Monoetanosulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenilmetileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona.

Monoetanosulfonato de 3-Z-[1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-1-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metileno]-6metoxicarbonil-2-indolinona y su utilización como composición farmacéutica El presente invento se refiere al compuesto monoetanosulfonato de 3-Z-[1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-1-il) metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona de la fórmula I y a su utilización en una composición farmacéutica.

Fórmula I:

Fundamentos del invento

En el estado actual de la técnica ya se conoce una serie de derivados de 2-indolinona. Así, por ejemplo, la solicitud de patente internacional WO 01/27081 da a conocer derivados de 2-indolinona que poseen valiosas propiedades farmacológicas.

Al igual que los derivados de 2-indolinona citados en el estado actual de la técnica, el compuesto de la fórmula I muestra también, especialmente, un efecto inhibidor sobre diferentes quinasas, ante todo, sobre receptores de tirosina-quinasas tales como VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFRa, PDGFR1, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, c-Kit, IGF1R, Fit-3 y HGFR, así como sobre la proliferación de células humanas cultivadas, especialmente la de las células endoteliales, por ejemplo en el caso de angiogénesis, pero también sobre la proliferación de otras células, especialmente de células tumorales.

Las valiosas propiedades farmacológicas de los derivados de indolinona, anteriormente citadas, dadas a conocer en el estado actual de la técnica, representan la premisa fundamental para una eficaz utilización de los compuestos como composiciones farmacéuticas. No obstante, una sustancia activa tiene que cumplir, en cualquier caso, con otras exigencias para poder ser empleado como medicamento. Estos parámetros están relacionados, en su mayor parte, con la naturaleza fisico-química de la sustancia activa.

Sin limitación a esto, ejemplos de estos parámetros son la estabilidad de la eficacia de la sustancia de partida bajo diferentes condiciones medioambientales, la estabilidad en el transcurso de la preparación de la formulación farmacéutica, así como la estabilidad de las composiciones finales del medicamento. La sustancia farmacéuticamente activa utilizada para la preparación de las composiciones farmacéuticas debería presentar, por lo tanto, una elevada estabilidad, que tiene que estar garantizada incluso bajo diferentes condiciones medioambientales. Esto es absolutamente esencial para impedir que se utilicen composiciones farmacéuticas en las que, junto a la propia sustancia activa, estén contenidos, por ejemplo, productos de degradación de la misma. En este caso, un contenido preestablecido de sustancia activa en las formulaciones farmacéuticas podría ser menor que el especificado.

La absorción de humedad reduce el contenido en sustancia farmacéuticamente activa debido al aumento de peso provocado por la absorción de agua. Las composiciones farmacéuticas que tienden a la absorción de humedad se tienen que proteger de la humedad durante el almacenamiento, por ejemplo por adición de agentes de secado adecuados o por almacenamiento del medicamento en un ambiente protegido contra la humedad. Además, la absorción de humedad puede reducir el contenido de sustancia farmacéuticamente activa durante la preparación, cuando la sustancia farmacéutica se expone al medio ambiente sin protección alguna contra la humedad. Por lo tanto, preferentemente, una sustancia farmacéuticamente activa sólo debería ser higroscópica en escasa medida.

Puesto que la modificación cristalina de una sustancia activa es importante para la reproducibilidad del contenido en sustancia activa de una forma de administración, existe la necesidad de esclarecer del mejor modo posible el polimorfismo eventualmente existente de una sustancia activa que se presente en forma cristalina. Siempre que aparezcan diferentes modificaciones polimorías de una sustancia activa, se debería garantizar que la modificación cristalina de la sustancia no varíe en el posterior preparado farmacéutico. De otro modo, esto podría influir desventajosamente sobre la eficacia reproducible del medicamento. Ante este panorama, son preferidas sustancias activas que se caractericen por sólo un escaso polimorfismo.

Otro criterio, el cual bajo ciertas condiciones es de primordial importancia según la elección de la formulación o la elección del procedimiento de preparacion, es la solubi-lidad de la sustancia activa. Si se preparan, por ejemplo, soluciones farmacéuticas (por ejemplo para infusiones) , entonces es imprescindible una suficiente solubilidad de la sustancia activa en disolventes fisiológicamente tolerables. También para medicamentos que se han de administrar por vía oral es de gran importancia una suficiente solubilidad de la sustancia activa.

El presente invento se fundamenta en la misión de poner a disposición una sustancia farmacéuticamente activa, la cual se caracterice no sólo por una elevada eficacia farmacológica sino, además, cumpla lo mejor posible con las exigencias fisicoquímicas citadas anteriormente.

Descripción detallada del invento

Sorprendentemente, se encontró que el problema citado anteriormente se soluciona con la sal monoetanosulfonato de 3-Z-[1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-1-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2indolinona de la fórmula I.

El monoetanosulfonato conforme al invento se caracteriza por su buen carácter cristalino y una escasa formación de producto amorfo al molerlo y prensarlo. Además, no es higroscópico y se disuelve muy bien en disolventes fisiológicamente tolerables.

