NUEVO COMPUESTO DE 8H-PIRIDO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-ONA TRISUSTITUIDA PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR LA CSBP/P38 QUINASA.

Nuevo compuesto de 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona trisustituida para el tratamiento de enfermedades mediadas por la CSBP/p38 quinasa Campo de la invención La presente invención se refiere a un nuevo compuesto 2,4,8-trisustituida-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, procedimientos para la preparación del mismo, el uso del mismo en el tratamiento de enfermedades mediadas por la CSBP/p38 quinasa y composiciones farmacéuticas para su uso en dicha terapia. Antecedentes de la invención La transducción de la señal intracelular es el medio por el cual las células responden a estímulos extracelulares. Con independencia de la naturaleza del receptor de superficie celular (p. ej. proteína tirosina quinasa o siete dominios transmembrana acoplado a proteína G), las proteínas quinasa y las fosfatasas, junto con las fosfolipasas, son la maquinaria esencial mediante la cual se transmite después dentro de la célula [Marshall, J. C. Cell, 80, 179-278 (1995)]. Las proteínas quinasa se pueden clasificar en cinco clases, siendo las dos clases principales tirosina quinasas y serina/treonina quinasas dependiendo de si la enzima fosforila su(s) sustrato(s) sobre residuos específicos de tirosina o de serina/treonina [Hunter, T., Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification) p. 3, Hunter, T.; Sefton, B. M.; eds. vol. 200, Academic Press; San Diego, 1991]. En la mayoría de las respuestas biológicas participan múltiples quinasas intracelulares y una quinasa individual puede estar implicada en más de un acontecimiento de señalización. Estas quinasas a menudo son citosólicas y se pueden traslocar al núcleo o a los ribosomas, donde pueden afectar a los acontecimientos de transcripción y de traducción, respectivamente. En la actualidad se conoce mucho mejor la implicación de las quinasas en el control de la transcripción que su efecto sobre la traducción, tal como ilustran los estudios sobre la transducción de la señal inducida por factor de crecimiento, que implica MAP/ERK quinasa [Marshall, C. J. Cell, 80, 179 (1995); Herskowitz, I. Cell, 80, 187 (1995); Hunter, T. Cell, 80, 225 (1995); Seger, R, y Krebs, E. G. FASEB J., 726-735 (1995)]. Aunque muchas vías de señalización forman parte de la homeostasis celular, numerosas citocinas (p. ej., IL-1 y TNF) y otros determinados mediadores de inflamación (p. ej., COX-2 y iNOS) solo se producen como respuesta a señales de estrés, tal como el lipopolisacárido (LPS) bacteriano. Las primeras indicaciones que sugieren que la vía de transducción de la señal que conduce a la biosíntesis de citocinas inducida por LPS implicaba proteína quinasas procedían de los estudios de Weinstein [Weinstein, y col., J. Immunol. 151, 3829(1993)], pero las proteínas quinasas específicas implicadas no habían identificado. Trabajando desde una perspectiva similar, Han [Han, y col., Science 265, 808(1994)] identificaron la p38 murina como una quinasa que es tirosina fosforilada en respuesta a LPS. Las pruebas definitivas de la implicación de la p38 quinasa en la vía de transducción de señal estimulada por LPS que conduce al inicio de la biosíntesis de citocinas proinflamatorias fueron proporcionadas por el descubrimiento independiente de la p38 quinasa por Lee [Lee; y col., Nature. 372, 739(1994)] como diana molecular de una clase nueva de agentes antiinflamatorios. El descubrimiento de la p38 (denominada por Lee CSBP 1 y 2) proporcionó un mecanismo de acción de una clase de compuestos antiinflamatorios de los que SK&F 86002 era el ejemplo prototípico. Estos compuestos inhibían la síntesis de IL-1 y TNF en monocitos humanos a concentraciones en el límite inferior de M [Lee, y col., Int. J. Immunopharmac. 10(7), 835(1988)] y exhibieron actividad en modelos animales que son resistentes a los inhibidores de la ciclooxigenasa [Lee, y col., Annals N. Y. Acad. Sci, 696, 149 (1993)]. Actualmente está firmemente establecido que la CSBP/p38 es una de varias quinasas implicadas en una vía de transducción de señal de respuesta al estrés que es paralela a una cascada de proteínas quinasas activadas por mitógeno análoga y en gran medida independiente de la misma. Las señales de estrés, incluidas LPS, citoquinas proinflamatorias, oxidantes, luz UV y tensión osmótica, activan las quinasas en posición anterior de la CSBP/p38, que a su vez fosforila la CSBP/p38 en la treonina 180 y la tirosina 182, lo que tiene como resultado la activación de la CSBP/p38. La MAPKAP quinasa-2 y la MAPKAP quinase-3 se han identificado como sustratos posteriores de CSBP/p38, que, a su vez, fosforilan la proteína del shock térmico Hsp 27 (Figura 1). Otros sustratos posteriores adicionales que se sabe que son fosforilados por la p38 incluyen quinasas (Mnk1/2, MSK1/2 y PRAK) y factores de transcripción (CHOP, MEF2, ATF2 y CREB). Aunque muchas de las vías de señalización necesarias para la biosíntesis de citocinas siguen sin conocerse, parece claro que están implicados muchos de los sustratos para la p38 indicados anteriormente. [Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361(1997) y Lee, J. C. et al, Pharmacol. Ther. vol. 82, nos. 2-3, pp. 389-397, 1999]. No obstante, lo que se sabe es que además de inhibir la IL-1 y el TNF, los inhibidores de la CSBP/p38 quinasa (SK&F 86002 y SB 203580) también disminuyen la síntesis de una amplia variedad de proteínas proinflamatorias, incluidas IL-6, IL-8, GM-CSF y COX-2. Se ha demostrado que los inhibidores de la CSBP/p38 quinasa suprimen la expresión inducida por TNF de VCAM-1 sobre las células endoteliales, la fosforilación inducida por TNF y la activación de PLA2 citosólica y la síntesis estimulada por IL-1 de colagenasa y estromelisina. Estos y otros datos demuestran que la CSBP/p38 no sólo está implicada en la síntesis de citoquinas sino también en la señalización de citoquinas [CSBP/P38 quinasa revisada en Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361 (1997)]. 2 E01994463 17-11-2011   La interleuquina-1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF) son sustancias biológicas producidas por diversas células, tales como monocitos o macrófagos. Se ha demostrado que la IL-1 participa en diversas actividades biológicas que se piensa que son importantes para la inmunorregulación y otras condiciones fisiológicas, tal como la inflamación [Véase, p. ej., Dinarello y col., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)]. La miríada de actividades biológicas conocidas de la IL-1 incluye la activación de linfocitos T colaboradores, inducción de fiebre, estimulación de prostaglandina o producción de colagenasa, quimiotaxis de neutrófilos, inducción de proteínas de fase aguda y la supresión de los niveles de hierro en plasma. Hay muchos estados patológicos en los que una producción excesiva o alterada de IL-1 está implicada en la exacerbación de la enfermedad y/o causa la enfermedad. Éstos incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, endotoxemia y/o síndrome del shock tóxico, otros estados patológicos inflamatorios agudos o crónicos, tales como la reacción inflamatoria inducida por endotoxina, enfermedad intestinal inflamatoria, tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriásica, síndrome de Roller, gota, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis por rubéola y sinovitis aguda. Las pruebas también vinculan la actividad de la IL-1 con la diabetes y las células ß pancreáticas [revisión de las actividades biológicas que se han atribuido a la IL-1. Dinarello, J. Clinical Immunology, 5 (5), 287-297 (1985)]. Un exceso de producción de TNF o regulación alterada del mismo se han implicado en la mediación o exacerbación de una serie de enfermedades, incluidas artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, osteoartritis, artritis gotosa y otras afecciones artríticas; sepsis, shock séptico, shock endotóxico, sepsis por bacterias gramnegativas, síndrome del shock tóxico, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea, lesión por repercusión, reacción del injerto contra el huésped, rechazos de aloinjertos, fiebre y mialgias por infección, tal como gripe, caquexia secundaria a infección o neoplasia maligna, caquexia secundaria al síndrome de deficiencia inmunitaria adquirida (SIDA), SIDA, CRS (complejo relacionado con el SIDA), formación de queloides, formación de tejido cicatricial, enfermedad e Crohn, colitis ulcerosa o pirexia. La interleuquina 8 (IL-8) es un factor quimiotáctico producido por varios tipos de células, incluidas células mononucleares, fibroblastos, células endoteliales y queratinocitos. Su producción a partir de células endoteliales está inducida por IL-1, TNF o lipopolisacárido (LPS. La IL-8 estimula una serie de funciones in vitro. Se ha demostrado que tiene propiedades de quimioatracción para neutrófilos, linfocitos T y basófilos.... [Seguir leyendo]

1. El compuesto 8-(2,6-difluoro-fenil)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-8H-pirido[2,3d]pirimidin-7-ona, que tiene la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 8-(2,6-difluoro-fenil)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-(2-hidroxi- 1-hidroximetil-etilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona. 3. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 4. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 5. El compuesto de acuerdo la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptabledel mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por CSBP/RK/p38 quinasa. 7. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por CSBP/RK/p38 quinasa. 8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la enfermedad mediada por CSBP/RK/p38 quinasa es artritis psoriásica, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, sinovitis aguda, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, sepsis, shock séptico, shock endotóxico, sepsis gramnegativa, síndrome del shock tóxico, malaria cerebral, meningitis, ictus isquémico y hemorrágico, traumatismo neurológico/traumatisco craneal cerrado, asma, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, enfermedad obstructiva pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, osteoporosis, reestenosis, lesión por repercusión cerebral, renal y cardiaca, insuficiencia congestiva cardíaca, cirugía de derivación de arteria coronaria (CABG), trombosis, glomerulonefritis, insuficiencia renal crónica, diabetes, retinopatía diabética, degeneración macular, reacción del injerto contra el huésped, rechazo del aloinjerto, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad neurodegenerativa, degeneración muscular, retinopatía diabética, degeneración macular, crecimiento tumoral y metástasis, enfermedad angiogénica, neumonía inducida por gripe, eccema, dermatitis de contacto, psoriasis, quemaduras solares o conjuntivitis. 9. El compuesto de acuerdo la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del dolor. 10. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptabledel mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor. 11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el dolor es dolor neuromuscular, dolor de cabeza, dolor por cáncer o dolor artrítico. 12. Un procedimiento de preparación de un compuesto de acuerdo la reivindicación 1, que comprende oxidar un compuesto que tiene la fórmula 31 E01994463 17-11-2011   para formar un compuesto que tiene la fórmula: y, después, hacer reaccionar el producto resultante con serinol (H2N-CH(CH2OH)2). 13. El compuesto 8-(2,6-difluoro-fenil)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-metilsulfonil-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7ona, que tiene la fórmula: 14. El compuesto 8-(2,6-difluoro-fenil)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-metilsulfonil-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7ona, que tiene la fórmula: 32 E01994463 17-11-2011   33 E01994463 17-11-2011