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de C1 a 6 y alcoxi de C1 a 6, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido además con alcoxi de C1 a 6.

8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que L representa alquileno de C1 a 3 opcionalmente sustituido, y R1 representa un sistema de anillo aromático seleccionado de fenilo, bifenilo, naftilo, o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, estando dicho anillo aromático opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de C1 a 6 y alcoxi de C1 a 6, estando dicho alcoxi opcionalmente sustituido además con alcoxi de C1 a 6.

9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X representa S, Y representa O, L representa alquileno de C1 a 3 opcionalmente sustituido, y R1 representa fenilo opcionalmente sustituido.

10. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X representa S, Y representa O, L representa alquileno de C1 a 3 opcionalmente sustituido, y R1 representa piridilo opcionalmente sustituido.

11. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X representa S, Y representa O, L representa alquileno de C1 a 3, sustituido con alcoxi de C1 a 6, y R1 representa hidrógeno.

12. Un compuesto según la reivindicación 1, siendo dicho compuesto: 1-butil-2-tioxo-1, 2, 3, 5-tetrahidro-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona; 1-isobutil-2-tioxo-1, 2, 3, 5-tetrahidro-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona; 1- (piridin-2-ilmetil) -2-tioxo-1, 2, 3, 5-tetrahidro-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona; 1- (2-fluoro-bencil) -2-tioxo-1, 2, 3, 5-tetrahidro-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona; 1-[2- (2-metoxietoxi) -3-propoxibencil]-2-tioxo-1, 2, 3, 5-tetrahidro-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona; 1- (6-etoxi-piridin-2-ilmetil) -2-tioxo-1, 2, 3, 5-tetrahidro-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona; 1-piperidin-3-ilmetil-2-tioxo-1, 2, 3, 5-tetrahidro-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona; 1- (2-metoxi-2-metilpropil) -2-tioxo-1, 2, 3, 5-tetrahidro-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona; 1- (2-etoxi-2-metilpropil) -2-tioxo-1, 2, 3, 5-tetrahidro-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona; 1- (piperidin-4-ilmetil) -2-tioxo-1, 2, 3, 5-tetrahidro-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona; 1-[ (1-metilpiperidin-3-il) metil]-2-tioxo-1, 2, 3, 5-tetrahidro-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona; 1-[2-hidroxi-2- (4-metoxifenil) etil]-2-tioxo-1, 2, 3, 5-tetrahidro-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona; 1- (2-metoxibencil) -2-tioxo-1, 2, 3, 5-tetrahidro-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona;

1. (3-metoxibencil) -2-tioxo-1, 2, 3, 5-tetrahidro-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona; 1- (2, 4-dimetoxibencil) -2-tioxo-1, 2, 3, 5-tetrahidro-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona; 1-[ (3-cloropiridin-2-il) metil]-2-tioxo-1, 2, 3, 5-tetrahidro-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona; 1-{[3- (2-etoxietoxi) piridin-2-il]metil}-2-tioxo-1, 2, 3, 5-tetrahidro-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona; 1-[ (6-oxo-1, 6-dihidropiridin-2-il) metil]-2-tioxo-1, 2, 3, 5-tetrahidro-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona; 1- (1H-indol-3-ilmetil) -2-tioxo-1, 2, 3, 5-tetrahidro-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona; 1- (1H-bencimidazol-2-ilmetil) -2-tioxo-1, 2, 3, 5-tetrahidro-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona; 1-[ (5-cloro-1H-indol-2-il) metil]-2-tioxo-1, 2, 3, 5-tetrahidro-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona; 1-[ (5-fluoro-1H-indol-2-il) metil]-2-tioxo-1, 2, 3, 5-tetrahidro-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona; 1- (1H-indol-6-ilmetil) -2-tioxo-1, 2, 3, 5-tetrahidro-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona; 1- (1H-indol-5-ilmetil) -2-tioxo-1, 2, 3, 5-tetrahidro-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona; 1-[ (5-fluoro-1H-indol-3-il) metil]-2-tioxo-1, 2, 3, 5-tetrahidro-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona; 1- (1H-imidazol-5-ilmetil) -2-tioxo-1, 2, 3, 5-tetrahidro-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona; 1- (1H-imidazol-2-ilmetil) -2-tioxo-1, 2, 3, 5-tetrahidro-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona; 1-[ (5-cloro-1H-bencimidazol-2-il) metil]-2-tioxo-1, 2, 3, 5-tetrahidro-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona; 1-