Un compuesto de la fórmula **Fórmula**

en donde, la línea de puntos,

significa la existencia de bien ya sea un eslabón, o bien que no hay eslabón;

L es un ligando neutro, seleccionado de entre

en donde, R7 y R8, de una forma independiente la una con respecto a la otra, son alquilo C1-6, arilo, alquenilo C2-6 ó1-adamantilo, y

R9a-d son, de una forma independiente la una con respecto a la otra, hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, ó arilo, ó

R9b y R9c, ó R9a y R9d, tomadas conjuntamente, forman un puente -CH2)4,

ó en la fórmula IIc, R9a y R9d, son ambas halógeno;

Ra1, Ra2 y Ra3, de una forma independiente la una con respecto a la otra, son alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo,heteroarilo ó Ra1 y Ra2, ó Ra2 y Ra3, ó Ra1 y Ra3, tomadas conjuntamente, forman un grupo ciclooctilo puenteado en 1-.X1 y X2, de una forma independiente la una con respecto a la otra, son ligandos aniónicos;

Y1, es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxiC2-6, ariloxi, alcoxicarbonilo C1-6, alquiltio C1-6, arilo, ariltio, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6,;

a, b, c y d, de una forma independiente la una con respecto a la otra, tienen el significado de hidrógeno, alquilo C1-6,halógeno-alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, alquilcarbonilo C1-6,arilo, hydroxi, ariloxi, nitro, alcoxicarbonilo C1-6, amino, mono-alquilamino C1-6, ó di-alquilamino C1-6, halógeno, tio,alquiltio C1-6, ariltio, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, arilsulfonilo, SO3H, alquilcarbonilamino C1-6,arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino C1-6, arilsulfonilamino, halógeno-alquilsulfonilamino C1-6, SO3-alquilo C1-6 uOSi(alquil C1-6)3 y SO2-NR'R'', en donde, R' y R", de una forma independiente la una con respecto a la otra, tienen el50 significado de hidrógeno, arilo ó alquilo C1-6, ó R' y R", conjuntamente con el átomo de N, forman un ciclo;R1 y R2, de una forma independiente la una con respecto a la otra, son hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo,aril-alquilo C1-6 ó

R1 y R2, conjuntamente con el átomo de N, forman un ciclo de 5 a 8 miembros, el cual puede contener nitrógeno,oxígeno ó azufre como heteroátomo adicional;

R3' y R3'', de una forma independiente la una con respecto a la otra, son alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo, aril-alquiloC1-6.

Nuevos complejos de rutenio, como catalizadores para reacciones de metátesis. La presente invención, se refiere a nuevos catalizadores de metátesis de la fórmula

a un procedimiento para la preparación de los mismos, y a su uso en reacciones de metátesis, tales como la metátesis de cierre de anillo (RCM – [del inglés, Ring Closing Metatesis]-) o metátesis cruzada.

La invención, se refiere, adicionalmente, a un procedimiento para la fabricación de un compuesto macrocíclico de la fórmula

en donde, R4, es un grupo protector de amino y, X, es un átomo de halógeno. De una forma particular, se ha nominado el compuesto inhibidor de proteasa HCV de la fórmula

para el desarrollo pre-clínico.

Las reacciones de metátesis en las que se utilizan complejos de metal de rutenio o de otros metales de transición de transición, mientras tanto, son bien conocidos, y se han venido aplicando ampliamente, en las síntesis de compuestos macrocíclicos.

Así, por ejemplo, la publicación del documento de prioridad PCT de la patente internacional WO 2005 / 016 944, da a conocer un complejos de metal de rutenio, del tipo éster, de la fórmula

y su aplicación en reacciones de metástasis-

También, por parte de Grela et al. et al, en Chem. Eur. J., 2008, 14, 806-818, se muestra la aplicación de catalizadores de indilideno-rutenio, en metátesis de olefinas.

Así, por ejemplo, la publicación del documento de prioridad PCT de la patente internacional WO 2005 / 037 214 ó en la publicación del documento de prioridad PCT de la patente internacional WO 2007/015 824 se da a conocer una RCM de un dieno de la fórmula

en presencia de un catalizador de Nolan ó de Hoveyda, para formar un macrociclo de la fórmula

- –

Se encontró que, la RCM, tal y como se discute en el arte especializado de la técnica, sufre de un bajo rendimiento de la reacción, debido a los modestos rendimientos productivos y a la reducida selectividad del catalizador, lo cual se traduce en una eficacia reducida y altos costes.

La finalidad y objetivo de la presente invención, por lo tanto, era la de encontrar catalizadores de metátesis superiores, y un procedimiento mejorado que fuera aplicable, a escala técnica, y que fuese apto para superar las desventajas conocidas en el arte especializado de la técnica.

Se encontró que, los complejos de rutenio de la fórmula I, tenían el potencial para ser catalizadores de utilidad en reacciones de metátesis, tales como la metátesis de cierre de anillo y las reacciones de metátesis cruzada.

Los compuestos de la presente invención, se caracterizan mediante la fórmula

en donde, la línea de puntos, significa la existencia de bien ya sea un eslabón, o bien que no hay eslabón; L es un ligando neutro, seleccionado de entre

en donde, R7 y R8, de una forma independiente la una con respecto a la otra, son alquilo C1-6, arilo, alquenilo C2-6 ó 1-adamantilo, y

R9a-d son, de una forma independiente la una con respecto a la otra, hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, ó arilo, ó R9b y R9c, ó R9a y R9d, tomadas conjuntamente, forman un puente – (CH2) 4,

ó en la fórmula IIc, R9a y R9d, son ambas halógeno;

Ra1, Ra2 y Ra3, de una forma independiente la una con respecto a la otra, son alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo, heteroarilo ó Ra1 y Ra2, ó Ra2 y Ra3, ó Ra1 y Ra3, tomadas conjuntamente, forman un grupo ciclooctilo puenteado en 1

5. X1 y X2, de una forma independiente la una con respecto a la otra, son ligandos aniónicos;

Y1, es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, ariloxi, alcoxicarbonilo C1-6, alquiltio C1-6, arilo, ariltio, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, ;

a, b, c y d, de una forma independiente la una con respecto a la otra, tienen el significado de hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno-alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, alquilcarbonilo C1-6, arilo, hydroxi, ariloxi, nitro, alcoxicarbonilo C1-6, amino, mono-alquilamino C1-6, ó di-alquilamino C1-6, halógeno, tio, alquiltio C1-6, ariltio, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, arilsulfonilo, SO3H, alquilcarbonilamino C1-6, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino C1-6, arilsulfonilamino, halógeno-alquilsulfonilamino C1-6, SO3-alquilo C1-6 u OSi (alquil C1-6) 3 y SO2-NR’R’’, en donde, R’ y R", de una forma independiente la una con respecto a la otra, tienen el significado de hidrógeno, arilo ó alquilo C1-6, ó R’ y R", conjuntamente con el átomo de N, forman un ciclo;

R1 y R2, de una forma independiente la una con respecto a la otra, son hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo, aril-alquilo C1-6 ó

R1 y R2, conjuntamente con el átomo de N, forman un ciclo de 5 a 8 miembros, el cual puede contener nitrógeno, oxígeno ó azufre como heteroátomo adicional;

R3’ y R3’’, de una forma independiente la una con respecto a la otra, son alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo, aril-alquilo C1-6.

El objeto, podría alcanzarse adicionalmente, con el procedimiento de la presente invención, el cual se explica abajo, a continuación, de una forma general.

