Selurampanel.

N-[7-isopropil-6- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il]-metanosulfonamida y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Selurampanel

La presente invención se refiere a 1H-quinazolin-2, 4-dionas, a su preparación, a su uso como productos farmacéuticos y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Se conocen las quinazolin-2, 4-dionas y su uso como productos farmacéuticos del documento WO95/19346.

En particular, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)

en la que

R1 representa iso-propilo y

R2 representa 2-metil-2H-pirazol-3-ilo;

y sus sales.

Los compuestos de fórmula (I) existen en forma libre, como una sal o como zwitterión. En esta memoria descriptiva, a menos que se indique lo contrario, vocabulario tal como “compuestos de fórmula (I) ” ha de entenderse que abarca los compuestos en cualquier forma, por ejemplo forma de sal de adición de ácido o base libre. También se incluyen sales que no son adecuadas para usos farmacéuticos pero que pueden emplearse, por ejemplo, para el aislamiento

o la purificación de compuestos libres de fórmula (I) , tales como picratos o percloratos. Para uso terapéutico, sólo se emplean sales farmacéuticamente aceptables o compuestos libres (cuando sea aplicable en forma de preparaciones farmacéuticas) , y por tanto se prefieren. Las sales son preferiblemente sales fisiológicamente aceptables, formadas, según sea aplicable, mediante la adición de un ácido o base.

Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de diversos tautómeros. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) pueden mostrar ceto-enol-tautomería. En esta memoria descriptiva, el dibujo de un posible tautómero incluye otros posibles tautómeros también. La invención también abarca los tautómeros de los compuestos de fórmula (I) .

Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de diversos zwitteriones. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) pueden mostrar grupos amino protonados. Además, el grupo amino de la estructura de sulfonamida puede desprotonarse. En esta memoria descriptiva, el dibujo del compuesto en forma libre incluye otros posibles zwitteriones también. La invención también abarca los zwitteriones de los compuestos de fórmula (I) .

Sales: las sales de adición de ácido pueden producirse a partir de las bases libres de manera conocida y viceversa.

Los compuestos de la invención muestran actividad farmacológica y son, por tanto, útiles como productos farmacéuticos. En particular, los compuestos son potentes antagonistas competitivos del receptor de AMPA.

Los compuestos de la invención son especialmente eficaces como productos farmacéuticos en el tratamiento de la epilepsia, especialmente en convulsiones parciales (simples, complejas y parciales que evolucionan a convulsiones generalizadas de manera secundaria) y convulsiones generalizadas [de ausencia (típicas y atípicas) , mioclónicas, clónicas, tónicas, tónico-clónicas y atónicas].

Los compuestos de la invención también son especialmente eficaces como productos farmacéuticos en el tratamiento de la psicosis en la esquizofrenia, en el trastorno bipolar, en la enfermedad de Parkinson y en la psicosis inducida por drogas y en la psicosis postictal, así como en la mejora de síntomas positivos y negativos y eficaces en pacientes con resistencia al tratamiento (véase Kalkman HO, Loetscher E GAD67: the link between GABA-deficit hypothesis and the dopaminergic- and glutamatergic theories of psychosis. J. Neural. Transm. 2003, 1110, 803-812) .

Además, los compuestos de la invención son útiles como productos farmacéuticos en el tratamiento de cualquier patología, trastorno o estado clínico que implica función del receptor de AMPA alterada o daño neuronal mediado

por el receptor de AMPA, por ejemplo trastornos neurodegenerativos, tales como esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington o enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, esp. esquizofrenia crónica, ansiedad, depresión, trastornos bipolares del estado de ánimo, trastornos del sueño, trastornos cognitivos, emesis, acúfenos, dolor, dolor neuronal, migraña, anestésicos, miopía, crecimiento tumoral, síntomas de abstinencia, estados isquémicos e hipóxicos tales como accidente cerebrovascular, hemorragia subaracnoidea, hipoxia perinatal, traumatismo cerebral y de médula espinal, lesión en la cabeza, presión intracraneal alta y cualquier procedimiento quirúrgico asociado potencialmente con hipoxia del sistema nervioso central, y estados producidos por las acciones de neurotoxinas ambientales, exógenas, incluyendo los producidos por infecciones así como los producidos por cambios metabólicos y encefalopatía hepática asociada con insuficiencia hepática.

