Un compuesto quinazolina-2,4-diona de la fórmula (I) **Fórmula**

en que

R1 es hidrógeno o alquilo;

cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, -COR6, -SO2R7, o fenilo o bencilo substituido o no substituido, en que R6 es alquilo, alcoxi, fenilo, feniloxi o benciloxi, cada uno de ellos es no substituido o substituido con halógeno, hidroxi, metoxi, etoxi o nitro, y R7 es alquilo C1-C4 o arilo no substituido o substituido;

A es -(CH2)n- o -CH2CH≥CHCH2-, en que n es un número entero seleccionado de 2 a 4;

R4 es hidrógeno y R5 es hidrógeno o benzoilo no substituido o substituido con uno o más de halógeno, hidroxi, alcoxi o nitro en anillo de benceno o cuando R4 y R5 juntos forman un anillo con N, R4 y R5

forman un residuo divalente de **Fórmula**

en que R8 es hidrógeno o alquilo;

cada uno de l y m independientemente es un número entero seleccionado de 2 a 4; y

p es un número entero de 0 o 1,

o una sal farmacéuticamente aceptable de ello.

Nuevo derivado de quinazolina-2, 4-diona, y composiciones para la profilaxis y tratamiento de enfermedades nerviosas craneales conteniendo el mismo derivado.

Campo de la invención [0001] La presente invención se refiere a nuevos derivados de quinazolina-2, 4-diona de la fórmula (I)

en que R1 es hidrógeno o alquilo; cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, -COR6, -SO2R7, o fenilo o bencilo substituido o no substituido, en que R6 es alquilo, alcoxi, fenilo, feniloxi o benciloxi, cada uno de ellos es no substituido o substituido con halógeno, hidroxi, metoxi, etoxi o nitro, y R7 es un bajo alquilo o arilo no substituido o substituido; A es - (CH2) n- o -CH2CH=CHCH2-, en que n es un número entero seleccionado de 2 a 4; R4 es hidrógeno y R5 es hidrógeno o benzoilo no substituido o substituido con uno o más de halógeno, hidroxi, alcoxi

o nitro en anillo de benceno o cuando R4 y R5 juntos forman un anillo con N, R4 y R5 forman un residuo divalente de

en que R8 es hidrógeno o alquilo;

cada uno de ℓ y m independientemente es un número entero seleccionado de 2 a 4; y

p es un número entero de 0 o 1,

o una sal farmacéuticamente aceptable de ello, y una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) como principio activo para prevenir o tratar enfermedades cerebrales neurológicas.

Antecedentes de la invención

Enfermedades cerebrales neurológicas proceden por la muerte de células neuronales para un tiempo corto o largo y resultan en una pérdida fatal de la función cerebral. Apoplejía es una de las enfermedades cerebrovasculares que ocurren con más frecuencia. Porque trastornos de nervios craneales en pacientes en el grupo de edad vigoroso de los cuarenta a los cinquenta han aumentado notablemente se apunta no solamente como un tema individual sino como un tema nacional.

En general existen dos formas de apoplejía: infarto cerebral y hemorragia cerebral. El infarto cerebral resulta de una necrosis de tejido cerebral causada por un bloqueo del abastecimiento de sangre para el tejido cerebral ocasionado por un trombo etc. En el otro lado, una hemorragia cerebral resulta de una pérdida desangre debida a vasos sanguíneos rupturados en el cerebro. Aunque las patogénesis del infarto cerebral y de la hemorragia cerebral son diferentes sus síntomas muchas veces son similares.

El método estándar para tratar un periodo agudo de infarto es actualmente la trombolisis. El periodo temporal antes de empezar el tratamiento y después del principio del infarto cerebral es muy importante, y se sabe que el estado funcional del paciente puede ser mejorado cuando se administra un agente trombolítico durante 3 horas después del principio del infarto cerebral.

Muchos científicos elucidaron la causa de la necrosis de las células cerebrales, y la trayectoria principal está sugerida de ser la toxicidad excitadora por un exceso de neurotransmisores, toxicidad oxidativa por estres, toxicidad de zinc, apoptosis etc.

Glutamato que es una de las substancias excitadoras tóxicas es un neurotransmisor excitador del sistema nervioso central, y reacciona con el receptor NMDA (N-metil-D-aspartato) . Se induce la muere de células neuronales cuando el glutamato está sobreproducido por isquemia. Se reportó recientemente que estas toxicidades excitadoras pueden ser el mecanismo principal de la muerte de células neuronales por apoplejía isquémica así como epilepsía. Si el abastecimiento de oxígeno – glucosa al tejido neuronal está reducido después de una isquemia glutamato que es un neurotransmisor excitador se acumula en la hendidura sináptica entre neuronas. Y es entonces cuando ocurre principalmente la muerte de células neuronales por actividad excesiva del receptor de glutamato NMDA. Por esto se puede suprimir la muerte de células neuronales por apoplejía isquémica usando un antagonista del receptor de glutamato NMDA.

Radicales libres son también uno de los mecanismos principales de la muerte de células neuronales. Un aumento de radicales libres por isquemia y otros en células neuronales induce una destrucción de la membrana lipídica por peroxidación lipídica, daño del ácido nucleico por radicales de oxígeno, desnaturalización de proteina y similares. Esto resulta en un daño fatal a factores esenciales para la sobrevivencia celular. Muchos científicos reportaron que isquemia lleva a un aumento de oxígeno activo en el cerebro, de especies reactivos de oxígeno en la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Alzheimer, de catalasa (una enzima capturadora de radicales) , de la actividad de superóxido dismutasa (SOD) y de Fe2+.

Como antes se ha mencionado, aunque muchos mecanismos se revelaron para tratar trastornos de nervios craneales, el desarrollo de fármacos nuevos se posterga a causa de problemas en la eficacia y la toxicidad.

Los presentes inventores encontraron que substancias naturales están liberadas de Eisenia Andrei y Eisenia fetida viva al aplicar una electroestimulación cuando los estudiamos de remedios populares usados en el oriente. Y descubrimos que compuestos específicos de estas substancias muestran una protección válida de nervios craneales. Se sintetizaron muchos compuestos derivados incluso compuestos nuevos aislados de productos naturales en la base de este descubrimiento. Se aprendió que un compuesto derivado de quinazolina-2, 4-diona de la fórmula (I) y un sel de ella tienen un efecto superior en la protección de la actividad de células neuronales, y perfeccionamos la presente invención.

OBJETO DE LA INVENCION

El propósito de la presente invención es de proveer un compuesto de la fórmula (I) o un sal farmacéuticamente aceptable de él, y una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto cmo principio activo para prevenir o tratr enfermedades neurológicas cerebrales.

MEDIOS TÉCNICOS

La presente invención provee un nuevo derivado de quinazolina-2, 4-diona de la fórmula (I) .

en que R1 es hidrógeno o alquilo; cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, -COR6, -SO2R7, o fenilo o bencilo substituido o no substituido, en que R6 es alquilo, alcoxi, fenilo, feniloxy o benciloxi, cada uno de ellos es no substituido o substituido con halógeno, hidroxi, metoxi, etoxi o nitro, y R7 es bajo alquilo o arilo no substituido o substituido; A es - (CH2) n- o -CH2CH=CHCH2-, en que n es un número entero seleccionado de 2 a 4; R4 es hidrógeno y R5 es hidrógeno o benzoilo no substituido o substituido con uno o más de halógeno, hidroxi, alcoxi o nitro en un anillo de benceno o cuando R4 y R5 juntos forman un anillo con N , R4 y R5 forman un residuo divalente de

en que R8 es hidrógeno o alquilo; cada uno de ℓ y m es independientemente un número entero seleccionado de 2 a 4; y

p es un número entero de 0 o 1,

o una sal farmaceuticamente aceptable de ello.

[0012]Como se usa aquí el término “alquilo” se refiere a alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, por exjemplo, una cadena hidrocarbonada alifática que incluye una cadena lineal, una cadena ramficada o una forma cíclica tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo, n-pentilo, 2-metilpentilo, hexilo y ciclohexilo.

El término “bajo alqiulo” se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de

carbono.

[0014]El término “alcoxi” se refiere a -O-alquilo, en que “alquilo” se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono.

Los compuestos de la fórmula (I) se pueden usar en las formas de sales farnacéuticamente aceptables de ellos y las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición acídica convencionales o sales alcalinometálicas conocidas en el arte.

