Un compuesto de fórmula I, como un enanti6mero individual o en una forma enriquecida en un enantiómero en la que Het es

y X es un halógeno F,

Cl, Br o I; NO2, N2+ o -OSO2R en el que R es CH3, CF3, p-tolueno, m-clorobenceno o p-clorobenceno; y sus tautómeros.

Nuevos compuestos utiles para la sintesis de S y R-omeprazol y un procedimiento para su preparación.

Campo de la inveneian

Campo de la inveneian

La presente invención se dirige a nuevos compuestos de alta pureza óptica, a un procedimiento para su preparación y su uso como productos intermedios en la sintesis del enanti6mero S o R del 5-metoxi-2-[[ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2piridinil) metil]sulfinil]-1H-bencimidazol.

Anteeedentes de la inveneian

El compuesto 5-metoxi-2-[[ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridinil) metil]sulfinil]-1H-bencimidazol, que tiene el nombre generico de omeprazol, y sus sales alcalinas terapeuticamente aceptables, se describen en los documentos EP 5129 y EP 124495, respectivamente. El omeprazol y sus sales alcalinas son eficaces inhibidores de la secreción del acido gastrico, y son utiles como agentes antiulcera. Los compuestos, que son sulf6xidos, tienen un centro asimetrico en el atomo de azufre, es decir, existen en forma de dos is6meros ópticos (enanti6meros) . Se ha mostrado que la sal de magnesio del enanti6mero S del omeprazol tiene mejores propiedades farmacocineticas y metabólicas comparado con el omeprazol, y esto se describe en el documento EP 0652872 B 1 (que proviene del documento WO 94/27988) . Como resultado de esto, la sal de magnesio del enanti6mero S del omeprazol tiene un mejor perfil terapeutico, tal como un menor grado de variación interindividual.

El documento WO 03/097606 se refiere a la preparación de compuestos racemicos que son derivados del bencimidazol sustituido. Los documentos WO 01/04109 y WO 98/40378 tambien se refieren a la preparación de compuestos racemicos. Ninguno de estos documentos se refiere a ninguno de los compuestos enriquecidos en un enanti6mero o enanti6meros puros.

En el documento EP 0773940 B1 (que proviene del documento WO 96/02535) se describe un procedimiento para preparar los enanti6meros individuales del omeprazol y sulf6xidos estructuralmente relacionados. En este procedimiento, se oxida un sulfuro proquiral con un agente oxidante en presencia de un complejo de titanio quiral, al correspondiente sulf6xido como un solo enanti6mero o enriquecido en un enanti6mero. El documento WO 03/089408 se refiere a un procedimiento para preparar enanti6meros o compuestos enriquecidos en un enanti6mero para una clase de compuestos, incluyendo el S-omeprazol, usando un procedimiento mediado por catalizador de titanio o vanadio.

Los enanti6meros individuales del omeprazol en forma neutra son dificiles de obtener en estado cristalino, y por lo tanto estos compuestos se obtienen con mas frecuencia como productos no cristalinos. Por ejemplo, en el documento WO 92/08716 la forma neutra del enanti6mero R del omeprazol se obtiene como un sólido amorfo y en el documento WO 94/27988 se obtienen ambos enanti6meros del omeprazol, en sus formas neutras, en forma de jarabes o aceites. En el documento WO 94/27988 tambien se describe la preparación de sales alcalinas de enanti6meros individuales, que se pueden obtener como productos cristalinos. Estos se pueden purificar por recristalización dando como resultado productos de pureza óptica muy alta. Ademas, las sales ópticamente puras del enanti6mero S del omeprazol son estables frente a la racemización tanto a pH neutro como basico.

El documento WO 98/28294 describe el S-omeprazol en forma neutra que esta en estado sólido.

Seria conveniente llevar a cabo la oxidación de sulfuros proquirales que produzca sulf6xidos intermedios altamente cristalinos, haciendo posible, por lo tanto, la recristalización directa de los sulf6xidos brutos en su forma neutra, con 40 el fin de aumentar la pureza óptica, asi como aumentar la pureza quimica. Los sulf6xidos intermedios enriquecidos en un enanti6mero purificados, se pueden convertir despues en el enanti6mero S o R del omeprazol y despues opcionalmente en sus sales farmaceuticamente aceptables. Una ventaja de dicho procedimiento es que el requisito de una etapa de purificación quimica y óptica no implicaria la adición de un medio alcalino a una mezcla de reacción que contiene titanio, cuyo procedimiento esta asociado con problemas con la formación de sales de titanio 45 inorganicas con las que es dificil trabajar. Una ventaja adicional es que la etapa de reacción catalizada por el titanio se produce antes en la sintesis de los compuestos enriquecidos en un enanti6mero, reduciendo asi un posible riesgo de contaminación del producto final con las sales de titanio.

La presente invención se refiere a nuevos sulf6xidos cristalinos que son suficientemente estables para ser recristalizados directamente, a la preparación de estos sulf6xidos y a su uso como compuestos intermedios en la 50 sintesis del enanti6mero S y R del omeprazol.

