Nueva utilización terapéutica para el tratamiento de las leucemias.

Compuesto N-[2- (2, 1, 3-benzotiadiazol-5-ilamino) -6- (2, 6-diclorofenil) pirido[2,

3-d]pirimidin-7-il]-N'- (1, 1-dimetiletil) urea o un hidrato, una sal o un solvato de este, para su utilización para el tratamiento de las leucemias mieloides, para una administración por via intra-peritoneal, por via intravenosa seguida de una administración por via intraperitoneal o por via intravenosa seguida de una administración por via oral.

Nueva utilización terapeutica para el tratamiento de las leucemias Esta invención se refiere al tratamiento de las leucemias, particularmente de las leucemias mieloides como se define en la reivindicación 1.

La leucemia es una enfermedad cancerosa de la medula ósea y de la sangre. Se pueden distinguir cuatro tipos de leucemia: leucemia mieloide crónica, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoide crónica y leucemia linfoide aguda.

Las leucemias mieloides de tipo agudo, con una progresión rapida, se denominan AML o Leucemia Mieloide Aguda. Las leucemias mieloides de tipo crónico con una progresión gradual menos agresiva se denominan CML o Leucemia Mieloide Crónica. Se trata de enfermedades clonales de la medula ósea caracterizadas por una expansión clonal de las celulas mieloides que no pueden diferenciarse normalmente y se acumulan en la medula ósea y la sangre.

En 2006, en los Estados Unidos, segun un estudio de la American Cancer Society, se calcula que se diagnosticaran 11930 nuevos casos de AML y 4500 nuevos casos de CML. En el periodo de 2002 a 2006 la tasa de supervivencia a los 5 aros fue de 20, 4% para la AML y de 42, 3% para la CML (Cancer and Facts Figures 2006, American Cancer Society, www.leukemia-lymphoma.org/) .

Segun la clasificación del French-American-British (FAB) de 1976, existen 8 sub-tipos de AML denominados M0 a M7, segun el tipo de celulas a partir de las que la leucemia se desarrolla (Bennett et al., 1976, "Proposals for the classification of the acute leukaemias. French-American-British (FAB) co-operative group". Br. J. Haematol 33 (4) : 451-8) .

Aproximadamente 95% de los pacientes de CML portan una translocación genetica entre los cromosomas 9 y 22 de las celulas leucemicas. Esta anomalia conocida como cromosoma de Filadelfia (Ph1) provoca una proliferación y una multiplicación incontrolada de todos los tipos de gl6bulos blancos y de plaquetas.

Actualmente hay disponibles varios medicamentos para el tratamiento de las leucemias. Sin embargo, hay todavia una necesidad de nuevos compuestos terapeuticos activos para la mejora de las estrategias de tratamiento de los pacientes atacados por la leucemia o el desarrollo de un tratamiento alternativo a los tratamientos ya conocidos (Plo et al, Mol Pharmacol, 2002, 62: 304-312) .

El producto N-[2- (2, 1, 3-benzotiadiazol-5-ilamino) -6- (2, 6-diclorofenil) pirido[2, 3-d]pirimidin-7-il]-N'- (1, 1-dimetiletil) -urea se describe en la solicitud internacional W02007/003765. Su fórmula se presenta a continuación:

Igualmente se describe un procedimiento de preparación del compuesto N-[2- (2, 1, 3-benzotiadiazol-5-ilamino) -6- (2, 630 diclorofenil) pirido[2, 3-d]pirimidin-7-il]-N'- (1, 1-dimetiletil) -urea.

Aunque este compuesto puede presentar una actividad antitumoral significativa sobre las celulas por ensayos in vitro, nuevos parametros tales como la distribución del compuesto en los tejidos, la cantidad de producto en el suero, la farmacocinetica y el metabolismo participan en la obtención de un efecto in vivo no predecible a partir de los ensayos in vitro. Por otra parte, se ha demostrador que una actividad antitumoral in vitro no es siempre predictiva de una actividad in vivo (Cancer Res., 1 de 0ctubre de 1988; 48 (19) : 5447-54, Cancer Chemother Pharmacol., 1996

38: 548-552) .

Mediante ensayos in vivo se ha demostrado que el compuesto N-[2- (2, 1, 3-benzotiadiazol-5-ilamino) -6- (2, 6diclorofenil) pirido[2, 3-d]pirimidin-7-il]-N'- (1, 1-dimetiletil) -urea presenta una actividad in vivo antitumoral significativa en animales portadores de leucemias humanas.

El objeto de la presente invención es la utilización del compuesto N-[2- (2, 1, 3-benzotiadiazol-5-ilamino) -6- (2, 6diclorofenil) pirido[2, 3-d]pirimidin-7-il]-N'- (1, 1-dimetiletil) -urea, o un hidrato, una sal o un solvato de este, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de las leucemias, como se define en la reivindicación 1. Por leucemia se entienden las leucemias, tales como la leucemia mieloide crónica, la leucemia mieloide aguda, la leucemia linfoide crónica, la leucemia linfoide agua y los diversos sindromes mieloproliferativos.

45 En particular, la presente invención se refiere a la utilización del compuesto N-[2- (2, 1, 3-benzotiadiazol-5-ilamino) -6 (2, 6-diclorofenil) pirido[2, 3-d]pirimidin-7-il]-N'- (1, 1-dimetiletil) -urea, o un hidrato, una sal o un solvato de este, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de las leucemias mieloides. Mas particularmente, la

presente invención se refiere a la utilización del compuesto N-[2- (2, 1, 3-benzotiadiazol-5-ilamino) -6- (2, 6diclorofenil) pirido[2, 3-d]pirimidin-7-il]-N'- (1, 1-dimetiletil) -urea, o un hidrato, una sal o un solvato de este, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de las leucemias de tipo AML. Mas particularmente, la presente invención se refiere a la utilización del compuesto N-[2- (2, 1, 3-benzotiadiazol-5-ilamino) -6- (2, 6diclorofenil) pirido[2, 3-d]pirimidin-7-il]-N'- (1, 1-dimetiletil) -urea o un hidrato, una sal o un solvato de este, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de las leucemias de tipo CML.

El objeto de la presente invención se refiere a las utilizaciones citadas anteriormente para el tratamiento de los mamiferos, en particular del hombre.

En la presente invención, el compuesto N-[2- (2, 1, 3-benzotiadiazol-5-ilamino) -6- (2, 6-diclorofenil) pirido[2, 3-d]pirimidin7-il]-N'- (1, 1-dimetiletil) -urea se puede administrar en el animal de ensayo por via intra-peritoneal o tambien por via intravenosa seguida por via intra-peritoneal, o tambien por via intravenosa seguida por via oral.

En la presente invención, el compuesto N-[2- (2, 1, 3-benzotiadiazol-5-ilamino) -6- (2, 6-diclorofenil) pirido[2, 3-d]pirimidin7-il]-N'- (1, 1-dimetiletil) -urea se formula tipicamente para una administración en forma de una composición aceptable desde el punto de vista farmaceutico. Estas composiciones farmaceuticas contienen una dosis eficaz del compuesto N-[2- (2, 1, 3-benzotiadiazol-5-ilamino) -6- (2, 6-diclorofenil) pirido[2, 3-d]pirimidin-7-il]-N'- (1, 1-dimetiletil) -urea o una sal farmaceuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de dicho compuesto, asi como al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.

Dichos excipientes se eligen segun la forma farmaceutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por los expertos en la tecnica.

En las composiciones farmaceuticas de la presente invención para la administración oral o intravenosa, el compuesto N-[2- (2, 1, 3-benzotiadiazol-5-ilamino) -6- (2, 6-diclorofenil) pirido[2, 3-d]pirimidin-7-il]-N'- (1, 1-dimetiletil) -urea, o su sal, solvato o hidrato opcional, se puede administrar en forma unitaria de administración, mezclado con excipientes farmaceuticos clasicos a los animales y a los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos y las enfermedades anteriores.

Preferentemente se usa una formulación PEG400 22%/Solutol 5%/G5 73% para el tratamiento por via intravenosa de ratones que presentan tumores Kasumi1.

Preferentemente se usa una formulación Labrasol 21%/Solutol 5%/ HCl 0, 001N 74% para el tratamiento por via oral de ratones que presentan tumores Kasumi1 o KG1.

Preferentemente se usa una formulación PEG400 22%/Solutol 5%/G5 73% para el tratamiento por via intraperitoneal de ratones que presentan tumores E0L-1.

Preferentemente se usa una formulación PEG400 22%/Solutol 5%/G5 73% para el tratamiento por via intravenosa seguido de una via intraperitoneal de ratones que presentan tumores CTV1.

Preferentemente se usa una formulación de DMS0 5%/ Tween 80 10%/ H20 85% para el tratamiento, por via oral o por via intravenosa seguido por una via intraperitoneal, o tambien por via intravenosa seguida por una via oral, de ratones que presentan tumores KG1a.

Preferentemente se usa una formulación DMS0 5%/Tween 80 10%/H20 85% para el tratamiento por via intravenosa seguido de una via intraperitoneal de ratones que presentan tumores K562 o CMLT1.

Preferentemente se usa una formulación DMS0 5%/Tween 80 10%/H20 85% para el tratamiento por via intravenosa de ratones que presentan tumores KG1.

Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por via oral tales como los comprimidos, las capsulas blandas... [Seguir leyendo]

1. Compuesto N-[2- (2, 1, 3-benzotiadiazol-5-ilamino) -6- (2, 6-diclorofenil) pirido[2, 3-d]pirimidin-7-il]-N'- (1, 1-dimetiletil) urea o un hidrato, una sal o un solvato de este, para su utilización para el tratamiento de las leucemias mieloides, para una administración por via intra-peritoneal, por via intravenosa seguida de una administración por via intra

peritoneal o por via intravenosa seguida de una administración por via oral.

2. Compuesto para su utilización segun la reivindicación 1, para el tratamiento de las leucemias de tipo AML.

3. Compuesto para su utilización segun la reivindicación 2, para una administración por via intra-peritoneal.

4. Compuesto para su utilización segun la reivindicación 2, para una administración por via intravenosa, seguida de una administración por via intra-peritoneal.

5. Compuesto para su utilización segun la reivindicación 2, para una administración por via intravenosa, seguida de una administración por via oral.

6. Compuesto para su utilización segun la reivindicación 1, para el tratamiento de las leucemias de tipo CML.

7. Compuesto para su utilización segun la reivindicación 6, para una administración por via intra-peritoneal.

8. Compuesto para su utilización segun la reivindicación 6, para una administración por via intravenosa, seguida de 15 una administración por via intra-peritoneal.

9. Compuesto para su utilización segun la reivindicación 6, para una administración por via intravenosa, seguida de una administración por via oral.

10. Compuesto para su utilización segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por que se administra en asociación con uno o varios compuesto (s) de la familia de las antraciclinas.

11. Compuesto para su utilización segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por que se administra en asociación con daunorubicina o en asociación con citosina arabinosida, o bien en asociación con daunorubicina y citosina arabinosida.