Sistema de aerosolización con placa vibratoria.

Un sistema de aerosolización que comprende:

un generador de aerosol (22) que incluye una carcasa (52),

una pieza en forma de copa (44), una pieza protectora (58), una placa de orificios (40) que presenta una pluralidad de orificios en la misma y una pieza piezoeléctrica anular (26) para hacer vibrar la placa de orificios, donde la pieza piezoeléctrica está conectada al circuito eléctrico para hacer vibrar la pieza piezoeléctrica, en donde la placa de orificios y la pieza piezoeléctrica se encuentran acopladas a la pieza en forma de copa, donde la placa de orificios se dispone sobre un orificio en la pieza en forma de copa que está suspendida dentro de la carcasa mediante un primer anillo elástico (54) situado entre la carcasa y la pieza en forma de copa, y mediante un segundo anillo elástico (56) situado entre la pieza piezoeléctrica y la pieza protectora;

medios para suministrar un líquido para su aerosolización a la placa de orificios, en donde el líquido se dispersa en forma de aerosol cuando la placa de orificios se hace vibrar; y un circuito sensor electrónico con componentes eléctricos para detectar la presencia de líquido en la placa de orificios mediante la detección de un voltaje a través de la pieza piezoeléctrica, donde el voltaje es indicativo de la cantidad de líquido que permanece en la placa de orificios, y para enviar una señal que indique cuándo se ha dispersado en forma de aerosol todo el líquido.

Sistema de aerosolización con placa vibratoria

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La invención hace referencia, en general, al campo de la terapia por medio de la inhalación de un fármaco, y en particular con la inhalación de sustancias químicas en forma de aerosol. En un aspecto, la invención proporciona un inhalador portátil que tiene un cartucho para el almacenamiento de una sustancia química en estado seco y un dispensador de líquido para introducir un líquido a la sustancia para formar una solución. Inmediatamente después de la formación de la solución, el inhalador forma un aerosol con la solución de tal manera que pueda ser administrada a un paciente.

La atomización de medicamentos líquidos se está convirtiendo en una forma prometedora para suministrar, de forma efectiva, muchos medicamentos a un paciente. En particular, existe potencial para suministrar a los pulmones péptidos de proteínas y otras entidades biológicas. Muchas de ellas se degradan fácilmente y se hacen inactivas si se conservaran en forma líquida. Las proteínas y los péptidos muestran a menudo una mayor estabilidad en estado sólido. Este es el resultado principalmente de dos factores. Primero, se reduce la concentración de agua, un reactivo en diferentes rutas para la degradación de proteínas. Ver Stability of Protein Pharmaceuticals, M.C. Manning, K. Patel y R.T. Borchardt, Pharm. Res. 6, 903-918 (1989) , cuya revelación competa se incorpora en la presente patente a modo de referencia. Segundo, las proteínas y otros excipientes se encuentran inmovilizados en el estado sólido. El agua es un reactivo en las reacciones de hidrólisis, incluida la modificación y el corte de los péptidos, y la desamidación. Disminuyendo la concentración de agua por medio de secado por criodesecación, o secado por pulverización, se reduce la concentración de este reactivo, y por lo tanto estas formas de degradación.

La movilidad de los péptidos o las proteínas, así como de otras moléculas en la formulación, se reducen en el estado sólido o seco. Ver, Molecular Mobility of Amorphous Pharmaceutical Solids Below Their Glass Transition Temperatures, B.C. Hancock, S.L. Shamblin, y G. Zografi, Pharm. Res. 12, 799-806 (1995) . Para los péptidos o proteínas, esto reduce la tasa de interacciones moleculares así como los cambios de conformación intramoleculares o las fluctuaciones en la conformación. La minimización de las interacciones intermoleculares reducirá la agregación/precipitación de proteínas y péptidos, y también reducirá la tasa de difusión de los reactivos químicos hacia la proteína o el péptido lo cual reducirá la velocidad de las rutas de degradación química. La reducción en los cambios de conformación intramolecular reduce la velocidad a la cual los grupos potencialmente reactivos se tornan disponibles para la interacción química o intermolecular. La velocidad de esta reacción puede disminuir en la medida en que se reduce la concentración de agua, y la movilidad de la proteína.

