Sal de 1-[4-(2-azepan-1-il-etoxi)bencil]-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-1H-indol-5-ol de fórmula 1 **Fórmula**

con ácido acético (acetato de bazedoxifeno),

la cual se caracteriza por las siguientes reflexiones en el espectro dedifracción de rayos X: 13,17; 15,97; 17,95; 19,62; 20,54; 22,08; 25,27.

Nueva forma polimórfica de acetato de bazedoxifeno 5 Sector técnico La presente invención se refiere a una nueva sal cristalina del modulador selectivo de los receptores de estrógenos 1-[4- (2-azepan-1-il-etoxi) bencil]-2- (4-hidroxifenil) -3-metil-1H-indol-5-ol con ácido acético. 10 Técnica anterior El bazedoxifeno (1-[4- (2-azepan-1-il-etoxi) bencil]-2- (4-hidroxifenil) -3-metil-1H-indol-5-ol) de fórmula 1:

pertenece al grupo de los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM, por sus siglas en inglés) . Se puede encontrar una descripción más detallada de su actividad biológica, por ejemplo, en Drugs of the Future, 2002, 27 (2) , 117-121.

La preparación del bazedoxifeno y su acetato se ha publicado en las patentes de Estados Unidos 5.998.402 y

6.479.535. La preparación del bazedoxifeno también se ha publicado en J. Med. Chem. 2001, 44, 1654-1657. La patente de Estados Unidos 2005/0227965 A1 compara dos polimorfos cristalinos del acetato de bazedoxifeno. La patente de Estados Unidos 2005/0227964 A1 da a conocer el ascorbato de bazedoxifeno y su utilización.

La utilización de una sustancia para fines farmacéuticos conlleva exigentes requisitos en cuanto a su calidad. La operación de purificación más eficaz es la cristalización. En el caso de las sustancias que no pueden cristalizar, resulta muy difícil alcanzar criterios de calidad internacionalmente aceptados, definidos por las indicaciones de la ICH. Además, las formas amorías de las sustancias son más susceptibles a la descomposición, particularmente a la

hidrólisis o la oxidación, provocadas por su gran superficie. Según informaciones bien conocidas y verificadas, el bazedoxifeno y sus formas conocidas hasta el momento se pueden clasificar entre las sustancias difíciles de purificar y propensas a la descomposición.

El bazedoxifeno y el ascorbato de bazedoxifeno son formas no cristalinas que se pueden obtener mediante la

concentración de la solución a sequedad. Por consiguiente, sin embargo, todas las sustancias no volátiles no deseadas procedentes de la síntesis o la descomposición del principio activo permanecen en la sustancia resultante. Este es el caso principalmente en el 2- (4-hidroxifenil) -3-metil-1H-indol-5-ol de fórmula 2 y el 1-[4- (2-azepan-1-iletoxi) bencil]-5-benciloxi-2- (4-hidroxifenil) -3-metil-1H-indol de fórmula 3, procedentes de la síntesis, y el 1- (4hidroxibencil) -2- (4-hidroxifenil) -3-metil-1H-indol-5-ol de fórmula 4 y el N-óxido de 1-[4- (2-azepan-1-il-etoxi) bencil]-2

45 (4-hidroxifenil) -3-metil-1H-indol-5-ol de fórmula 5, generados por la descomposición del bazedoxifeno.

El acetato supuestamente cristalino no resuelve el problema de la calidad. La presencia de cantidades incluso

50 pequeñas de las impurezas mencionadas anteriormente u otras impide la cristalización del acetato de bazedoxifeno preparado según los documentos de patente de Estados Unidos 5.998.402, 6.479.535 o 2005/0227965. El acetato se puede obtener con éxito en su forma amoría por un procedimiento modificado con un rendimiento de

aproximadamente el 40%. El acetato está sujeto a reacciones de descomposición que dan lugar a impurezas no deseadas, particularmente a la oxidación, que produce la sustancia no deseada de fórmula 5. Para evitar este proceso de descomposición, resulta habitual la adición de ácido ascórbico como antioxidante. Por lo tanto, se ha buscado una forma más adecuada de bazedoxifeno que se pueda preparar fácilmente, con un rendimiento elevado y, particularmente, con una calidad adecuada para un principio activo, y que a la vez no sea susceptible de experimentar descomposiciones no deseadas.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere a una nueva sal cristalina estable de 1-[4- (2-azepan-1-il-etoxi) bencil]-2- (4-hidroxifenil) -3-metil-1H-indol-5-ol (bazedoxifeno) con ácido acético y a un procedimiento para su preparación, caracterizado por la reacción de 1-[4- (2-azepan-1-il-etoxi) bencil]-2- (4-hidroxifenil) -3-metil-1H-indol-5-ol de fórmula 1 con ácido acético en un disolvente adecuado.