La forma cristalina del monoetanosulfonato del compuesto 3-Z-[1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-1-il) -metilcarbonil) -N-metilamino) -anilino) -1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona conforme al invento, se caracteriza por un punto de fusión de Tp.f. = 305 ± 5ºC (determinado por DSC = calorimetría diferencial de barrido (Differential Scanning Calorimetr y ) ) ; evaluación a través del pico máximo; tasa de calentamiento: 10ºC/min) . El valor indicado se obtuvo mediante un DSC 821e de la razón social Mettler Toledo.

Por lo tanto, un primer objeto del presente invento es la sal monoetanosulfonato de 3-Z-[1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin1-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, preferentemente en forma cristalina, caracterizada por un punto de fusión de Tp.f. = 305 ± 5ºC (determinado por DSC; evaluación a través del pico máximo; tasa de calentamiento: 10ºC/min) .

La forma cristalina del monoetanosulfonato de 3-Z-[1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-1-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) anilino) -1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona conforme al invento se examinó con más detalle mediante la difracción de polvo de rayos X. El diagrama obtenido se ha representado en la Figura 1.

La siguiente Tabla 1 muestra los datos obtenidos en este análisis.

Tabla 1: Reflejos de polvo de rayos X e intensidades (normalizadas) del monoetanosulfonato de 3-Z-[1- (4- (N- ( (4metil-piperazina-1-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona

En la Tabla 1 anterior, el valor “2 0 [º]” representa el ángulo de difracción en grados, y el valor “dhkl[Å]”, las distancias entre los planos de la red determinadas en Å .

En el marco... [Seguir leyendo]

1. Monoetanosulfonato de 3-Z-[1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-1-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenilmetileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona.

2. Monoetanosulfonato de 3-Z-[1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-1-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenilmetileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona conforme a la reivindicación 1, en forma cristalina, caracterizado por un punto de fusión de Tp.f. = 305 ± 5ºC (determinado a través DSC; evaluación a través del pico máximo; tasa de calentamiento: 10ºC/min) .

3. Monoetanosulfonato cristalino de 3-Z-[1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-1-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenilmetileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona conforme a la reivindicación 2, caracterizado porque en el diagrama porrayos X del polvo presenta, entre otros, los valores característicos d = 5, 43 Å, 5, 08 Å, 4, 71 Å, 4, 50 Å y 4, 43 Å con una intensidad superior al 40%.

4. Monoetanosulfonato cristalino de 3-Z-[1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-1-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenilmetileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona conforme a la reivindicación 2, caracterizado por una celda unitaria determinada mediante mediciones difractométricas de polvo de rayos X, con las siguientes dimensiones:

a = 16, 332 Åb = 19, 199 Åc = 11, 503 Å a = 95, 27º 1 = 90, 13º y = 110, 83º yV = 3354, 4 Å

5. Monoetanosulfonato cristalino de 3-Z-[1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-1-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenilmetileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona conforme a una de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado porque se presenta en forma de semihidrato.

6. Composición farmacéutica que contiene la sal monoetanosulfonato de 3-Z-[1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-1-il) metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona conforme a una de las reivindicaciones 1 a 5, opcionalmente junto a una o varias sustancias de soporte y/o diluyentes.

7. Un metabolito de la sal monoetanosulfonato de 3-Z-[1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-1-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) anilino) -1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, caracterizado porque este metabolito es el compuesto 3-Z-[1 (4- (N- ( (4-metil-piperazin-1-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metileno]-6-carboxi-2-indolinona desesterificado.

8. Composición farmacéutica que contiene un metabolito conforme a la reivindicación 7, opcionalmente junto con una o más sustancias de soporte y/o diluyentes inertes.

9. Utilización de monoetanosulfonato de 3-Z-[1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-1-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona conforme a una de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de una composición farmacéutica adecuada para el tratamiento de la proliferación celular excesiva o anormal.

10. Utilización de un metabolito conforme a la reivindicación 7, para la preparación de una composición farmacéutica adecuada para el tratamiento de la proliferación celular excesiva o anormal.

11. Procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica conforme a la reivindicación 6, caracterizado porque, por un método no químico, la sal monoetanosulfonato de 3-Z-[1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-1-il) metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona conforme a una de las reivindicaciones 1 a 5, se incorpora en una o más sustancias de soporte y/o diluyentes inertes.

12. Procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica conforme a la reivindicación 8, caracterizado porque, por un método no químico, se incorpora un metabolito conforme a la reivindicación 7, en una o más sustancias de soporte y/o diluyentes inertes.

Figura 1: Difractograma de polvo de rayos X del monoetanosulfonato cristalino de 3-Z-[1- (4- (N- ( (4-metil-piperazina-1il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona.

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Figura 2: Termoanálisis y determinación del punto de fusión (DSC) del monoetanosulfonato cristalino de 3-Z-[1- (4 (N- ( (4--metil-piperazina-1-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona.