Terapia de combinación de inhibidores de mTOR/JAK.

Un inhibidor de mTOR y un compuesto de fórmula I:**Fórmula**

o estereoisómeros,

tautómeros, racematos, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que

R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, h alógeno y alquilo C1-4; y

Z es cicloalquilo C3-6; y

en la que el inhibidor de mTOR es everolimus (RAD001) o 2-(4-amino-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3- il)-1H-indol-5-ol (PP242);

para uso combinado en el tratamiento de cáncer.

Terapia de combinación de inhibidores de mTOR/JAK Antecedentes

Las neoplasias mieloproliferativas (NMP) son un grupo de trastornos que producen una sobreproducción de glóbulos sanguíneos (plaquetas, glóbulos blancos y glóbulos rojos) en la médula ósea. Las NMP incluyen policitemia verdadera (PV), trombocitemia primaria o esencial (TE), mielofibrosis primaria o idiopática, leucemia mielógena (mielocítica) crónica (LMC), leucemia neutrófila crónica (LNC), leucemia mielomonocítica juvenil (LMJ) y leucemia eosinófila crónica (LEC)/sindrome hipereosinofílico (SHE). Estos trastornos se agrupan juntos debido a que comparten algunas o todas de las siguientes características: participación de una célula progenitora hematopoyética multipotente, dominancia del clon transformado con respecto a las células progenitoras hematopoyéticas no transformadas, sobreproducción de uno o más linajes hematopoyéticos en ausencia de un estímulo definible, formación de colonias independiente del factor de crecimiento in vitro, hipercelularidad de la médula ósea, hiperplasia y displasia de megacariocitos, anomalías que implican predominantemente a los cromosomas 1, 8, 9, 13 y 20, diátesis trombótica y hemorrágica, hematopoyesis extramedular exuberante y transformación espontánea a leucemia aguda o desarrollo de fibrosis de la médula ósea, pero a una baja tasa, en comparación con la tasa en LMC. La incidencia de NMP varía ampliamente, oscilando de aproximadamente 3 por cada 100.000 individuos mayores de 60 años anualmente para LMC a 0,13 por cada 100.000 niños desde el nacimiento hasta los 14 años anualmente para LMJ (Vardiman JW et al., Blood 100 (7): 2292-302, 2002).

El documento US20080312259 y MESA RUBEN A ET AL.: "Emerging drugs for the therapy of primary and post essential thrombocythemia, post polycythemia vera mielofibrosis", EXPERT OPINION ON EMERGING DRUGS ENGLAND, vol. 14, N° 3, 1 de septiembre de 2009 (01-09-2009), páginas 471-479, desvelan (3R)-3-ciclopentil-3-[4- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo (compuesto I, ruxolitinib, o INCB018424) para su uso en el tratamiento de trastornos mieloproliferativos (TMP) tales como policitemia verdadera (PV), trombocitemia esencial (TE), metaplasia mieloide con mielofibrosis (MMM), leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), síndrome hipereosinofílico (SHE), enfermedad sistémica de mastocitos (ESM), trombocitemia primaria y post-esencial, mielofibrosis post-policitemia verdadera.

VANNUCCHI ALESSANDRO M ET AL.: "RAD001, An Inhibitor of mTOR, Shows Clinical Activity in a Phase l/ll Study in Patients with Primary Myelofibrosis (MFP) and Post Polycythemia Vera/Essential Thrombocythemia Myelofibrosis (PPV/PET MF)", BLOOD, vol. 114 N° 22, noviembre de 2009 (11-2009) VANNUCCHI ALESSANDRO M ET AL: "The mTOR Inhibitor, RAD001, Inhibits the Growth of Cells From Patients with Myeloproliferative Neoplasms", BLOOD; 51 ST ANNUAL MEETING OF THE AMERICAN-SOCIETY-OF-HEMATOLOGY, AMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGY, US; NEW ORLEANS, US, vol. 114 N° 22, 20 de noviembre de 2009 (20-11-2009), página 1139, JANES MATTHEW R ET AL: "Effective and selective targeting of leukemia cells using a TORC1/2 kinase inhibitor", NATURE MEDICINE FEB 2010 LNKD-PUBMED:20072130, vol. 16 N° 2, febrero de 2010 (02-2010), páginas 205- 213, y MANCINI MANUELA ET AL: "RAD 001 (everolimus) prevents mTOR and Akt late re-activation in response to imatinib in chronic myeloid leukemia", JOURNAL OF CELLULAR BIOCHEMISTRY 1 FEB 2010 LNKD- PUBMED:20014066, vol. 109 N° 2, febrero de 2010 (01-02-2010), páginas 320-328, desvelan los inhibidores de mTOR everolimus (RAD001) y 2-(4-amino-1-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1 H-indol-5-ol (PP242) para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas, tales como mielofibrosis primaria y mielofibrosis post-policitemia verdadera/trombocitemia esencial, leucemia mieloide crónica.

Por consiguiente, sigue existiendo la necesidad de nuevos tratamientos de NMP, además de otros cánceres.

Sumario de la invención

La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. Materias que no están englobadas por el alcance de las reivindicaciones no forman parte de la presente invención reivindicada.

En el presente documento se proporciona una terapia de combinación que comprende un inhibidor de mTOR y un inhibidor de JAK como se definen en las reivindicaciones adjuntas. La terapia de combinación es útil para el tratamiento de una variedad de cánceres, que incluyen NMP. La terapia de combinación también es útil para el tratamiento de cualquier número de enfermedades asociadas a JAK.

Por consiguiente, en un aspecto, en el presente documento se proporciona una terapia de combinación que comprende un inhibidor de mTOR y un inhibidor de JAK como se definen en las reivindicaciones adjuntas. En una realización, el inhibidor de JAK tiene la fórmula general expuesta en la fórmula I:

o estereoisómeros, tautómeros, racematos, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En otro aspecto, en el presente documento se proporciona una composición que comprende un inhibidor de mTOR y un inhibidor de JAK. En una realización particular, el compuesto de fórmula I es (3R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrilo (compuesto A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, el inhibidor de JAK es 5-cloro-N2-[(1 S)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- p¡r¡mid¡n-2,4-d¡am¡na (AZD1480), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En otra realización el inhibidor de mTOR es everolimus (RAD001) o 2-(4-amino-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-il)-1 H-indol-5-ol (PP242).

En una realización particular, la terapia de combinación comprende everolimus y el compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización particular, la terapia de combinación comprende PP242 y el compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización de la terapia de combinación proporcionada en el presente documento, el inhibidor de mTOR y el inhibidor de JAK (por ejemplo, un compuesto de fórmula I (por ejemplo, el compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo)) como se definen en las reivindicaciones adjuntas están en una única formulación o forma de dosificación unitaria. La formulación única o forma de dosificación unitaria puede comprender además un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra realización, el inhibidor de mTOR y el inhibidor de JAK se administran por separado.

La terapia de combinación proporcionada en el presente documento es útil para el tratamiento de una enfermedad asociada a JAK en un sujeto. Por consiguiente, en un aspecto, en el presente documento se proporciona un método para tratar cáncer en un sujeto en necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un inhibidor de mTOR y un inhibidor de JAK (por ejemplo, un compuesto de fórmula I (por ejemplo, el compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo)). En una realización, el cáncer es una neoplasia mieloproliferativa. Ejemplos no limitantes de neoplasias mieloproliferativas que pueden tratarse usando la terapia de combinación de la invención incluyen, pero no se limitan a, leucemia mieloide crónica (LMC), policitemia verdadera (PV), trombocitemia esencial (TE), mielofibrosis primaria o idiopática (MFP), leucemia neutrófila crónica, leucemia eosinofílica crónica, leucemia mielomonocítica crónica, leucemia mielomonocítica juvenil, síndrome hipereosinofílico, mastocitosis sistémica y leucemia mielógena crónica atípica. En otra realización, la terapia de combinación puede usarse para el tratamiento de mielofibrosis de riesgo intermedio o alto, que incluye mielofibrosis primaria, mielofibrosis post-policitemia verdadera o mielofibrosis post-trombocitemia esencial.

En una realización de estos métodos de tratamiento, el sujeto es humano. En otra realización, el tratamiento comprende co-administrar un inhibidor de mTOR y un inhibidor de JAK (por ejemplo, un compuesto de fórmula I (por ejemplo, el compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo)) como se definen en las reivindicaciones adjuntas. En otra realización, el inhibidor de mTOR y el inhibidor de JAK (por ejemplo, un compuesto de fórmula I (por ejemplo, el compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo)) están en una formulación única o forma de dosificación unitaria. El inhibidor de mTOR y el inhibidor de JAK (por ejemplo, un compuesto de fórmula I (por ejemplo, el compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo)) pueden estar en formulaciones... [Seguir leyendo]

1. Un inhibidor de mTOR y un compuesto de fórmula I:

o estereoisómeros, tautómeros, racematos, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que

R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, halógeno y alquilo Ci_4; y Z es cicloalquilo C3-6¡ y

en la que el inhibidor de mTOR es everolimus (RAD001) o 2-(4-amino-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-

il)-1 H-indol-5-ol (PP242);

para uso combinado en el tratamiento de cáncer.

2. Un inhibidor de mTOR y un compuesto de fórmula I para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula I es (3R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un inhibidor de mTOR y un compuesto de fórmula I para su uso de acuerdo con una cualquiera de las

reivindicaciones 1 o 2, en el que el inhibidor de mTOR y el compuesto de fórmula I están en una única formulación o

forma de dosificación unitaria, que comprende preferentemente además un vehículo farmacéuticamente aceptable.

4. Un inhibidor de mTOR y un compuesto de fórmula I para su uso de acuerdo con una cualquiera de las

reivindicaciones 1 o 2, en el que el inhibidor de mTOR y el compuesto de fórmula I se administran por separado.

5. Un inhibidor de mTOR y un compuesto de fórmula I para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el cáncer es una neoplasia mieloproliferativa, seleccionada preferentemente del grupo que consiste en leucemia mieloide crónica (LMC), policitemia verdadera (PV), trombocitemia esencial (TE), mielofibrosis primaria o idiopática (MFP), leucemia neutrófila crónica, leucemia eosinofílica crónica, leucemia mielomonocítica crónica, leucemia mielomonocítica juvenil, síndrome hipereosinofílico, mastocitosis sistémica y leucemia mielógena crónica atípica, más preferentemente mielofibrosis post-policitemia verdadera o mielofibrosis post-trombocitemia esencial.

6. Un inhibidor de mTOR y un compuesto de fórmula I para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4-5, en el que el tratamiento comprende administrar el inhibidor de mTOR y el compuesto de fórmula I sustancialmente a la vez.

7. Un inhibidor de mTOR y un compuesto de fórmula I para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el inhibidor de mTOR se administra al sujeto, seguido de la administración de un compuesto de fórmula I.

8. Un inhibidor de mTOR y un compuesto de fórmula I para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el compuesto de fórmula I se administra al sujeto, seguido de la administración del inhibidor de mTOR.

9. Everolimus y (3R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso combinado en el tratamiento de una neoplasia mieloproliferativa.

10. PP242 y (3R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso combinado en el tratamiento de una neoplasia mieloproliferativa

11. Una composición que comprende un inhibidor de mTOR y un compuesto de fórmula I:

que incluye estereoisómeros, tautómeros, racematos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que

R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, halógeno y alquilo; y Z es cicloalquilo C3-6; y

en el que el inhibidor de mTOR es everolimus (RAD001) o 2-(4-amino-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3- il)-1H-indol-5-ol (PP242);

que comprende preferentemente además un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. La composición de la reivindicación 11, en el que el compuesto de fórmula I es (3R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-illpropanonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. La composición de la reivindicación 11 para su uso en el tratamiento de cáncer, más preferentemente de una neoplasia mieloproliferativa.