Moduladores de la actividad del receptor de glucocorticoides, AP-1, y/o NF-kB y su uso.

Un compuesto que tiene la estructura de fórmula (I):

estereoisómeros del mismo,

o un solvato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R eshidrógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, heteroarilo, cicloheteroalquilo,heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cianoalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo,ariloxialquilo o hidroxiarilo;

Ra y Rb se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi,arilo, ariloxi, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, ciano, heteroarilaminocarboilo,cicloheteroalquilcarbonilo, cianoalquilo, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, hidroxiarilo, ariloxialquilo, alquiloxialquilo,nitro, NReRf, CHO, CO2alquilo, CONReRf, CH2NReRf, CO2H, CH2OH, CH2NReRf, NHCORg, NHCONReRf y NHSO2Rg;Rc y Rd se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, NReRf, arilo, hidroxi,ariloxi, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxiarilo y ariloxialquilo;

Re y Rf cada vez que aparecen son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, arilo,alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, amino, amino sustituido, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo,heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo, con lacondición de que Re y Rf no sean ambos alcoxi o amino;

o Re y Rf cada vez que aparecen pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anilloheteroarilo o cicloheteroalquilo de 5, 6 ó 7 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos que pueden ser N, O o S;Rg cada vez que aparece se selecciona entre hidrógeno, arilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, amino, aminosustituido, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo,cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo;

Z es S(O)tNR1R2, CONR1R2 o CH2NR1R2, en los que R1 y R2 son iguales o diferentes y se seleccionanindependientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo,heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloalquenilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo,cicloheteroalquilalquilo, hidroxiarilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo o hidroxialquilo, y en los que t es 1 ó 2; y

los anillos A y B representan anillos carbocíclicos o heterocíclicos, parcialmente saturados o insaturados de 6miembros.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/001181.

Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: ROUTE 206 AND PROVINCE LINE ROAD PRINCETON, NJ 08543-4000 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: DUAN, JINGWU, GILMORE,John L, JIANG,Bin, SHEPPECK,JAMES.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/439 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › formando parte el ciclo de un sistema cíclico puenteado, p. ej. quinuclidina (aza-8-biciclo[3.2.1]octanos A61K 31/46).
  • A61K31/4748 A61K 31/00 […] › formando parte de sistemas cíclicos puenteados (estricnina A61K 31/475; derivados de morfinano A61K 31/485).
  • C07D401/12 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D417/12 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D471/08 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas puenteados.

PDF original: ES-2390968_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Moduladores de la actividad del receptor de glucocorticoides, AP-1, y/o NF-KB y su uso

La presente solicitud reivindica los derechos de prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos Nº 60/537.437 presentada el 16 de enero de 2004.

Campo de la invención

La presente invención proporciona una clase de nuevos compuestos no esteroideos que tienen propiedades físicas deseables, tales como menor lipofilia, que demuestran al mismo tiempo una modulación sorprendentemente eficaz de la actividad del receptor de glucocorticoides, AP-1 y/o NF-KB y que, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de enfermedades tales como obesidad, diabetes y enfermedades inflamatorias o inmunitarias asociadas.

Antecedentes de la invención

Los factores de transcripción NF-KB y AP-1 están implicados en la regulación de la expresión de varios genes implicados en la mediación de respuestas inflamatorias e inmunitarias. NF-KB regula la transcripción de genes, incluyendo TNF-a, IL-1, IL-2, IL-6, moléculas de adhesión (tales como E-selectina) y quimiocinas (tales como Rantes) entre otros. AP-1 regula la producción de las citocinas TNF-a, IL-1, IL-2, así como de metaloproteasas de matriz. Se ha mostrado que las terapias farmacológicas que se dirigen a TNF-a, un gen cuya expresión está regulada tanto por NF-KB como por AP-1, son muy eficaces en varias enfermedades inflamatorias humanas, incluyendo artritis reumatoide y enfermedad de Crohn. Por consiguiente, NF-KB y AP-1 desempeñan funciones clave en el inicio y la perpetuación de trastornos inflamatorios e inmunológicos. Véase Baldwin, AS, Journal of Clin. Investigation, 107, 3 (2001) ; Firestein, G.S., y Manning, A.M., Arthritis and Rheumatism, 42, 609 (1999) ; y Peltz, G., Curr. Opin, in Biotech. 8, 467 (1997) .

Existen muchas moléculas de señalización (quinasas y fosfatasas) aguas arriba de AP-1 y NF-KB que son posibles dianas de fármacos terapéuticos. La quinasa JNK desempeña una función esencial en la regulación de la fosforilación y activación posterior de c-jun, una de las subunidades que constituye el complejo AP-1 (fos/c-jun) . Se ha mostrado que ciertos compuestos que inhiben a JNK son eficaces en modelos animales de enfermedades inflamatorias. Véase Manning AM y Davis RJ, Nature Rev. Drug Disc., V. 2, 554 (2003) . Una quinasa crítica para la activación de NF-KB es la quinasa IKB (IKK) . Esta quinasa desempeña una función clave en la fosforilación de IKB. Una vez que IKB se ha fosforilado, experimenta una degradación que conduce a la liberación de NF-KB, que puede translocarse al núcleo y activar la transcripción de los genes descritos anteriormente. Se ha mostrado que un inhibidor de IKK, BMS-345541, es eficaz en modelos animales de enfermedades inflamatorias. Véase Burke JR., Curr Opin Drug Discov Devel., Sep; 6 (5) , 720-8, (2003) .

Además de inhibir las cascadas de señalización implicadas en la activación de NF-KB y AP-1, se ha mostrado que el receptor de glucocorticoides inhibe la actividad de NF-KB y AP-1 mediante interacciones físicas directas. El receptor de glucocorticoides (RG) es un miembro de la familia de receptores hormonales nucleares de factores de transcripción, y un miembro de la familia de hormonas esteroideas de factores de transcripción. El marcaje de afinidad de la proteína del receptor de glucocorticoides permitió la producción de anticuerpos contra el receptor, lo cual facilitó la clonación de los receptores de glucocorticoides. Véanse los resultados en seres humanos en Weinberger, y col., Science 228, 640-742, (1985) ; Weinberger, y col., Nature, 318, 670-672 (1986) y véanse los resultados en ratas en Miesfeld, R., Nature, 312, 779-781, (1985) .

Se han usado glucocorticoides que interaccionan con RG durante 50 años para tratar enfermedades inflamatorias. Claramente se ha mostrado que los glucocorticoide ejercen su actividad antiinflamatoria mediante la inhibición por RG de los factores de transcripción NF-KB y AP-1. Esta inhibición se denomina transrepresión. Se ha mostrado que el mecanismo primario para la inhibición de estos factores de transcripción por RG es mediante una interacción física directa. Esta interacción altera el complejo del factor de transcripción e inhibe la capacidad de NF-KB y AP-1 de estimular la transcripción. Véase Jonat, C., y col., Cell, 62, 1189 (1990) ; Yang-Yen, H.F., y col., Cell, 62, 1205 (1990) ; Diamond, M.I. y col., Science 249, 1266 (1990) ; y Caldenhoven, E. y col., Mol. Endocrinol., 9, 401 (1995) . También se han propuesto otros mecanismos tales como el secuestro de coactivadores por RG. Véase Kamer Y, y col., Cell, 85, 403 (1996) ; y Chakravarti, D. y col., Nature, 383, 99 (1996) .

Además de producir transrepresión, la interacción de un glucocorticoide con RG puede hacer que RG induzca la transcripción de determinados genes. Esta inducción de la transcripción se denomina transactivación. La transactivación requiere la dimerización de RG y la unión a un elemento de respuesta a glucocorticoides (ERG) .

Ciertos estudios recientes que usan un ratón transgénico defectuoso en la dimerización de RG, que no puede unirse al ADN, han mostrado que las actividades de transactivación (unión al ADN) de RG podrían separarse del efecto transrepresor (no unión al ADN) de GR. Estos estudios también indican que muchos de los efectos secundarios de la terapia con glucocorticoides se deben a la capacidad de GR para inducir la transcripción de diversos genes implicados en el metabolismo, mientras que la transrepresión, que no requiere la unión al ADN, conduce a la supresión de la inflamación. Véase Tuckermann, J. y col., Cell, 93, 531 (1998) y Reichardt, HM, EMBO J., 20, 7168 (2001) .

La solicitud PCT WO 2004/009017 publicada el 29 de enero de 2004, cedida al Solicitante, describe compuestos de biciclooctano sustituidos útiles en el tratamiento de enfermedades tales como obesidad, diabetes y enfermedades inflamatorias o inmunitarias asociadas.

El documento EP1201660 desvela moduladores de receptores de glucocorticoides tricíclicos.

Los compuestos que modulan la actividad de AP-1 y NF-KB serían útiles ya que dichos compuestos serían útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades inflamatorias e inmunitarias tales como osteoartritis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, asma, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo de trasplantes y enfermedad de injerto contra huésped.

