COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE UN INHIBIDOR DE RENINA, UN BLOQUEADOR DEL CANAL DE CALCIO Y UN DIURÉTICO.

Una composición farmacéutica que comprende (i) alisquireno, (ii) amlodipina,

y (iii) hidroclorotiazida o, cuando sea apropiado, en cada caso una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de renina, un bloqueador del canal de calcio y un diurético El sistema angiotensina renina (RAS) es un sistema hormonal complejo comprendido de un precursor de alto peso molecular, angiotensinógeno, dos enzimas de procesamiento, enzima de conversión angiotensina y renina (ACE) , y el mediador vasoactivo de angiotensina II (Ang II) (J. Cardiovasc. Pharmacol., 15 (Supp B) (1990) p. S1-S5) . La enzima renina cataliza la división del angiotensinógeno en el decapéptido angiotensina I, que tiene mínima actividad biológica por sí misma y se convierte en el octapéptido activo Ang II por ACE. El Ang II tiene múltiples acciones biológicas en el sistema cardiovascular, que incluye vasoconstricción, activación del sistema nervioso simpático, estimulación de la producción de aldosterona, antinatriuresis, estimulación del crecimiento vascular (es decir, estimulación de la proliferación de células de músculo liso y la sedimentación del exceso de material de matriz extracelular en la pared vascular) , y estimulación del crecimiento cardiaco. El Ang II funciona como una hormona vasotensora y está involucrada en la patofisiología de diversas formas de hipertensión.

Los efectos vasoconstrictores de la angiotensina II se producen debido a su acción en las células del músculo liso no estriadas, a la estimulación de la formación de las hormonas adrenérgicas, epinefrina y norepinefrina, así como también al aumento de la actividad del sistema nervioso simpático como resultado de la formación de norepinefrina. La angiotensina II también tiene una influencia sobre el balance de electrolitos, produce por ejemplo efectos antinatriuréticos y antidiuréticos en el riñón y promueve por lo tanto la liberación, de una parte, el péptido vasopresina de la glándula pituitaria y, por otra parte, de aldosterona de glomerulosa suprarrenal. Todas estas influencias tienen una función importante en la regulación de la presión sanguínea, en el aumento del volumen de circulación y la resistencia periférica. La angiotensina II también está involucrada en el crecimiento celular y en la formación de matriz extracelular.

La angiotensina II interactúa con receptores específicos sobre la superficie de la célula objetivo. Ha sido posible identificar subtipos de receptor que se denominan por ejemplo receptores AT1-y AT 2. En tiempos recientes se han hecho grandes esfuerzos para identificar sustancias que se unan al receptor AT1. Tales ingredientes activos se denominan frecuentemente antagonistas de angiotensina II. Debido a la inhibición del receptor AT1 se pueden utilizar tales antagonistas por ejemplo como antihipertensivos o para el tratamiento de falla cardiaca congestiva, entre otras indicaciones. Por lo tanto se entiende que los antagonistas de angiotensina II son aquellos ingredientes activos que unen al subtipo del receptor AT1.

Los inhibidores del sistema angiotensina renina son fármacos bien conocidos que disminuyen la presión sanguínea y ejercen acciones beneficiosas en la hipertensión y en la falla cardiaca congestiva como se describe, por ejemplo, en N. Eng. J. Med. 316, 23 (1987) p. 1429-1435. Se conoce un gran número de inhibidores de péptido y no péptido del sistema de angiotensina renina, los más estudiados son los inhibidores ACE, que incluyen los fármacos captopril, enalapril, lisinopril, benazepril y espirapril. Aunque un modo principal de acción de los inhibidores ACE implica la prevención de la formación del péptido vasoconstrictor Ang II, se ha reportado en Hypertension, 16, 4 (1990) p. 363370 que el ACE divide una variedad de sustratos de péptido, que incluyen los péptidos vasoactivos bradikinina y la sustancia P. Se ha demostrado la prevención de la degradación de bradikinina mediante los inhibidores ACE, y se ha reportado la actividad de los inhibidores ACE en algunas afecciones en Circ. Res., 66, 1 (1990) p. 242-248 que van a ser mediados por la elevación de los niveles de bradikinina a diferencia de la inhibición de la formación de Ang

II. Por consiguiente, no se puede presumir que el efecto de un inhibidor ACE se deba únicamente a la prevención de la formación de angiotensina y la inhibición posterior del sistema de angiotensina renina.

Además de inhibir la conversión de angiotensina I a angiotensina II, o bloquear el receptor AT1, se puede detener el RAS al inicio de esta ruta. Esta etapa inicial (es decir, la conversión de angiotensinógeno a angiotensina I) está mediada por renina y se puede inhibir mediante los inhibidores de renina (RI) . Los inhibidores de renina cierran completamente la formación de angiotensina II debido a que actúan en la etapa de limitación del índice en la cascada. Debido al bloqueo virtualmente completo de la formación de angiotensina II con RI, se puede demostrar que estos agentes tienen eficacia mejorada sobre los inhibidores ACE o los bloqueadores del receptor AT1. Adicionalmente, debido a su alto grado de especificidad, los RI se asocian con menos efectos colaterales que los inhibidores ACE. Uno de tal RI es alisquireno. Otros son detiquireno, terlaquireno, y zanquireno.

El alisquireno tiene la siguiente fórmula química (I) : El inhibidor de renina de la fórmula (I) , químicamente definido como 2 (S) , 4 (S) , 5 (S) , 7 (S) -N- (3-amino-2, 2-dimetil-3ºxopropil) -2, 7-di (1-metiletil) -4-hidroxi-5-amino-8-[4-metoxi-3- (3-metoxi-propoxi) fenil]-octanamida, se describe específicamente en la EP 678503 A. Se prefiere especialmente la sal de hemi-fumarato del mismo.

Una desventaja en el tratamiento de hipertensión y enfermedades y afecciones relacionadas con estas es que la monoterapia frecuentemente estimula los reflejos compensatorios que contrarrestan la reducción inducida farmacológicamente en la presión sanguínea. Esta compensación tiende a obstaculizar exitosamente la disminución de la presión sanguínea. Por lo tanto es deseable desarrollar medios de tratamiento adicionales para esta aplicación.

La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende (i) el inhibidor de renina alisquireno, (ii) el bloqueador del canal de calcio (CCB) amlodipina y (iii) la hidroclorotiazida diurética, o, según sea apropiado, en cada caso una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, especialmente para el tratamiento de una enfermedad o afección como se establece aquí.

La invención de forma similar se relaciona con el uso de (i) el inhibidor de renina alisquireno, (ii) el bloqueador del canal de calcio (CCB) amlodipina y (iii) la hidroclorotiazida diurética, o, según sea apropiado, en cada caso una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección como se establece aquí.

La invención de forma similar describe el tratamiento de una enfermedad o afección como se establece aquí que comprende administrar a un animal, que incluye un hombre una cantidad terapéuticamente efectiva de (i) el inhibidor de renina alisquireno, (ii) el bloqueador del canal de calcio (CCB) amlodipina, y (iii) la hidroclorotiazida diurética, o, según sea apropiado, en cada caso una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La presente invención adicionalmente se relaciona con un equipo de partes que comprende (i) una composición farmacéutica del inhibidor de renina alisquireno o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, (ii) una composición farmacéutica del bloqueador del canal de calcio (CCB) amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (iii) una composición farmacéutica de la hidroclorotiazida diurética, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la forma de dos o tres unidades separadas de los componentes (i) a (iii) .

En cada caso según sea apropiado, por ejemplo si los compuestos no está presentes como una sal farmacéuticamente aceptable per se como en el caso de hidroclorotiazida, estos compuestos también incluyen sus sales farmacéuticamente aceptables.

La estructura de los agentes activos identificados mediante nombres comerciales o genéricos se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de las bases de datos, por ejemplo las Patentes Internacionales de LifeCycle (por ejemplo IMS World Publications) . Cualquier persona experta en la técnica es completamente capaz de identificar los agentes activos y, con base en estas referencias, de forma similar capaz de fabricar y probar las indicaciones y propiedades farmacéuticas en los modelos de prueba estándar, in vitro e in vivo.

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1. Una composición farmacéutica que comprende

(i) alisquireno,

(ii) amlodipina, y

(iii) hidroclorotiazida o, cuando sea apropiado, en cada caso una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 que contiene alisquireno en una cantidad en el rango de 1 a 1, 000 mg, amlodipina en una cantidad en el rango de 1 a 40 mg, y hidroclorotiazida en una cantidad en el rango de 5 a 200 mg.

3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 que contiene alisquireno en una cantidad en el rango de 140 a 550 mg, amlodipina en una cantidad en el rango de 2 a 12 mg, y hidroclorotiazida en una cantidad en el rango de 5 a 30 mg.

4. Una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para uso en el tratamiento de una afección o enfermedad seleccionada del grupo que consiste de hipertensión, falla cardiaca tal como falla cardiaca congestiva (aguda y crónica) , disfunción del ventrículo izquierdo y cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardiaca diabética, arritmias supraventricular y ventricular, fibrilación auricular, flúter auricular, remodelamiento vascular perjudicial, infarto del miocardio y sus secuelas, aterosclerosis, angina (si es estable o inestable) , insuficiencia renal (diabética y no diabética) , falla cardiaca, angina de pecho, diabetes, aldosteronismo secundario, hipertensión pulmonar primaria y secundaria, hipertensión pulmonar primaria y secundaria, tal como nefropatía diabética, glomerulonefritis (que incluye nefropatía IgA) , fibrosis renal, escleroderma, esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad renal, y también hipertensión vascular renal, retinopatía diabética, el manejo de otros trastornos vasculares, tal como migraña, enfermedad vascular periférica, enfermedad de Raynaud, hiperplasia luminal, disfunción cognitiva (tal como Alzheimer) , glaucoma y apoplejía, fibrosis hepática y pulmonar, enfermedades fibróticas que resultan de la acumulación de exceso de matriz extracelular inducida por TGF, y enfermedades proliferativas de células de músculo liso, que incluye fibroides uterinos.

5. El uso de una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección o enfermedad seleccionada del grupo que consiste de hipertensión, falla cardiaca tal como falla cardiaca congestiva (aguda y crónica) , disfunción del ventrículo izquierdo y cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardiaca diabética, arritmias supraventricular y ventricular, fibrilación auricular, flúter auricular, remodelamiento vascular perjudicial, infarto del miocardio y sus secuelas, aterosclerosis, angina (si es estable o inestable) , insuficiencia renal (diabética y no diabética) , falla cardiaca, angina de pecho, diabetes, aldosteronismo secundario, hipertensión pulmonar primaria y secundaria, afecciones de falla renal, tal como nefropatía diabética, glomerulonefritis (que incluye nefropatía IgA) , fibrosis renal, escleroderma, esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad renal, y también hipertensión vascular renal, retinopatía diabética, el manejo de otros trastornos vasculares, tal como migraña, enfermedad vascular periférica, enfermedad de Raynaud, hiperplasia luminal, disfunción cognitiva (tal como Alzheimer) , glaucoma y apoplejía, fibrosis hepática y pulmonar, enfermedades fibróticas que resultan de la acumulación de exceso de matriz extracelular inducida por TGF, y enfermedades proliferativas de células de músculo liso, que incluye fibroides uterinos.

6. Un paquete comercial que comprende

(i) alisquireno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

(ii) amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y

(iii) hidroclorotiazida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la forma de dos o tres unidades separadas de los componentes (i) a (iii) , junto con instrucciones para uso simultáneo, separado o secuencial de la misma en el retraso de la progresión o el tratamiento de una afección o enfermedad seleccionada del grupo que consiste de hipertensión, falla cardiaca tal como falla cardiaca congestiva (aguda y crónica) , disfunción del ventrículo izquierdo y cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardiaca diabética, arritmias supraventricular y ventricular, fibrilación auricular, flúter auricular, remodelamiento vascular perjudicial, infarto del miocardio y sus secuelas, aterosclerosis, angina (si es estable o inestable) , insuficiencia renal (diabética y no diabética) , falla cardiaca, angina de pecho, diabetes, aldosteronismo secundario, hipertensión pulmonar primaria y secundaria, afecciones de falla renal, tal como nefropatía diabética, glomerulonefritis (que incluye nefropatía IgA) , fibrosis renal, escleroderma, esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad renal, y también hipertensión vascular renal, retinopatía diabética, el manejo de otros trastornos vasculares, tal como migraña, enfermedad vascular periférica, enfermedad de Raynaud, hiperplasia luminal, disfunción cognitiva (tal como Alzheimer) , glaucoma y apoplejía, fibrosis hepática y pulmonar, enfermedades fibróticas que resultan de la acumulación de exceso de matriz extracelular inducida por TGF, y enfermedades proliferativas de células de músculo liso, que incluye fibroides uterinos.

5 7. Un equipo de partes que comprende

(i) una composición farmacéutica de alisquireno o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,

(ii) una composición farmacéutica de amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y

(iii) una composición farmacéutica de hidroclorotiazida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la forma de dos o tres unidades separadas de los componentes (i) a (iii) .

10 8. Un equipo de partes de acuerdo con la reivindicación 7, en donde alisquireno está en una cantidad en el rango de 1 a 1, 000 mg, amlodipina en una cantidad en el rango de 1 a 40 mg, y hidroclorotiazida en una cantidad en el rango de 5 a 200 mg.

9. Un equipo de partes de acuerdo con la reivindicación 7, en donde alisquireno está en una cantidad en el rango de 140 a 550 mg, amlodipina en una cantidad en el rango de 2 a 12 mg, y hidroclorotiazida en una cantidad en el rango 15 de 5 a 30 mg.