Como formulación intravenosa, los compuestos son útiles para el tratamiento de estados epilépticos y como anestésico, en particular para el tratamiento del traumatismo cerebral agudo y otras lesiones cerebrales que requieren anestesia profunda.

Además, los agentes de la invención marcados con isótopos de manera apropiada muestran propiedades valiosas como agentes de marcaje histopatológicos, agentes de obtención de imágenes y/o biomarcadores, a continuación en el presente documento “marcadores”, para el marcaje selectivo del receptor de AMPA. Más particularmente, los agentes de la invención son útiles como marcadores para el marcaje de los receptores de AMPA centrales y periféricos in vitro o in vivo. En particular, los compuestos de la invención que se marcan isotópicamente de manera apropiada son útiles como marcadores de PET. Tales marcadores de PET se marcan con uno o más átomos seleccionados del grupo que consiste en 11C, 13N, 15O, 18F.

Los agentes de la invención son por tanto útiles, por ejemplo, para determinar los niveles de ocupación del receptor de un fármaco que actúa en el receptor de AMPA, o para fines de diagnóstico para enfermedades que resultan de un desequilibrio o disfunción de los receptores de AMPA, y para monitorizar la eficacia de farmacoterapias de tales enfermedades.

Según lo anterior, también se da a conocer un agente de la invención para su uso como marcador para la obtención de imágenes neuronales.

También se da a conocer una composición para marcaje cerebral y de estructuras del sistema nervioso periférico que implica receptores de AMPA in vivo e in vitro que comprende un agente de la invención.

También se da a conocer un método para marcaje cerebral y de estructuras del sistema nervioso periférico que implica receptores de AMPA in vitro o in vivo, que comprende poner en contacto tejido cerebral con un agente de la invención.

El método puede comprender una etapa adicional dirigida a determinar si el agente de la invención marcó la estructura diana. Dicha etapa adicional puede efectuarse observando la estructura diana usando tomografía de emisión de positrones (PET) o tomografía computerizada de emisión de fotones individuales (SPECT) o cualquier dispositivo que permite la detección de radiaciones radiactivas.

Para todas estas indicaciones, la dosificación apropiada variará, por supuesto, dependiendo de, por ejemplo, el compuesto de la invención empleado, el huésped, el modo de administración y la naturaleza y la gravedad de los estados que están tratándose. Sin embargo, en general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios en animales en dosificaciones diarias de desde aproximadamente 0, 1 hasta aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal del animal. En mamíferos más grandes, por ejemplo seres humanos, una dosificación diaria indicada está en el intervalo de desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 2 g de un compuesto de la invención administrado de manera conveniente, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día.

Los principios activos de la invención pueden administrarse mediante cualquier vía convencional, en particular por vía enteral, preferiblemente por vía oral, por ejemplo en forma de comprimidos o cápsulas o por vía parenteral, por ejemplo en forma de suspensiones o disoluciones inyectables.

Según lo anterior, la presente invención proporciona compuestos para su uso como producto farmacéutico, en particular para su uso en el tratamiento de cualquier patología, trastorno o estado clínico que implica receptores de AMPA en su etiología o que implica daño neuronal mediado por receptor de... [Seguir leyendo]

1. N-[7-isopropil-6- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il]-metanosulfonamida y sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. N-[7-isopropil-6- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il]-metanosulfonamida según la 5 reivindicación 1 en forma libre.

3. Compuestos según las reivindicaciones 1 a 2, para su uso como producto farmacéutico.

4. Compuestos según las reivindicaciones 1 a 2, para su uso en el tratamiento de epilepsia o esquizofrenia.

5. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2.

6. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 2, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento 10 de epilepsia o esquizofrenia.

7. Combinación que comprende un compuesto según las reivindicaciones 1 a 2 y un fármaco antiepiléptico.

8. Combinación que comprende un compuesto según las reivindicaciones 1 a 2 y un fármaco neuroléptico seleccionado de clozapina, olanzapina, risperidona y haloperidol.