Ejemplos típicos de la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención son los siguientes: 3-{3-[4- (3-aminopropilamino) butilamino]propil}-1H-quinazolina-2, 4-diona; 3- (3-{4-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propilamino]butilamino}propil) -1H-quinazolina-2, 4-diona; N-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propil]-N-{4-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3il) propilamino]butil}acetamida;... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto quinazolina-2, 4-diona de la fórmula (I)

en que R1 es hidrógeno o alquilo; cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, -COR6, -SO2R7, o fenilo o bencilo substituido o no substituido, en que R6 es alquilo, alcoxi, fenilo, feniloxi o benciloxi, cada uno de ellos es no substituido o substituido con halógeno, hidroxi, metoxi, etoxi o nitro, y R7 es alquilo C1-C4 o arilo no substituido o substituido;

A es - (CH2) n- o -CH2CH=CHCH2-, en que n es un número entero seleccionado de 2 a 4; R4 es hidrógeno y R5 es hidrógeno o benzoilo no substituido o substituido con uno o más de halógeno, hidroxi, alcoxi o nitro en anillo de benceno o cuando R4 y R5 juntos forman un anillo con N, R4 y R5 forman un residuo divalente de

en que R8 es hidrógeno o alquilo;

cada uno de ℓ y m independientemente es un número entero seleccionado de 2 a 4; y

p es un número entero de 0 o 1,

o una sal farmacéuticamente aceptable de ello.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en que

R1 es hidrógeno; cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, -COR6, -SO2R7, o fenilo

o bencilo substituido o no substituido, en que R6 es alquilo, alcoxi, fenilo, feniloxi o benciloxi, cada uno de ellos es no substituido o substituido con halógeno, hidroxi, metoxi, etoxi o nitro, y R7 es alquilo C1-C4 o arilo no substituido o substituido;

A es - (CH2) n- o -CH2CH=CHCH2-, en que n es un número entero seleccionado de 2 a 4; R4 es hidrógeno y R5 es hidrógeno o benzoilo no substituido o substituido con uno o más de halógeno, hidroxi, alcoxi o nitro en anillo de benceno o cuando R4 y R5 juntos forman un anillo con N, R4 y R5 forman un residuo divalente de

en que R8 es hidrógeno o alquilo;

cada uno de ℓ y m independientemente es un número entero seleccionado de 2 a 4; y