La selección del disolvente depende de las solubilidades de la sustancia de partida y del producto, y particularmente de la capacidad del producto para formar una red cristalina fuerte en un determinado disolvente. Como disolventes, se pueden utilizar alcoholes C1-C5 (por ejemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, butanoles) , ésteres de ácidos carboxílicos (por ejemplo, acetato de etilo) , éteres (por ejemplo, dioxano, tetrahidrofurano o dietiléter) , cetonas (por ejemplo, acetona o ciclobutanona) , acetonitrilo, sus mezclas arbitrarias y mezclas con agua en cualquier proporción. Una realización preferente de la presente invención comprende la utilización de etanol o sus mezclas con agua, con acetato de etilo o con tolueno como disolvente en una proporción comprendida entre 97, 5:2, 5 y 90:10.

La estructura cristalina de dicha sal se ha caracterizado de forma inequívoca mediante los resultados de los siguientes métodos analíticos: Difracción de rayos X en polvo (en lo sucesivo, denominada DRXP) , punto de fusión y calorimetría diferencial de barrido (en lo sucesivo, denominada CDB) . Los resultados de los análisis se indican en los ejemplos y en las figuras adjuntas.

Preferentemente, la sal se caracteriza por las siguientes reflexiones en el espectro de difracción de rayos X: 13, 17; 15, 97; 17, 95; 19, 62; 20, 54; 22, 08; 25, 27.

Resulta particularmente ventajoso preparar la forma cristalina de la sal de la presente invención utilizando como disolvente un alcohol (C1-C5) o sus mezclas con tolueno, DMF o acetato de etilo en una proporción comprendida entre 90:10 y 95:5. Este procedimiento conduce exclusivamente a una modificación cristalina definida (determinada mediante CDB y DRXP) y a un determinado tamaño de partícula, y, además, da lugar a una calidad y un rendimiento elevados, que se obtienen de un modo reproducible. Las características mencionadas anteriormente de la sal cristalina son muy ventajosas para su fabricación y su utilización farmacéutica.

En el procedimiento según la presente invención, se ha preparado un nuevo polimorfo de la sal con ácido acético (CH3COOH) (acetato de bazedoxifeno) , que se puede utilizar en la práctica para la preparación de composiciones farmacéuticamente útiles.

El objeto de la presente invención se expone más detalladamente en los ejemplos siguientes, que, sin embargo, no afectan en ningún sentido al alcance de la protección definida por las reivindicaciones.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 muestra la difracción de rayos X en polvo de la sal cristalina de ácido acético con bazedoxifeno como polimorfo C) preparado según el ejemplo 10 (acetato de bazedoxifeno) .

La figura 2 muestra la curva de CDB de la sal cristalina de ácido acético con bazedoxifeno como polimorfo C) preparado según el ejemplo 10 (acetato de bazedoxifeno) .

Ejemplos EJEMPLO 1 Preparación de 1-[4- (2-azepan-1-il-etoxi) bencil]-2- (4-benciloxifenil) -5-benciloxi-3-metil-1H-indol (bazedoxifeno

bencilado)

En una atmósfera inerte, se suspendió NaH (2, 7 g; 112 mmol) en DMF (80 ml) . Se añadió 5-benciloxi-2- (4benciloxifenil) -3-metil-1H-indol (11 g; 26 mmol) a 0-5ºC y la suspensión se agitó durante 30 minutos. A continuación, se añadió una solución de cloruro de 4- (2-azepan-1-il-etoxi) bencilo (8 g; 26 mmol) gota a gota en DMF (30 ml) a lo largo de 1 hora. Se desconectó él enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó durante otras 2, 5 horas. A continuación, se añadió cuidadosamente agua (1, 2 ml) gota a gota a la mezcla de reacción y la misma se filtró a

través de una capa fina de celite. Se añadieron otros 35 ml de agua gota a gota al filtrado amarillo brillante con agitación intensa.

El producto blanco separado se filtró y se lavó con metanol. El rendimiento del producto bruto fue de 13, 7 g (81%) . El producto bruto se disolvió en 70 ml de acetato de etilo con una pequeña cantidad de carbón activado y se filtró

aún en caliente. Se añadieron 100 ml de metanol al filtrado. El rendimiento de cristalización fue del 80, 5%. Punto de fusión = 109-112ºC. Contenido por HPLC del 99, 8%.

EJEMPLO... [Seguir leyendo]

1. Sal de 1-[4- (2-azepan-1-il-etoxi) bencil]-2- (4-hidroxifenil) -3-metil-1H-indol-5-ol de fórmula 1

con ácido acético (acetato de bazedoxifeno) , la cual se caracteriza por las siguientes reflexiones en el espectro de difracción de rayos X: 13, 17; 15, 97; 17, 95; 19, 62; 20, 54; 22, 08; 25, 27.

2. Utilización de la sal según la reivindicación 1 para la preparación de composiciones farmacéuticamente útiles.