Una forma de producir una proteína en estado sólido o seco es transformando el líquido en un polvo fino. Cuando se la utiliza para ser suministrada por inhalación, tales polvos deben estar compuestos de pequeñas partículas con un diámetro medio de masa de 1 a 5 micras, con una distribución ajustada de tamaño de partícula. Sin embargo, este requerimiento incrementa los costes de procesamiento y de empaquetado del polvo seco. Ver también la patente estadounidense No. 5.654.007 titulada “Methods and System for Processing Dispersible Fine Powders” y la patente estadounidense 5.458.135 titulada “Methods and Devices for Delivering Aerosolized Medicaments”.

Una forma mas sencilla de transformar una solución líquida en una forma sólida o seca, es utilizar un proceso de criodesecación en donde una solución líquida se convierte en una sustancia sólida que puede ser reconstituida fácilmente en una solución líquida disolviéndola con un líquido, tal como agua. En consecuencia, un objeto de la presente invención es proporcionar una forma para almacenar una sustancia sólida y combinar dicha sustancia sólida con un líquido para formar una solución. Una vez formada la solución, es otro objeto de la presente invención transportar rápidamente la solución a un dispositivo de atomización para permitir que dicha solución se disperse en forma de aerosol para su administración. De esta manera, la solución se dispersa en forma de aerosol inmediatamente después de su reconstitución de tal manera que se reduce la velocidad de degradación de la sustancia.

Se encuentran disponibles una variedad de dispositivos de nebulización para la atomización de soluciones líquidas. Por ejemplo, se describe un ejemplo de aparato de atomización en la patente estadounidense No. 5.164.740, de Ivri (“la patente 740”) . La patente 740 describe un aparato que incluye un transductor ultrasónico y una placa con orificios unida al transductor. La placa con orificios incluye orificios ahusados que se emplean para producir pequeñas gotitas de líquido. El transductor hace vibrar la placa a frecuencias relativamente altas, de tal manera que cuando se coloca el líquido en contacto con la superficie posterior de la placa con orificios y la placa vibra, las gotitas de líquido serán eyectadas a través de los orificios. El aparato descrito en la patente 740 ha contribuido a la producción de pequeñas gotitas de líquido sin la necesidad de colocar una cámara hidráulica en contacto con la placa con orificios, como en diseños previamente propuestos. En vez de eso, pueden colocarse pequeños volúmenes de líquido sobre la superficie posterior de la placa con orificios y sostenida a la superficie posterior por medio de fuerzas de tensión superficial.

Se describe una modificación del aparato de la patente 740 en las patentes estadounidenses Nos. 5.586.550 (“la patente 550”) y 5.758.637 (“la patente 637”) . Estas dos referencias describen un generador de gotitas que es particularmente útil para la producción de un alto flujo de gotitas en una distribución de tamaño estrecha. Como se describe en la patente 550, el uso de una placa no plana con orificios, es ventajosa para permitir que más orificios eyecten gotitas de líquido. Además, pueden formarse gotitas de líquido en el rango de alrededor de 1 μm hasta alrededor de 5 μm, de tal manera que el aparato será útil para el suministro de fármacos a los pulmones.

En consecuencia, es un objeto adicional de la presente invención proporcionar dispositivos y métodos para facilitar la transferencia de soluciones líquidas (de manera preferente, aquellas que acaban de ser reconstituidas) , hacia tales aparatos de aerosolización de tal manera que las soluciones puedan ser atomizadas para su inhalación. Para lograrlo, una consideración importante que debe tenerse en cuenta es la administración de la dosis apropiada. Por lo tanto, es aún otro objeto de la invención asegurar que se transfiere la cantidad apropiada de medicamento líquido a un generador de aerosol, de tal manera que pueda administrarse la cantidad apropiada a los pulmones.

La patente WO96/31289 describe métodos y aparatos para administrar líquidos en forma de un atomizador.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Los aspectos y ejemplos de la presente invención se encuentran exponuestos en las reivindicaciones.