p es un número entero de 0 o 1,

o una sal farmacéuticamente aceptable de ello.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que está seleccionado del grupo que consiste de: 3-{3-[4- (3-aminopropilamino) butilamino]propil}-1H-quinazolina-2, 4-diona; 3- (3-{4-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propilamino]butilamino}propil) -1H-quinazolina-2, 4-diona; N-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propil]-N-{4-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3il) propilamino]butil}acetamida; N- (4-{acetil-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propil]amino}butil) -N-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2Hquinazolin-3-il) propil]acetamida; [3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propil]-{4-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3il) propilamino]butil}ester etílico de ácido carbámico; N-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propil]-N- (4-{[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3il) propil]metilamino}butil) acetamida; 3-{4-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propilamino]butil}-1H-quinazolina-2, 4-diona; N- (3-{4-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propilamino]butilamino}propil) -4-hidroxibenzamida; 3-{3-[4- ({N-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propil]-N-bencil}amino) butilamino]propil}-1Hquinazolina-2, 4-diona; N-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propil]-N-{4-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3il) propilamino]butil}benzamida; [3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propil]-{4-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3il) propilamino]butil}ester tert-butílico de ácido carbámico; N-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propil]-N-{4-[3- (2, 4-dioxo-1, 4- dihidro-2H-quinazolin-3il) propilamino]butil}metansulfonamida; N- (4-{bencil-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propil]amino}butil) -N-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2Hquinazolin-3-il) propil]acetamida; (4-{acetil-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propil]amino}butil) -[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2Hquinazolin-3-il) propil]ester etílico de ácido carbámico; 3-{[3- (4-{N-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propil]-N-bencilamino}butil) -N-bencilamino]propil}-1Hquinazolina-2, 4-diona; [3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propil]- (4-{[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3il) propil]etoxicarbonilamino}butil) ester etílico de ácido carbámico; (4-{tert-butoxicarbonil-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propil]amino}butil) -[3- (2, 4-dioxo-1, 4dihidro-2H-quinazolin-3-il) propil]ester tert-butílico de ácido carbámico; N-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propil]-N- (4-{[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3il) propil]metansulfonilamino}butil) metansulfonamida; N-[3- (acetil-{4-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propilamino]butil}amino) propil]-4hidroxibenzamida; N-[3- (4-{acetil-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propil]amino}butilamino) propil]-4hidroxibenzamida; N-{3-[acetil- (4-{acetil-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propil]amino}butil) amino]propil}-4hidroxibenzamida; N-[4- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) butil]-N-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3il) propil]acetamida; 3- (2-{3-[2- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) etilamino]propilamino}etil) -1H-quinazolina-2, 4-diona; 3- (3-{3-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propilamino]propilamino}propil) -1H-quinazolina-2, 4-diona; 3- (3-{4-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propilamino]-2-butenilamino}propil) -1H-quinazolina-2, 4diona; (4-{tert-butoxicarbonil-[3- (1-metil-2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propil]amino}butil) -[3- (1-metil-2, 4dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propil]ester tert-butílico de ácido carbámico; 1-metil-3- (3-{4-[3- (1-metil-2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propilamino]butilamino}propil) -1Hquinazolina-2, 4-diona; 3- (3-{4-[3- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) propilamino]butilamino}propil) -1H-quinazolina-2, 4-diona; 3- (3-{2-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propilamino]etilamino}propil) -1H-quinazolina-2, 4-diona; [3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propil]- (4-{[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3il) propil]hexilamino}butil) ester tert-butílico de ácido carbámico; 3-[3- (4-{N-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propil]-N-hexilamino}butilamino) propil]-1H-quinazolina2, 4-diona; (4-{tert-butoxicarbonil-[3- (1-hexil-2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propil]amino}butil) -[3- (1-hexil-2, 4dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propil]ester tert-butílico de ácido carbámico; 1-hexil-3- (3-{4-[3- (1-hexil-2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propilamino]butilamino}propil) -1Hquinazolina-2, 4-diona; [3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propil]- (4-{[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3il) propil]heptanoilamino}butil) ester tert-butílico de ácido carbámico; [3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propil]-{4-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3il) propilamino]butil}amida de ácido heptanóico; N-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propil]-N-{4-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3il) propilamino]butil}-2, 2, 2-trifluoroacetamida; N-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propil]-N-{4-[[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propil] (2, 2, 2-trifluoroacetil) amino]butil}-2, 2, 2-trifluoroacetamida; N-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propil]-N-{4-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3il) propilamino]butil}-2-metoxiacetamida; [3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propil]-{4-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3il) propilamino]butil}ester bencílico de ácido carbámico; N-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propil]-N-{4-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3il) propilamino]butil}-4-metilbencenosulfonamida; N-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propil]-N- (4-{[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propil]4-metilbencenosulfonilamino}butil) -4-metilbencenosulfonamida; y 3- (3-{4-[3- (2, 5-dioxo-pirrolidin-1-il) propilamino]butilamino}propil) -1H-quinazolina-2, 4-diona,

o una sal farmacéuticamente aceptable de ello.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3il) propil]-N-{4-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propilamino]butil}acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable de ello, o que es 3-{4-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3yl) propilamino]butil}-1H-quinazolina-2, 4-diona o una sal farmacéuticamente aceptable de ello.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 3-{3-[4- ({N-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin3-il) propil]-N-bencil}amino) butilamino]propil}-1H-quinazolina-2, 4-diona o una sal farmacéuticamente aceptable de ello, o que es N-[3- (acetil-{4-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3il) propilamino]butil}amino) propil]-4-hidroxibenzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de ello.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N-[3- (4-{acetil-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2Hquinazolin-3-il) propil]amino}butilamino) propil]-4-hidroxibenzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de ello, o que es 3- (2-{3-[2- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) etilamino]propilamino}etil) -1Hquinazolina-2, 4-diona o una sal farmacéuticamente aceptable de ello.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es [3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propil] (4-{[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propil]hexilamino}butil) ester tert-butílico de ácido carbámico o una sal farmacéuticamente aceptable de ello, o que es 3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propil]-{4[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propilamino]butil}ester bencílico de ácido carbámico o una sal farmacéuticamente aceptable de ello.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3il) propil]-N-{4-[3- (2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) propilamino]butil}-4-metilbencenosulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de ello.

9. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (IX) que comprende una etapa de reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto amina de la fórmula (V) para obtenir el compuesto de la fórmula (IX) en la presencia o ausencia de disolventes:

en que A, ℓ, m y p son los mismos como definidos en la reivindicación 1; R4 y R5 representan hidrógenos, o cuando R4 y R5 juntos forman un anillo con N, R4 y R5 forman un grupo divalente de

Alk representa alquilo; y L representa un grupo saliente.

10. El procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (IX) de acuerdo con la reivindicación 9, en que

11. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (IX) que comprende una etapa de reaccionar un compuesto amina primario de la fórmula (VI) con un compuesto de la fórmula (VII) o de la fórmula (VIII) para obtenir el compuesto de la fórmula (IX) en la presencia o ausencia de disolventes:

el compuesto de la fórmula (IV) es etil-2-etoxicarbonilamino-benzoato que se obtiene por la reacción de 2amino-benzoato etílico de la fórmula (II) y etil-cloroformiato de la fórmula (III) en un disolvente orgánico:

en que A, R4, R5, ℓ, m y p son los mismos como definidos en la reivindicación 1; R5 no es hidrógeno; X representa hidroxi, halógeno, alcoxi o -OR5; cada uno de Y et Y' es hidroxi, halógeno o alcoxi, o cuando Y y Y' forman un anillo Y y Y' forman -O-.

12. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (Ia) que comprende la etapa de obtenir un compuesto de la fórmula (Ia) en que al menos uno de R2 y R3 no es hidrógeno al substituir al menos un hidrógeno del compuesto amina segundario de la fórmula (IX) con R2, R3 , o R2 y R3:

en que R2, R3, R4, R5, A, ℓ, m y p son los mismos como definidos en la reivindicación 1, a condición de que R5 no es hidrógeno.

13. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) , en que R1 es alquilo, que comprende la etapa de reaccionar un compuesto de la fórmula (Ia) con un agente alquilante y, si necesario, remover un grupo de protección para obtenir un compuesto de la fórmula (I) en que R1 es alquilo

en que R1, R2, R3, R4, R5, A, ℓ, m y p son los mismos como definidos en la reivindicación 1, a condición de que R1 y R5 no son hidrógeno.

14. Una composición farmacéutica para uso en la protección de células neuronales para mejorar la memoria, o para prevenir o tratar una enfermedad cerebral neurológica, una enfermedad cerebral neurológica degenerativa, apoplejía, enfermedad de Alzheimer o epilepsia que comprende como principio activo el compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable de ello.

15. Una composición farmacéutica que comprende como principio activo el activo el compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable de ello para uso en la prevención

o el tratamiento de una enfermedad seleccionada de disfunción neurológica, memoria empeorada, insuficiencia cerebrovascular, trauma cerebral local, trauma cerebral focal, trauma cerebral difusa, trauma de la cuerda espinal, isquemia cerebral, hemorragia cerebral, apoplejía isquémica, apolplejía hemorrágica, demencia, infarto cerebral, oclusión embólica, oclusión trombótica, reperfusión después de una isquemia aguda, ataque isquémico transitorio, trauma hipóxico-isquémico perinatal, paro cardíaco, hemorragia intracranial, hemorragia subaracnoidea, aneurisma cerebral, aneurisma de Willis, hemiplejía infantil aguda, latigazo, síndrome del bebé sacudido, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, parálisis supranuclear progresiva (síndrome de Steel-Richardson-Olszewski) , degeneración multisistémica (síndrome de Shy-Drager) , condiciones epilépticas crónicas asociadas con una neurodegeneración, enfermedades de motoneuronas, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis lateral primaria, ataxias degenerativas, degeneración cortico-basal, panencefalitis esclerosante subaguda, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, sinucleinopatías, afasía progresiva primaria, atrofía muscular espinal y atrofía muscular espinobulbar (enfermedad de Kennedy) , esclerosis múltiple, enfermedad de Tay-Sachs, paraplejía espástica, enfermedad priónica, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, epilesia, plexopatía o neuropatía.