Además, con respecto a la ruta de receptores de glucocorticoides, se sabe que los glucocorticoides son agentes

antiinflamatorios potentes, sin embargo su uso sistémico está limitado por efectos secundarios. Supondrían un gran beneficio para un número muy grande de pacientes con enfermedades inflamatorias compuestos que conservaran la eficacia antiinflamatoria de los glucocorticoides y que minimizaran al mismo tiempo efectos secundarios tales como diabetes, osteoporosis y glaucoma.

También en relación con RG, la técnica necesita compuestos que antagonicen la transactivación. Dichos compuestos

pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades metabólicas asociadas con niveles aumentados de glucocorticoides, tales como diabetes, osteoporosis y glaucoma.

Adicionalmente en relación con RG, la técnica necesita compuestos que produzcan transactivación. Dichos compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades metabólicas asociadas con una deficiencia de glucocorticoides. Estas enfermedades incluyen la enfermedad de Addison.

Adicionalmente, existe la necesidad de nuevos compuestos con mejor actividad que los moduladores conocidos de la actividad de RG, AP-1 y/o NF-KB. También sería deseable y preferible encontrar compuestos con características ventajosas y mejoradas en una o más categorías, que pueden ser, pero sin limitación, las siguientes: (a) propiedades farmacéuticas; (b) necesidad de dosificación; (c) factores que disminuyen las características de concentración máxima (pico) a mínima (valle) en sangre; (d) factores que aumentan la concentración de fármaco activo en el receptor; (e)

factores que disminuyen la susceptibilidad a interacciones clínicas fármaco-fármaco; (f) factores que disminuyen la posibilidad de efectos secundarios adversos; (g) factores que mejoran los costes de fabricación o viabilidad y (h) factores que conducen a propiedades físicas deseables. Por ejemplo, una molécula diseñada para la administración oral debe tener propiedades hidrófilas y lipófilas... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto que tiene la estructura de fórmula (I) :

estereoisómeros del mismo, o un solvato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R es

hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cianoalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, ariloxialquilo o hidroxiarilo; Ra y Rb se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, ciano, heteroarilaminocarboilo,

cicloheteroalquilcarbonilo, cianoalquilo, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, hidroxiarilo, ariloxialquilo, alquiloxialquilo, nitro, NReRf, CHO, CO2alquilo, CONReRf, CH2NReRf, CO2H, CH2OH, CH2NReRf, NHCORg, NHCONReRf y NHSO2Rg; Rc y Rd se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, NReRf, arilo, hidroxi, ariloxi, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxiarilo y ariloxialquilo; Re y Rf cada vez que aparecen son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, arilo,

alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, amino, amino sustituido, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo, con la condición de que Re y Rf no sean ambos alcoxi o amino;

o Re y Rf cada vez que aparecen pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heteroarilo o cicloheteroalquilo de 5, 6 ó 7 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos que pueden ser N, O o S;

Rg cada vez que aparece se selecciona entre hidrógeno, arilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, amino, amino sustituido, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo; Z es S (O) tNR1R2, CONR1R2 o CH2NR1R2, en los que R1 y R2 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo,

heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloalquenilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxiarilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo o hidroxialquilo, y en los que t es 1 ó 2; y los anillos A y B representan anillos carbocíclicos o heterocíclicos, parcialmente saturados o insaturados de 6 miembros; X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 y X8 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre CR15, CR16R17, N; y

NR18, R15, R16 y R17 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, ciano, heteroarilaminocarbonilo, cicloheteroalquilcarbonilo, cianoalquilo, (alquil) 0-2aminoalquilo, hidroxialquilo, hidroxiarilo, ariloxialquilo, nitro, amino, amino sustituido, formilo, C (O) alquilo, CO2alquilo, OC (O) alquilo, OCO2alquilo, hidroxiarilo,

ariloxialquilo, CO2H, CH2OH, (alquil) 0-2carbonilamino, urea y alquilsulfonilamino;

o R16 y R17 se toman juntos para formar oxo; R18 se selecciona entre hidrógeno, arilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, amino, amino sustituido, alcoxialquilo, CO2alquilo, C (O) alquilo alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo; y Re, Rf, Rh, R15, R16, R17 y R18 se seleccionan

independientemente en cada aparición; con las siguientes condiciones:

(i) uno de X1, X2, X3 y X4 y/o uno de X5, X6, X7 y X8 es N o NR18, y no más de dos de X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 y X8 son N o NR18;