Deseripeian detallada de la inveneian

La presente invención se refiere a nuevos sulf6xidos altamente cristalinos en una forma enriquecida en un enanti6mero, que son suficientemente estables quimicamente para cristalizarlos directamente de una mezcla de reacción de oxidación, a la preparación de estos sulf6xidos y a su uso como compuestos intermedios en la sintesis del enanti6mero S y R del omeprazol y sus sales farmaceuticamente aceptables.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, los nuevos compuestos intermedios sinteticos se definen por la fórmula I, como un enanti6mero individual o en forma enriquecida en un enanti6mero:

en la que Het es +

y X es un halógeno F, Cl, Br o I; NO2, N2 o -OSO2R en el que R es CH3, CF3, p-tolueno, m-clorobenceno o pclorobenceno.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, X es cloro o nitro como en los compuestos de fórmula Ia, Ib, Ic y Id:

Los compuestos Ia-Id, y sus correspondientes taut6meros, existen como un enanti6mero individual o en una forma enriquecida en un enanti6mero.

Un aspecto adicional de la invención, es la preparación de los compuestos de fórmula I, que se pueden usar como productos intermedios en la sintesis del enanti6mero S y R del omeprazol y sus sales farmaceuticamente aceptables. La preparación de los compuestos de fórmula I se puede llevar a cabo como se describe en el documento EP 0773940 B1, y esta tambien se ilustra en el siguiente esquema 1.

Esquema 1

en el que Het es

y X es un halógeno F, Cl, Br o I; NO2, N2+ o -OSO2R en el que R es CH3, CF3, p-tolueno, m-clorobenceno o p-clorobenceno.

En este procedimiento, un sulfuro proquiral tal como II se oxida en un disolvente organico con un agente oxidante, p. ej., hidroperóxido de cumeno, en presencia de un complejo de titanio quiral. El complejo de titanio adecuado para catalizar el procedimiento de la invención se prepara a partir de un ligando quiral y un compuesto de titanio (Iº) tal como, preferiblemente un alc6xido de titanio (Iº) , y opcionalmente en presencia de agua. El ligando quiral usado en la preparación del complejo de titanio es, por ejemplo, un alcohol quiral tal como un diol quiral. La oxidación se puede llevar a cabo en presencia de una base, p. ej., N, N-diisopropiletilamina.

La oxidación se lleva a cabo en un disolvente organico. El disolvente se puede elegir con respecto a condiciones adecuadas desde un punto de vista industrial, asi como de aspectos medioambientales. Los disolventes organicos adecuados son, por ejemplo, tolueno, acetato de etilo, etilmetilcetona, isobutilmetilcetona, carbonato de dietilo, eter de terc-butilo y metilo, tetrahidrofurano, cloruro de metileno y similares. Desde un punto de vista medioambiental, se prefieren los disolventes no clorados.

La oxidación se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente organico a temperatura ambiente o justo por encima de la temperatura ambiente, p. ej., entre 20-40ºC. Si se varia el tiempo de reacción se puede seleccionar una temperatura de reacción inferior y tambien superior a las temperaturas preferidas de 20-40ºC. La limitación de un intervalo de temperatura adecuado solo depende de la descomposición de los compuestos, y de que el tiempo de reacción sea notablemente menor a temperatura ambiente que a -20ºC, puesto que los sulfuros de interes se oxidan muy lentamente a dicha temperatura baja.

Un agente oxidante adecuado para esta oxidación asimetrica puede ser un hidroperóxido, tal como por ejemplo hidroperóxido de terc-butilo o hidroperóxido de cumeno, preferiblemente este ultimo.

El complejo de titanio adecuado para catalizar el procedimiento de la invención se prepara a partir de un ligando quiral y un compuesto de titanio (Iº)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I, como un enanti6mero individual o en una forma enriquecida en un enanti6mero en la que Het es

y X es un halógeno F, Cl, Br o I; NO2, N2+ o -OSO2R en el que R es CH3, CF3, p-tolueno, m-clorobenceno o p-clorobenceno; y sus taut6meros.

2. El 2-[[ (4-cloro-3, 5-dimetil-2-piridinil) metil]sulfinil]-5-metoxi-1H-bencimidazol, como un enanti6mero individual o en una forma enriquecida en un enanti6mero, y el taut6mero del mismo.

3. El 2-[[ (4-nitro-3, 5-dimetil-2-piridinil) metil]sulfinil]-5-metoxi-1H-bencimidazol, como un enanti6mero individual o en una forma enriquecida en un enanti6mero, y el taut6mero del mismo.

4. El 2-[[ (4-cloro-3, 5-dimetil-1-oxidopiridin-2-il) metil]sulfinil]-5-metoxi-1H-bencimidazol, como un enanti6mero individual o en una forma enriquecida en un enanti6mero, y el taut6mero del mismo.

5. El 2-[