N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-(quinolin-8-il(1-(tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-ilideno)metil)benzamida, el proceso para su síntesis, así como su uso para el tratamiento del dolor, la ansiedad y la depresión.

N- (2-hidroxietil) -N-metil-4- (quinolin-8-il (1- (tiazol-4-ilmetil) piperidin-4-ilideno) metil) benzamida,

sus sales farmacéuticamente aceptables o sus mezclas.

N- (2-Hidroxietil) -N-metil-4- (quinolin-8-il (1- (tiazol-4-ilmetil) piperidin-4-ilideno) metil) benzamida, el proceso para su síntesis, así como su uso para el tratamiento del dolor, la ansiedad y la depresión La invención se refiere a nuevos compuestos, a un proceso para preparar los compuestos y los intermedios relacionados con estos, al uso de los compuestos y composiciones farmacéuticas que los comprenden. Los compuestos son útiles en terapia, y, en particular, para el tratamiento del dolor, la ansiedad y la depresión.

Se ha identificado que el receptor delta ("8") desempeña un papel en muchas funciones corporales, tales como los sistemas nociceptivo, motor y cardiovascular, así como en la regulación emocional. Los ligandos para el receptor 0 pueden, por lo tanto, resultar potencialmente útiles como analgésicos, ansiolíticos y/o como agentes antihipertensivos. Se ha demostrado también que los ligandos para el receptor 0 poseen actividades inmunomodulatoras.

Se han identificado con certeza al menos tres tipos diferentes de poblaciones de receptores opioides (1, 0 y K) y todos ellos están presentes tanto en el sistema nervioso central como en el periférico de muchas especies, incluido el ser humano. Se han observado analgesia y antiansiedad en varios modelos animales cuando se ha activado uno o más de estos receptores. Generalmente, los ligados selectivos del receptor 8 presentan ventajas frente a ligandos no selectivos de receptores opioides al causar menos efectos secundarios.

Muchos compuestos agonistas 0 que han sido identificados previamente en el campo presentan muchos inconvenientes ya que tienen propiedades farmacocinéticas bajas y no son ansiolíticos o analgésicos cuando se administran por vías sistémicas.

La publicación PCT WO 01/74806 describe algunos agonistas 0.

Sin embargo, se siguen necesitando mejores agonistas 0.

Ahora los inventores han descubierto que, sorprendentemente, ciertos compuestos exhiben una o más propiedades mejoradas, es decir, mejor potencia como agonistas 0, potencia in vivo, propiedades farmacocinéticas, biodisponibilidad, estabilidad in vitro, estabilidad in vivo, penetración en el cerebro, y/o menor toxicidad.

ilideno) metil) benzamida, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus profármacos, sus solvatos y/o sus mezclas.

Se describe además en la presente 4- ( (4- (N- (2-hidroxietil) -N-metilcarbamoil) fenil) (quinolin-8-il) metileno) piperidin-1carboxilato de tert-butilo.

Incluso se describe además en la presente N- (2-hidroxietil) -N-metil-4- ( (piperidin-4-ilideno) (quinolin-8il) metil) benzamida.

Incluso se describen además en la presente procesos para sintetizar N- (2-hidroxietil) -N-metil-4- (quinolin-8-il (1 (tiazol-4-ilmetil) piperidin-4-ilideno) metil) benzamida, 4- ( (4- (N- (2-hidroxietil) -N-metilcarbamoil) fenil) (quinolin-8il) metileno) piperidin-1-carboxilato de tert-butilo y N- (2-hidroxietil) -N-metil-4- ( (piperidin-4-ilideno) (quinolin-8il) metil) benzamida.

Incluso se describe además en la presente una composición farmacéutica que comprende - (2-hidroxietil) -N-metil-4 (quinolin-8-il (1- (tiazol-4-ilmetil) piperidin-4-ilideno) metil) benzamida, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus profármacos, sus solvatos, y/o sus mezclas, en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable.

Incluso se describe además en la presente un método para la terapia del dolor, depresión, ansiedad, depresión ansiosa y/o enfermedad de Parkinson en una animal de sangre caliente que comprende administrar a dicho animal que necesita dicha terapia una cantidad terapéuticamente eficaz de N- (2-hidroxietil) -N-metil-4- (quinolin-8-il (1- (tiazol4-ilmetil) piperidin-4-ilideno) metil) benzamida, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus profármacos, sus solvatos y/o sus mezclas.

Los expertos en la materia podrán entender más fácilmente las peculiaridades y ventajas de la invención al leer la siguiente descripción detallada. Se debe tener en cuenta que ciertas peculiaridades de la invención, las cuales se describen, por motivos de claridad, anterior y posteriormente en el contexto de realizaciones separadas, se pueden combinar para formar una única realización. A su vez, varias peculiaridades de la invención, las cuales se describen, por motivos de brevedad, en el contexto de una única realización, también se pueden combinar para formar subcombinaciones de éstas.

A no ser que se especifique lo contrario en la presente, las referencias en singular pueden también incluir el plural. Por ejemplo, "un" y "una" pueden referirse a uno/a, o a uno/a o más.

Las realizaciones identificadas en la presente como ejemplaridades se presentan con carácter ilustrativo y no limitante.

A no ser que se indique lo contrario, se considerará que cualquier heteroátomo con valencias incompletas tiene átomos de hidrógeno suficientes para completar las valencias.

Las definiciones estipuladas en la presente tienen prioridad sobre definiciones estipuladas en cualquier patente, solicitud de patente y/o publicación de solicitud de patente que se puedan incorporar a la presente por referencia.

"Animal de sangre caliente" incluye al ser humano.

