Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: **Fórmula**

Nuevos análogos de nucleósido para el tratamiento de infecciones virales.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos que son útiles en el tratamiento de infecciones virales. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y la solicitud enseña procedimientos para su preparación y usos de los compuestos en diversas aplicaciones medicinales, tales como el tratamiento o prevención de infecciones virales, particularmente del virus del dengue, el virus de la fiebre amarilla, el virus del Nilo Occidental, el virus de la encefalitis japonesa, el virus de la encefalitis transmitida por garrapatas, el virus Kunjin, la encefalitis del valle de Murray, la encefalitis de San Luis, el virus de la fiebre hemorrágica de Omsk, el virus de la diarrea viral bovina, el virus Zika y el virus de la hepatitis C, más particularmente el virus del dengue y el virus de la Hepatitis C.

Antecedentes

La fiebre del dengue es una enfermedad febril producida por uno de los cuatro serotipos del virus del dengue DEN-1, DEN-2, DEN-3 y DEN-4, que pertenecen a la familia Flaviviridae. El virus se transmite a los seres humanos principalmente por Aedes aegypti, un mosquito que se alimenta en seres humanos.

Las infecciones producen una serie de manifestaciones clínicas, desde síntomas leves parecidos a los de la gripe hasta la enfermedad hemorrágica más severa y algunas veces fatal. Los síntomas típicos incluyen fiebre, dolor de cabeza severo, dolor muscular y articular y erupciones cutáneas. Las formas más severas de la enfermedad son fiebre del dengue hemorrágico (FDH) y síndrome de shock por dengue (SSD) . De acuerdo con la OMS, hay cuatro manifestaciones clínicas principales de FDH: (1) fiebre elevada, (2) fenómenos hemorrágicos, (3) trombocitopenia y (4) fuga de plasma. El SSD se define como FDH más pulso rápido y débil, y estrechamiento de la presión de pulso o hipotensión con piel fría y húmeda y agitación. La gravedad del FDH puede reducirse por una detección e intervención tempranas, pero los pacientes en shock tiene un alto riesgo de muerte.

El dengue es endémico en regiones tropicales, particularmente en Asia, África y Latinoamérica, y se estima que 2, 5 billones de personas viven en áreas en las que tienen riesgo de infección. Hay aproximadamente 40 millones de casos de fiebre del dengue y varios cientos de miles de casos de FDH cada año. En Singapur, una epidemia en 2005 produjo más de 12000 casos de fiebre del dengue.

A pesar de los brotes regulares, las personas infectadas previamente siguen siendo susceptibles a la infección porque hay cuatro serotipos diferentes del virus del dengue y la infección con uno de estos serotipos proporciona inmunidad únicamente frente a ese serotipo. Se cree que el FDH tiene mayor probabilidad de aparecer en pacientes que tienen infecciones del dengue secundarias. Se están buscando tratamientos eficaces para la fiebre del dengue, FDH y SSD.

El virus de la fiebre amarilla (VFA) , el virus del Nilo Occidental (VNO) , el virus de la encefalitis Japonesa (VEJ) , el virus de la encefalitis transmitida por garrapatas, el virus Kunjin, la encefalitis del valle de Murray, la encefalitis de San Luis, el virus de la fiebre hemorrágica de Omsk, el virus de la diarrea viral bovina, el virus Zika y el virus de la Hepatitis C (VHC) también pertenecen a la familia Flaviviridae.

El VFO puede ser asintomático, o puede producir síntomas parecidos a los de la gripe en algunos individuos. En algunos casos produce trastornos neurológicos, encefalitis y, en casos severos, puede producir la muerte. El VFO también se transmite por mosquitos. El VFA es otro virus transmitido por mosquitos que puede producir síntomas severos en individuos infectados. El VEJ también se transmite por mosquitos y es asintomático o produce síntomas parecidos a los de la gripe, evolucionando en algunos casos a encefalitis. La fase de encefalitis aguda de la enfermedad se caracteriza por convulsiones, rigidez de cuello y otros síntomas.

El VHC es un virus transmitido por la sangre que se transmite por el contacto sangre-sangre. En la fase inicial (aguda) de la enfermedad, la mayoría de los pacientes no mostrarán ningún síntoma. Incluso durante la fase crónica (es decir, cuando la enfermedad persiste durante más de 6 meses) , la gravedad de los síntomas puede variar de un paciente a otro. A largo plazo, algunas personas infectadas pueden progresar a cirrosis y cáncer hepático. El tratamiento actual del VHC implica una combinación de interferón alfa y ribavirina, un fármaco antiviral.

El documento WO 2004/028481 A2 desvela derivados de nucleósidos y su uso en el tratamiento de infecciones virales producidas por un virus de la familia Flaviviridae.

También se están buscando tratamientos eficaces para infecciones producidas por estos virus de la familia Flaviviridae.

Ahora se ha descubierto que, sorprendentemente, ciertos análogos de nucleósidos son útiles para el tratamiento de infecciones virales tales como las producidas por un virus de la familia Flaviviridae, especialmente el virus del dengue, el virus de la fiebre amarilla, el virus del Nilo Occidental, el virus de la encefalitis japonesa, el virus de la encefalitis transmitida por garrapatas, el virus Kunjin, la encefalitis del valle de Murray, la encefalitis de San Luis, el virus de la fiebre hemorrágica de Omsk, el virus de la diarrea viral bovina, el virus Zika y el virus de la Hepatitis C, y

otros virus Flaviviridae como se describe en la presente memoria.

Es un objeto de la invención proporcionar nuevos compuestos. También es un objeto de la invención proporcionar usos de dichos compuestos, por ejemplo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones virales.

Divulgación de la invención

La invención proporciona compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos, que son útiles para el tratamiento de infecciones virales.

La solicitud desvela un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo:

en la que:

X es CH o CR4; R1 es halógeno, NR5R6 u OR7; R2 es H, halógeno o NR5R6; R3 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, estando cada uno de los mismos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; R4 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, alquilamino, carboxi, carboxamida o alquiloxicarbonilo, estando cada uno de los mismos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; R5 y R6 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, amino, alquilamino, arilamino, hidroxi, alcoxi, arilcarbonilo y alquilcarbonilo, estando cada uno de los mismos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; y R7 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alquilcarbonilo o arilcarbonilo, estando cada uno de los mismos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

La solicitud también desvela un compuesto de fórmula (II) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del 25 mismo:

en la que:

X es CH o CR4;

R1 es halógeno, NR5R6 u OR7;

R2 es H, halógeno o NR5R6; R3 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, estando cada uno de los mismos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; R4 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, alquilamino, carboxi, carboxamida o alquiloxicarbonilo, estando cada uno de los mismos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; R5 y R6 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, amino, alquilamino, arilamino, hidroxi, alcoxi, arilcarbonilo y alquilcarbonilo, estando cada uno de los mismos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; y R7 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alquilcarbonilo o arilcarbonilo, estando cada uno de los mismos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

En algunos ejemplos de las fórmulas... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

2. (2R, 3R, 4R, 5R) -2- (4-Amino-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-7-il) -3-etinil-5-hidroximetil-tetrahidrofurano-3, 4-diol.

5 3. (2R, 3R, 4R, 5R) -2- (4-Amino-5-etinil-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-7-il) -3-etinil-5-hidroximetil-tetrahidrofurano-3, 4-diol o (2R, 3R, 4R, 5R) -2- (4-amino-5-fluoro-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-7-il) -3-etinil-5-hidroximetil-tetrahidrofuram3, 4-diol.

4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En combinación con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

10 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento.

6. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir una enfermedad producida por una infección viral causada por un virus de la familia Flaviviridae.

15 7. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para su uso en un procedimiento para tratar y/o prevenir una enfermedad producida por una infección viral causada por un virus de la familia Flaviviridae, en el que dicho procedimiento comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 6 o el compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la infección viral se produce por un virus seleccionado del grupo que consiste en el virus del dengue, el virus de la fiebre amarilla, el virus del Nilo Occidental, el virus de la encefalitis japonesa, el virus de la encefalitis transmitida por garrapatas, el virus Kunjin, la encefalitis del valle de Murray, la encefalitis de San Luis, el virus de la fiebre hemorrágica de Omsk, el virus de la diarrea viral bovina, el virus Zika y el virus de la hepatitis C.