Nuevos cristales de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(butoxicarbonilimino)metil]fenoxi}propil)-1-piperidinil]propoxi]-N''-(butoxicarbonil)benzamidina.
Cristal de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(butoxicarbonilimino)metil]fenoxi}propil)-1-piperidinil]propoxi}-N'-(butoxicarbonil)benzamidina que tiene picos en las posiciones 5,
8, 18,2, 20,9 y 24,7° en 2q del ángulo de difracciónen el patrón de difracción de rayos X del polvo.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2008/061944.
Solicitante: TOYAMA CHEMICAL CO., LTD..
Nacionalidad solicitante: Japón.
Dirección: 2-5 NISHISHINJUKU 3-CHOME SHINJUKU-KU TOKYO 160-0023 JAPON.
Inventor/es: MITSUYAMA, JUNICHI, AOKI,NAOKATU.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/445 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Piperidinas no condensadas, p. ej. piperocaína.
- A61P31/10 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Antifúngicos.
- C07D211/22 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › por átomos de oxígeno.
PDF original: ES-2391319_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Nuevos cristales de 4-{3-[4- (3-{4-[amino (butoxicarbonilimino) metil]fenoxi}propil) -1-piperidinil]propoxi]-N’ (butoxicarbonil) benzamidina 5
Campo de la invención
La presente invención se relaciona con nuevos cristales de 4-{3-[4- (3-{4[amino (butoxicarbonilimino) metil]fenoxi}propil) -1-piperidinil]propoxi}-N’- (butoxicarbonil) benzamidina desarrollados 10 como agente antifúngico.
Técnica anterior
La 4-{3-[4- (3-{4-[amino (butoxicarbonilimino) metil]fenoxi}propil) -1-piperidinil]propoxi}-N’- (butoxicarbonil) benzamidina
(en adelante, denominada aquí "Compuesto A") tiene una potente actividad frente a hongos, incluyendo hongos resistentes a azol, es excelente en cuanto a absorción oral, tiene una débil interacción con otros fármacos y tiene una elevada seguridad, y es útil como agente antifúngico (Documento de patente 1) .
Se denomina al cristal de Compuesto A producido por los métodos de fabricación mencionados en el documento de 20 patente 1 "cristal de tipo I".
[Documento de patente 1] Publicación Internacional folleto Nº WO2007/074868.
WO 2006/003881 se relaciona con un derivado de arilamidina y con un antifúngico que lo contiene, pero no describe 25 el compuesto de la presente invención. WO 2008/044562 (publicada después de la fecha de prioridad de la presente patente) describe en el Ejemplo 3 un cristal de tipo I de Compuesto A.
Descripción de la invención
30 Problema que la invención ha de resolver
Se espera con ansiedad un cristal de Compuesto A que tenga propiedades más excelentes como substancia farmacológica, especialmente la propiedad de fácil manipulación.
35 Medios para resolver el problema
En estas circunstancias, los presentes inventores han realizado con afán una investigación a fondo y, como resultado, han visto que el cristal del Compuesto A que tiene picos en las posiciones 5, 8, 18, 2, 20, 9 y 24, 7° en 2θ del ángulo de difracción en el patrón de difracción de rayos X del polvo (en adelante aquí denominado "cristal de tipo II") , 40 el cristal del Compuesto A que tiene picos en las posiciones 8, 7, 12, 0, 22, 2 y 24, 3° en 2θ del ángulo de difracción en el patrón de difracción de rayos X del polvo (en adelante aquí denominado "cristal de tipo III") y el cristal del Compuesto A que tienen picos en las posiciones 9, 8 y 23, 5° en 2θ del ángulo de difracción en el patrón de difracción de rayos X del polvo (en adelante aquí denominado "cristal de tipo IV") son excelentes como substancia farmacológica, ya que (1) su densidad compactada es alta, (2) es difícil que se carguen de electricidad, (3) son
45 fáciles de manipular, (4) la moldeabilidad por compresión es buena, (5) es difícil que sean adherentes y (6) es posible su producción en masa, y han completado la invención.
Efecto de la invención
50 Los cristales de la presente invención, (1) cuya densidad compactada es alta, (2) que es difícil que se carguen de electricidad, (3) que son fáciles de manipular, (4) cuya moldeabilidad por compresión es buena, (5) que es difícil que sean adherentes y (6) cuya producción en masa es posible, son útiles como substancia farmacológica.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
55 Se describe la presente invención con detalle como sigue.
La presente invención se relaciona con el cristal de tipo II que tiene picos en las posiciones 5, 8, 18, 2, 20, 9 y 24, 7° en 2θ del ángulo de difracción en el patrón de difracción de rayos X del polvo, el cristal de tipo III que tiene picos en las 60 posiciones 8, 7, 12, 0, 22, 2 y 24, 3° en 2θ del ángulo de difracción en el patrón de difracción de rayos X del polvo y el cristal de tipo IV que tiene picos en las posiciones 9, 8 y 23, 5° en 2θ del ángulo de difracción en el patrón de difracción de rayos X del polvo. Estos cristales de la presente invención no eran en absoluto conocidos hasta ahora, no están en absoluto descritos en el documento de patente 1 y son cristales nuevos. Además, los picos
característicos de la difracción de rayos X del polvo pueden cambiar según las condiciones de medición. Por lo tanto, no se interpretan estrictamente los picos de la difracción de rayos X del polvo de los compuestos de la presente invención.
Se explica el procedimiento de fabricación de los compuestos de la presente invención.
El cristal de tipo II, por ejemplo, puede ser producido mediante un procedimiento de fabricación mostrado a continuación.
[Procedimiento de fabricación 1]
Se puede producir el cristal de tipo II suspendiendo y agitando el cristal de tipo I en solventes.
En cuanto a los solventes utilizados en esta producción, se citan cetonas, tales como la metiletilcetona y la
metilisobutilcetona; alcoholes, tales como el 2-propanol y el butanol; ésteres, tales como el acetato de etilo y el acetato de butilo; éteres, tales como el 1, 4-dioxano; hidrocarburos alifáticos, tales como el heptano y el ciclohexano; S-óxidos, tales como el sulfóxido de dimetilo; hidrocarburos aromáticos, tales como el tolueno; nitrilos, tales como el acetonitrilo; amidas, tales como la N, N-dimetilformamida y la N-metilpirrolidona; y agua. Estos solventes pueden ser usados en combinación.
La cantidad de solvente utilizada es deseablemente de 1 a 100 veces en volumen el peso estándar (v/p) del cristal de tipo I, y preferiblemente de 5 a 10 veces en volumen (v/p) .
La temperatura de agitación es deseablemente de 50 a 150°C, y preferiblemente de 70 a 120°C.
El tiempo de agitación es deseablemente de 0, 1 a 5 horas, y preferiblemente de 0, 5 a 3 horas.
Según el método antes descrito, se puede producir el cristal de tipo II mediante el uso del cristal de tipo III o del cristal de tipo IV, los dos de los cuales se describen a continuación, en lugar del cristal de tipo I.
Se puede producir el cristal de tipo III, por ejemplo, por un procedimiento de fabricación mostrado a continuación.
[Procedimiento de fabricación 2]
Se puede producir el cristal de tipo III suspendiendo y agitando el cristal de tipo I en solventes acuosos.
En cuanto a los solventes utilizados en esta producción, se citan cetonas, tales como la metiletilcetona; alcoholes, tales como el butanol; ésteres, tales como el acetato de etilo; éteres, tales como el tetrahidrofurano; hidrocarburos aromáticos, tales como el tolueno; e hidrocarburos halogenados, tales como el cloroformo. Estos solventes pueden
ser usados en combinación.
La cantidad de solvente acuoso utilizada es deseablemente de 1 a 100 veces en volumen el peso estándar (v/p) del cristal de tipo I, y preferiblemente de 2 a 10 veces en volumen (v/p) .
45 La proporción de solvente y agua está deseablemente dentro del rango (solvente) / (agua) = 99/1 a 30/70, y preferiblemente dentro del rango (solvente) / (agua) = 90/10 a 50/50.
La temperatura de agitación es deseablemente de 10 a 40°C, y preferiblemente de 20 a 30°C.
50 El tiempo de agitación es deseablemente de 0, 1 horas a 30 días, y preferiblemente de una hora a 14 días.
Según el método descrito anteriormente, se puede producir el cristal de tipo III mediante la utilización del cristal de tipo II en lugar del cristal de tipo I.
55 [Procedimiento de fabricación 3]
Se puede producir el cristal de tipo III por cristalización después de reaccionar el compuesto de fórmula [1] con un 60 derivado reactivo en presencia o ausencia de una base.
(1) Se puede producir el Compuesto A por reacción del compuesto de fórmula [1] con un derivado reactivo en presencia o ausencia de una base.
En cuanto a los solventes utilizados en esta reacción, se citan, por ejemplo, cetonas, tales como la metiletilcetona;
ésteres, tales como el acetato de etilo; éteres, tales como el tetrahidrofurano; hidrocarburos aromáticos, tales como el tolueno; hidrocarburos halogenados, tales como el cloroformo; amidas, tales como la N, N-dimetilformamida; y agua. Estos solventes pueden ser usados en combinación.
En cuanto a los derivados... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Cristal de 4-{3-[4- (3-{4-[amino (butoxicarbonilimino) metil]fenoxi}propil) -1-piperidinil]propoxi}-N’
(butoxicarbonil) benzamidina que tiene picos en las posiciones 5, 8, 18, 2, 20, 9 y 24, 7° en 2θ del ángulo de difracción 5 en el patrón de difracción de rayos X del polvo.
2. Cristal de 4-{3-[4- (3-{4-[amino (butoxicarbonilimino) metil]fenoxi}propil) -1-piperidinil]propoxi}-N’ (butoxicarbonil) benzamidina que tiene picos en las posiciones 8, 7, 12, 0, 22, 2 y 24, 3° en 2θ del ángulo de difracción en el patrón de difracción de rayos X del polvo.
3. Cristal de 4-{3-[4- (3-{4-[amino (butoxicarbonilimino) metil]fenoxi}propil) -1-piperidinil]propoxi}-N’ (butoxicarbonil) benzamidina que tiene picos en las posiciones 9, 8 y 23, 5° en 2θ del ángulo de difracción en el patrón de difracción de rayos X del polvo.
Intensidad (cuentas)
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