El término "protegido/a" quiere decir que el compuesto al que se hace referencia como protegido/a se protege con un grupo protector de amino. Por ejemplo, una N- (2-hidroxietil) -N-metil-4- (piperidin-4-ilidenoquinolin-8ilmetil) benzamida protegida es una N- (2-hidroxietil) -N-metil-4- (piperidin-4-ilidenoquinolin-8-ilmetil) benzamida que tiene al menos un grupo amino protegido por un grupo protector de amino.

El término "grupo protector de amino" se refiere a restos reconocidos en la materia capaces de unirse a grupos amino para prevenir que el grupo amino participe en reacciones que tienen lugar en otras partes de la molécula que contiene el grupo amino.

Los grupos protectores de amino aceptables incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, los grupos protectores de amino descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis", 2.ª edición, John Wiley & Sons, 1991. Un grupo protector de amino puede ser, por ejemplo, un grupo protector tipo uretano (al que también se hace referencia como grupo protector carbamato) , que incluye, pero no se limita a, grupos arilalquiloxicarbonilo, tales como, por ejemplo, benciloxicarbonilo; y grupos alcoxicarbonilo, tales como, por ejemplo, metoxicarbonilo y tert-butoxicarbonilo. Típicamente, el grupo protector de amino es tert-butoxicarbonilo.

En un aspecto, la invención estipula N- (2-hidroxietil) -N-metil-4- (quinolin-8-il (1- (tiazol-4-ilmetil) piperidin-4ilideno) metil) benzamida, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos y sus mezclas.

En una realización, el compuesto de la presente invención se puede seleccionar de N- (2-hidroxietil) -N-metil-4 (quinolin-8-il (1- (tiazol-4-ilmetil) piperidin-4-ilideno) metil) benzamida, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos y sus mezclas.

En otra realización, el compuesto de la presente invención se puede seleccionar de N- (2-hidroxietil) -N-metil-4 (quinolin-8-il (1- (tiazol-4-ilmetil) piperidin-4-ilideno) metil) benzamida, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus mezclas.

En una realización adicional, el compuesto de la presente invención se puede seleccionar de N- (2-hidroxietil) -Nmetil-4- (quinolin-8-il (1- (tiazol-4-ilmetil) piperidin-4-ilideno) metil) benzamida.

También se sobrentenderá que algunos compuestos de la presente invención pueden existir en formas solvatadas, por ejemplo hidratadas, así como formas no solvatadas. Se sobrentenderá además que la presente invención abarca todas las formas solvatadas del compuesto.

Las sales del compuesto también entran dentro del alcance de la invención. Generalmente, las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la presente invención se pueden obtener mediante procedimientos estándares de uso común en la materia, por ejemplo, al reaccionar un compuesto suficientemente básico, por ejemplo, una alquilamina con un ácido adecuado, por ejemplo, HCl o ácido acético, para dar un anión fisiológicamente aceptable.... [Seguir leyendo]

1. N- (2-hidroxietil) -N-metil-4- (quinolin-8-il (1- (tiazol-4-ilmetil) piperidin-4-ilideno) metil) benzamida, sus sales farmacéuticamente aceptables o sus mezclas.

2. N- (2-hidroxietil) -N-metil-4- (quinolin-8-il (1- (tiazol-4-ilmetil) piperidin-4-ilideno) metil) benzamida.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 para su uso como un medicamento.

4. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en la fabricación de un medicamento para la terapia del dolor, la ansiedad o la depresión.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 y un portador farmacéuticamente aceptable.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 para tratar el dolor en un animal de sangre caliente.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 para tratar la ansiedad en un animal de sangre caliente.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 para tratar la depresión en un animal de sangre caliente.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 para tratar la enfermedad de Parkinson en un animal de sangre caliente.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 para tratar la depresión ansiosa en un animal de sangre caliente.

11. El proceso para preparar N- (2-hidroxietil) -N-metil-4- (quinolin-8-il (1- (tiazol-4-ilmetil) piperidin-4ilideno) metil) benzamida de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 que comprende:

reaccionar 2- (metilamino) etanol con ácido 4- ( (1- (tert-butoxicarbonil) piperidin-4-ilideno) bromometil) benzoico para formar 4- ( (4- (N- (2-hidroxietil) -N-metilcarbamoil) fenil) bromometileno) piperidin-1-carboxilato de tert-butilo;

reaccionar 4- ( (4- (N- (2-hidroxietil) -N-metilcarbamoil) fenil) bromometileno) piperidin-1-carboxilato de tert-butilo con ácido 8-quinolinborónico para formar 4- ( (4- (N- (2-hidroxietil) -N-metilcarbamoil) fenil) (quinolin-8-il) metileno) piperidin-1carboxilato de tert-butilo;

desproteger 4- ( (4- (N- (2-hidroxietil) -N-metilcarbamoil) fenil) (quinolin-8-il) metileno) piperidin-1-carboxilato de tertbutilo para formar N- (2-hidroxietil) -N-metil-4- ( (piperidin-4-ilideno) (quinolin-8-il) metil) benzamida; y reaccionar N- (2-hidroxietil) -N-metil-4- ( (piperidin-4-ilideno) (quinolin-8-il) metil) benzamida con tiazol-4carbaldehído para formar N- (2-hidroxietil) -N-metil-4- (quinolin-8-il (1- (tiazol-4-ilmetil) piperidin-4ilideno) metil) benzamida.

12. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en la fabricación de un medicamento para la terapia del dolor.

13. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en la fabricación de un medicamento para la terapia de la ansiedad.

14. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en la fabricación de un medicamento para la terapia de la depresión.

15. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en la fabricación de un medicamento para la terapia de la depresión ansiosa.