El procedimiento para la fabricación de un compuesto macrocíclico de la fórmula

en donde, R4, es un grupo protector de amino, y X, es un átomo de halógeno, comprende las etapas de a) someter un compuesto de dieno de la fórmula

en donde, R4, es un grupo protector de amino, R5, es alquilo C1-4 y X, es halógeno, para la reacción de metátesis de cierre del anillo, en presencia de un compuesto de la fórmula I, de la forma que se ha definido anteriormente, arriba;

para formar un éster macrocíclico de la fórmula

en donde, R4, es un grupo protector de amino, R5, es alquilo C1-4, y X, es halógeno;

b) hidrolizando el éster metacrílico de la fórmula V, en presencia de una base, para formar el ácido macrocíclico de la fórmula

en donde, R4, es un grupo protector de amino y X, es halógeno c) formando la sulfonamida macrocíclica de la fórmula

- –

en donde, R4, es un grupo protector de amino y, X, es halógeno, mediante el acoplamiento del ácido macrocíclico de la fórmula VI, con una ciclopropilsulfonamida, y

d) , tratar la sulfonamida macrocíclica de la fórmula VII, con una base sódica, para formar el compuesto macrocíclico de la fórmula III.

Las definiciones que se facilitan abajo, a continuación, se exponen para ilustrar y definir el significado y el alcance de los varios términos utilizados para describir la invención aquí presentada.

El término “grupo protector de amino” (o grupo amino-protector) , se refiere a cualesquiera sustituyentes convencionalmente utilizados para impedir la reactividad del grupo amino. Los grupos protectores de amino (grupos amino-protectores) apropiados, se describen en Green T., "Protective Groups in Organic Synthesis", -Grupos protectores en la síntesis orgánica -, Capítulo 7, John Wiley and Sons, Inc., 1991, 309-385. los grupos protectores de amino apropiados, son los Fmoc, Cbz, Moz, Boc, Troc, Teoc ó Voc. El grupo protector de amino, tal y como se ha definido para R4, es el Boc.

El término “halógeno”, se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo. El halógeno preferido, para X, es flúor, y para X1 y X2, el cloro.

En una forma preferida de presentación, la porción de la fórmula

-–

está para

El término “alquilo C1-6”, solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarburo alifático, saturado, monovalente, de cadena ramificada o de cadena lineal, de uno a seis átomos de carbono, de una forma preferible, de uno a cuatro átomos de carbono. Este término, se ejemplifica adicionalmente mediante radicales tales... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula

en donde, la línea de puntos, significa la existencia de bien ya sea un eslabón, o bien que no hay eslabón; L es un ligando neutro, seleccionado de entre

en donde, R7 y R8, de una forma independiente la una con respecto a la otra, son alquilo C1-6, arilo, alquenilo C2-6 ó 1-adamantilo, y

R9a-d son, de una forma independiente la una con respecto a la otra, hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, ó arilo, ó R9b y R9c, ó R9a y R9d, tomadas conjuntamente, forman un puente – (CH2) 4,

ó en la fórmula IIc, R9a y R9d, son ambas halógeno;

Ra1, Ra2 y Ra3, de una forma independiente la una con respecto a la otra, son alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo, heteroarilo ó Ra1 y Ra2, ó Ra2 y Ra3, ó Ra1 y Ra3, tomadas conjuntamente, forman un grupo ciclooctilo puenteado en 1

5.

X1 y X2, de una forma independiente la una con respecto a la otra, son ligandos aniónicos;

Y1, es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, ariloxi, alcoxicarbonilo C1-6, alquiltio C1-6, arilo, ariltio, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, ;

a, b, c y d, de una forma independiente la una con respecto a la otra, tienen el significado de hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno-alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, alquilcarbonilo C1-6, arilo, hydroxi, ariloxi, nitro, alcoxicarbonilo C1-6, amino, mono-alquilamino C1-6, ó di-alquilamino C1-6, halógeno, tio, alquiltio C1-6, ariltio, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, arilsulfonilo, SO3H, alquilcarbonilamino C1-6, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino C1-6, arilsulfonilamino, halógeno-alquilsulfonilamino C1-6, SO3-alquilo C1-6 u OSi (alquil C1-6) 3 y SO2-NR’R’’, en donde, R’ y R", de una forma independiente la una con respecto a la otra, tienen el significado de hidrógeno, arilo ó alquilo C1-6, ó R’ y R", conjuntamente con el átomo de N, forman un ciclo;

R1 y R2, de una forma independiente la una con respecto a la otra, son hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo, aril-alquilo C1-6 ó

R1 y R2, conjuntamente con el átomo de N, forman un ciclo de 5 a 8 miembros, el cual puede contener nitrógeno, oxígeno ó azufre como heteroátomo adicional;

R3’ y R3’’, de una forma independiente la una con respecto a la otra, son alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo, aril-alquilo C1-6.

2. Compuestos de la reivindicación 1, en donde, la línea de puntos, significa un eslabón, y genera un complejo hexacoordinado de Ru (II) .

3. Un compuesto de la reivindicación 2, en donde, L, es en donde, R7 y R8 son, de una forma independiente la una con respecto a la otra, alquilo C1-6, 1-adamantilo, un grupo fenilo, el cual se encuentra di-ó tri-sustituido con alquilo C1-6, ó naftilo, el cual se encuentra di-ó tri-sustituido con alquilo C1-6.

4. Un compuesto de la reivindicación 3, en donde, R7 y R8, son 2, 4, 6-trimetilfenilo ó 2, 7 diisopropilnaftilo.

5. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en donde, X1 y X2, de una forma independiente la una con respecto a la otra, son halógeno.

6. Un compuesto de la reivindicación 5, en donde, X1 y X2, son cloro.

7. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en donde, Y1, es hidrógeno,

8. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en donde, b y de, son hidrógeno.

9. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en donde, c, es hidrógeno, halógeno, nitro, alquilcarbonilo C1-6, arilcarbonilamino, arilsufonilamino, alquilsulfonilamino, halógeno-alquilsulfonilamino C1-6, SO2-NR’R”, en donde, R’ y R”, de una forma independiente la una con respecto a la otra, tienen el significado de hidrógeno, alquilo C1-6, arilo ó R’ y R”, conjuntamente con el átomo de N, forman un ciclo.

10. Un compuesto de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde, R1 y R2, de una forma independiente la una con respecto a la otra, son hidrógeno, alquilo C1-6, ó R1y R2, conjuntamente con el átomo de N, forman un ciclo de 6 miembros, el cual contiene oxígeno, como heteroátomo adicional.

11. Un compuesto de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde, R3’ y R3”, de una forma independiente la una con respecto a la otra, son hidrógeno ó alquilo C1-6.

12. Compuestos de las reivindicaciones 1 a 11, seleccionado de entre (Continuación tabla)

13. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula 1, el cual comprende la conversión de un preligando de la fórmula

en donde, R1, R2 y R3, y R3” y R3, Y1 y a, b, c, d, son tal y como se han definido anteriormente, arriba;

R1 y R2, de una forma independiente la una con respecto a la otra, significan hidrógeno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, o arilo opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, o por alquilo C1-6

con un complejo de Ru, seleccionado de entre en donde, L, X1 y X2, son tal y como se definen anteriormente, arriba;

Y2 e Y3, de una forma independiente la una con respecto a la otra, son hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquiltio C1-6, arilo, ariltio, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, ó Y2 e Y3, tomadas conjuntamente, forman un ciclo del tipo

con G siendo hidrógeno ó arilo; ó Y2 e Y3, conjuntamente, forman un grupo cumulenilo del tipo

Ra1, Ra2 y Ra3, de una forma independiente la una con respecto a la otra, son alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo, heteroarilo, ó Ra1 y Ra2, ó Ra2 y Ra3, ó Ra1y Ra3, forman, conjuntamente, un grupo ciclooctilo puenteado en 1, 5.

14. Procedimiento de la reivindicación 13, caracterizado por el hecho de que, la conversión, se realiza en un disolvente inerte, a una temperatura situada dentro de unos márgenes que van de 0°C a 80°C.

15. Procedimiento de las reivindicaciones 13 y 14, caracterizado por el hecho de que, la conversión, se realiza en presencia de CuCl.

16. Preligandos de la fórmula

en donde, R1, R2 y R3, y R3” y R3, Y1 y a, b, c, d, son tal y como se han definido anteriormente, arriba; seleccionados de entre

17. Uso de los compuestos de las reivindicaciones 1 a 12, en reacciones de metátesis.

18. Procedimiento para la fabricación de un compuesto macrocíclico de la fórmula

en donde, R4, es un grupo protector de amino, y X, es un átomo de halógeno, que comprende someter un compuesto de dieno de la fórmula

en donde, R4, es un grupo protector de amino, R5, es alquilo C1-4 y X, es halógeno, a una reacción de metátesis de cierre del anillo, en presencia de un compuesto de las reivindicaciones 1 a 12,

19. Procedimiento para la fabricación de un compuesto macrocíclico de la fórmula

en donde, R4, es un grupo protector de amino, y X, es un átomo de halógeno, que comprende las etapas de a) someter un compuesto de dieno de la fórmula

en donde, R4, es un grupo protector de amino, R5, es alquilo C1-4 y X, es halógeno, a una reacción de metátesis de cierre del anillo, en presencia de un compuesto de las reivindicaciones 1 a 12,

para formar un éster macrocílcico de la fórmula en donde, R4, es un grupo protector de amino, R5, es alquilo C1-4, y X, es halógeno;

b) hidrolizando el éster metacrílico de la fórmula V, en presencia de una base, para formar el ácido macrocíclico de la fórmula

en donde, R4, es un grupo protector de amino y X, es halógeno c) formando la sulfonamida macrocíclica de la fórmula

-–

en donde, R4, es un grupo protector de amino y, X, es halógeno, mediante el acoplamiento del ácido macrocíclico de la fórmula VI, con una ciclopropilsulfonamida, y

d) , tratar la sulfonamida macrocíclica de la fórmula XXI, con una base sódica, para formar el compuesto macrocíclico de la fórmula III.

20. Procedimiento de la reivindicación 18 ó 19, en donde, el compuesto de las reivindicaciones 1 a 12, se selecciona de entre los compuestos

(Continuación tabla)

21. Procedimiento de las reivindicaciones 18 a 20, en donde, la reacción de metátesis de cierre de anillo, en la etapa a) , se realiza en un disolvente orgánico, a una temperatura situada dentro de unos márgenes que van de 20°C a 140°C.

22. Procedimiento de las reivindicaciones 18 a 21, en donde, la reacción de metátesis de cierre de anillo, en la etapa a) , se realiza mediante un factor de relación del substrato con respecto al catalizador, correspondiente a un valor situado dentro de unos márgenes que van desde 20 hasta 10000.

23. Procedimiento de las reivindicaciones 19 a 22, en donde, la hidrólisis, en la etapa b) , se realiza con un hidróxido en una solución acuosa alcalina de hidróxido, a una temperatura situada dentro de unos márgenes que van de 0°C a 40°C.

24. Procedimiento de las reivindicaciones 19 a 23, en donde, el ácido macrocíclico de la fórmula VI, obtenido en la etapa b) , se aísla, mediante la extracción con diclorometano y las subsiguiente cristalización en tetrahidrofurano.

25. Procedimiento de las reivindicaciones 19 a 24, en donde, la formación de las sulfonamida macrocíclica de la fórmula VII, en la etapa c) , es, en una primera etapa, la reacción del ácido macrocíclico de la fórmula VI, con anhídrido del ácido acético, en presencia de una bases inorgánica, y disolvente orgánico, proporcionando un intermediario de azlactona de la fórmula

en donde, R4, es un grupo protector de amino y X, es halógeno., y la subsiguiente reacción de la azlactona con ciclopropilsulfonamida, en presencia de una base inorgánica, proporcionando una sulfonamida macrocíclica de la fórmula VII.

26. Procedimiento de la reivindicación 19 a 25, en donde, la base de sodio, la cual se utiliza para el tratamiento de la sulfonamida macrocíclica de la fórmula VII, en la etapa d) , es hidróxido sódico, metilato sódico ó etóxido sódico.

27, -Procedimiento de las reivindicaciones 18 a 26, en donde,

R4, es Boc, R5, es etilo,

y la porción de la fórmula

está para

Figura 1

Figura 2 Figura 3