El Dispensador de Líquido En una realización a modo de ejemplo, el dispensador de líquido comprende una bomba mecánica que está unida a un recipiente hermético. Se dispone el dispensador de líquido dentro de una carcasa del inhalador y se configura para suministrar un volumen predeterminado de líquido cada vez que se accione la bomba mecánica. El líquido dispensado fluye entonces directamente desde la bomba hacia el cartucho para formar una solución que a su vez se deposita sobre el generador de aerosol.

En un aspecto en particular, el líquido es una solución salina o agua estéril, y puede opcionalmente contener un aditivo antimicrobiano. Como se mencionó anteriormente, la sustancia sólida en el cartucho comprende, de manera preferente, un producto químico que se encuentra en estado seco, el cual se reconstituye dentro de una solución durante la introducción del líquido desde el dispensador de líquido.

En un aspecto particularmente preferente, la bomba mecánica comprende una bomba de pistón que se conecta al recipiente hermético. La bomba de pistón comprende una pieza de pistón cargada con un resorte que se desliza dentro de una pieza de cilindro que define una cámara reguladora. Cuando se mueve la pieza de pistón hasta una posición de llenado, la cámara reguladora se llena con líquido del recipiente... [Seguir leyendo]

1. Un sistema de aerosolización que comprende:

un generador de aerosol (22) que incluye una carcasa (52) , una pieza en forma de copa (44) , una pieza protectora (58) , una placa de orificios (40) que presenta una pluralidad de orificios en la misma y una pieza piezoeléctrica anular (26) para hacer vibrar la placa de orificios, donde la pieza piezoeléctrica está conectada al circuito eléctrico para hacer vibrar la pieza piezoeléctrica, en donde la placa de orificios y la pieza piezoeléctrica se encuentran acopladas a la pieza en forma de copa, donde la placa de orificios se dispone sobre un orificio en la pieza en forma de copa que está suspendida dentro de la carcasa mediante un primer anillo elástico (54) situado entre la carcasa y la pieza en forma de copa, y mediante un segundo anillo elástico (56) situado entre la pieza piezoeléctrica y la pieza protectora;

medios para suministrar un líquido para su aerosolización a la placa de orificios, en donde el líquido se dispersa en forma de aerosol cuando la placa de orificios se hace vibrar; y un circuito sensor electrónico con componentes eléctricos para detectar la presencia de líquido en la placa de orificios mediante la detección de un voltaje a través de la pieza piezoeléctrica, donde el voltaje es indicativo de la cantidad de líquido que permanece en la placa de orificios, y para enviar una señal que indique cuándo se ha dispersado en forma de aerosol todo el líquido.

2. Un sistema de aerosolización de acuerdo a la reivindicación 1 o 2, en donde el circuito sensor se encuentra configurado para ser disparado cuando aproximadamente el 95% del líquido ha sido dispersado en forma de aerosol.

3. El sistema de aerosolización de la reivindicación 1, o 2, que además comprende un diodo emisor de luz que se enciende para indicar que se ha administrado una dosis prescrita.

4. Un método para la aerosolización de un líquido con un sistema de aerosolización de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde el método comprende:

suministrar el líquido a la placa de orificios (40) ;

excitar la pieza piezoeléctrica (26) acoplada a la placa de orificios de manera que la placa de orificios vibre, dispersando el líquido en forma de aerosol;

detectar la cantidad de líquido que permanece en la placa de orificios mediante la detección de un voltaje a través de la pieza piezoeléctrica, siendo el voltaje indicativo de la cantidad de líquido que permanece en la placa de orificios; y

generar una señal cuando sustancialmente todo el líquido en la placa de orificios haya sido dispersado en forma de aerosol;

en donde el líquido dispersado en forma de aerosol ya no es administrado a un cuerpo humano o animal.

5. El método de acuerdo a la reivindicación 4, que además comprende disparar el circuito sensor cuando aproximadamente el 95% del líquido en la placa de orificios ha sido dispersado en forma de aerosol.

6. El método de acuerdo con la reivindicación 4 ó 5, que además comprende el encendido de un diodo emisor de luz para indicar que una dosis prescrita ha sido administrada.