(ii) X1 y X5 no son ambos átomos de nitrógeno; y

(iii) X4 y X8 no son ambos átomos de nitrógeno;

45 con la condición adicional de que el compuesto no sea el compuesto de fórmula A

2. Un compuesto como se define en la Reivindicación 1 que tiene las siguientes fórmulas:

estereoisómeros del mismo, o un solvato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que uno de X1, X2, X3 o X4 es N o NR18;

o

estereoisómeros del mismo, o un solvato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que uno

de X5, X6, X7 o X8 es N o NR18; (Ib) o

estereoisómeros del mismo, o un solvato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que uno 15 de X5 - X8 es N o NR18 y uno de X1 - X4 es N o NR18.

(Ic)

3. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las Reivindicaciones 1-2, estereoisómeros del mismo, o un solvato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula en la que los anillos A y B son anillos saturados de 6 miembros.

4. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las Reivindicaciones 1-3, estereoisómeros del mismo, o un solvato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R es alquilo; y Ra y Rb se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo, ciano, nitro, amino, formilo, CO2alquilo, CONReRf y CH2NReRf.

5. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las Reivindicaciones 1-4, estereoisómeros del mismo, o un solvato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de Rc y Rd es H.

6. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las Reivindicaciones 1-5 que tiene la estructura de fórmula 5 (II)

estereoisómeros del mismo, o un solvato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R es H o alquilo; y Rb es H, alquilo, halo, CN, NO2, NH2 o CHO y uno de R1 y R2 es heteroarilo.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1-6, estereoisómeros del mismo, o un solvato 10 del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de las siguientes fórmulas:

o

8. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las Reivindicaciones 1-7, estereoisómeros del mismo, o un solvato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 se selecciona entre:

R es alquilo; y Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, bromo, cloro, nitro, ciano, formilo o amino. Rm y Rn se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alcoxi, -CO2Rg-C (O) N (Re) (Rf) , alquilo, alquilo sustituido, arilo y heteroarilo;

Rº es hidrógeno o alquilo; y q es 1 ó 2.

9. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las Reivindicaciones 1-8, estereoisómeros del mismo, o un solvato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que en R2 se selecciona entre las siguientes fórmulas:

en las que R es alquilo C1-4, Rn es hidrógeno o halógeno; y Rm se selecciona entre naftilo, quinolinilo o -C (R19) (R20) -T, en el que el grupo naftilo o quinolinilo está sustituido con uno

o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, amino, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 perfluoro sustituido, ciano, nitro o halógeno; T es un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, cada anillo sustituido con 0-1 R21 y 0-4

R22.

R19 y R20 son independientemente cada vez que aparecen hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, 25 alcoxi, ciano, nitro, NReRf o CHO;

o R19 y R20 se combinan para formar =O o un doble enlace, en el que el doble enlace está sustituido con hidrógeno, arilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, amino, amino sustituido, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; R21 y R22 son, independientemente en cada caso, hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi,

arilo, ariloxi, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, ciano, heteroarilaminocarboilo, cicloheteroalquilcarbonilo, cianoalquilo, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, hidroxiarilo, ariloxialquilo, nitro, oxo, NReRf, CHO, CO2 alquilo, hidroxiarilo, ariloxialquilo, CONReRf, CH2NReRf, CO2H, CH2OH, CH2NHC (O) ReRf, NHCORi, NH-CONReRf, NHSOpRg, -SO2NReRf, NReSO2NReRf o NReSOpRg;

o R21 y R22 situados en átomos adyacentes pueden tomarse juntos para formar un anillo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo opcionalmente sustituido .

10. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las Reivindicaciones 1-9, estereoisómeros del mismo, o un solvato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

Y es NH o S; T es un anillo fenilo, naftilo, pirimidilo, piridinilo, piridazinilo, piperazinilo, tiofenilo, tiazolilo, isoxazolilo o imidazolilo, estando cada anillo sustituido con 0-4 R22; Rn es hidrógeno, bromo o cloro; R19 y R20 son independientemente hidrógeno, halógeno o hidroxi;

o R19 y R20 se combinan para formar =O.

R22

es hidrógeno, alcoxi C1-4; halógeno, pirimidina, isoxazol, pirazol o piridina, en el que los grupos alcoxi C1-4; halógeno, pirimidina, isoxazol, pirazol o piridina, están sustituidos con hidrógeno, morfolinilo, alcoxi C1-4 o alquilo C1-4; y Ra y Rb se selecciona entre H, CH3, Cl, Br y CN.

11. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las Reivindicaciones 1-10 que tiene la estructura de la siguiente fórmula:

estereoisómeros de los mismos, o un solvato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R es alquilo C1-4; y R22 es hidrógeno, alcoxi C1-4; halógeno, pirimidina, isoxazol, pirazol o piridina, en el que los grupos alcoxi C1-4; halógeno, pirimidina, isoxazol, pirazol o piridina están sustituidos con hidrógeno, morfolinilo, alcoxi C1-4 o alquilo C1-4.

12. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las Reivindicaciones 1-9 que tiene la estructura de la siguiente fórmula:

estereoisómeros del mismo, o un solvato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Rm es 4-isoquinolinilo, naftilo, 1-[ (4-metil) naftilo, 1- (4-fluoro) naftilo, 1- (6-metoxinaftilo) , éster alquílico del ácido carboxílico, dialquilamida o (t-butil) fenilo.

13. Un compuesto que tiene la estructura: 30 (i)

o

o

(ii) un esteroisómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de (i) , de los mismos.

14. Uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, siempre que no se aplique la limitación del compuesto de fórmula A, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno que está asociada con el producto de expresión de un gen cuya transcripción es estimulada o reprimida por receptores de glucocorticoides, o una enfermedad o un trastorno asociada con la transcripción inducida por AP-1 y/o NF-KB, o una enfermedad o un trastorno asociada con la expresión de genes dependientes de AP-1 y/o NF-KB, en el que la enfermedad está asociada con la expresión de un gen bajo el control regulador de AP-1 y/o NF-KB.

15. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, siempre que no se aplique la limitación del compuesto de fórmula A, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno que está asociada con el producto de expresión de un gen cuya transcripción es estimulada o reprimida por receptores de glucocorticoides, o una enfermedad o un trastorno asociada con la transcripción inducida por AP-1 y/o NF-KB, o una enfermedad o un trastorno asociada con la expresión de un gen dependiente de AP-1 y/o NF-KB, en el que la enfermedad está asociada con la expresión de un gen bajo el control regulador de AP-1 y/o NF-KB.

16. Un uso como se define en la reivindicación 14 o un compuesto para su uso como se define en la reivindicación 15, en el que la enfermedad o el trastorno se selecciona de un trastorno endocrino, trastorno reumático, enfermedad del colágeno, enfermedad dermatológica, enfermedad alérgica, enfermedad oftálmica, enfermedad respiratoria, enfermedad hematológica, enfermedad gastrointestinal, enfermedad inflamatoria, enfermedad inmunitaria, enfermedad neoplásica y enfermedad metabólica.

17. Un uso o un compuesto para su uso como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 14-16, en el que la enfermedad o el trastorno es una enfermedad inflamatoria o autoinmunitaria.

18. El uso o el compuesto para su uso como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 4-17, en el que la enfermedad o el trastorno se selecciona de rechazo de trasplante de riñón, hígado, corazón, pulmón, páncreas, médula ósea, córnea, intestino delgado, aloinjertos de piel, homoinjertos de piel, xenoinjerto de válvula cardiaca, enfermedad del suero y enfermedad de injerto contra huésped, artritis reumatoide, artritis psoriásica, esclerosis múltiple, diabetes de Tipo I y Tipo II, diabetes juvenil, obesidad, asma, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, pioderma gangrenosa, lupus sistémico eritematoso, miastenia grave, psoriasis, dermatitis, dermatomiositis, eccema, seborrea, inflamación pulmonar, uveítis ocular, hepatitis, enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis autoinmunitaria, síndrome de Behcet o Sjogren, anemia perniciosa o inmunohemolítica, aterosclerosis, enfermedad de Addison, insuficiencia suprarrenal idiopática, enfermedad poliglandular autoinmunitaria, glomerulonefritis, esclerodermia, morfea, liquen plano, vitíligo, alopecia areata, alopecia autoinmunitaria, hipopituitarismo autoinmunitario, síndrome de Guillain-Barre y alveolitis; hipersensibilidad de contacto, hipersensibilidad de tipo retardado, dermatitis de contacto, urticaria, alergias en la piel, alergias respiratorias, fiebre del heno, rinitis alérgica y enteropatía sensible al gluten, osteoartritis, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, síndrome de dificultad respiratoria aguda, síndrome de Sezar y , reestenosis, estenosis y aterosclerosis, hiperplasia suprarrenal congénita, tiroiditis no supurativa, hipercalcemia asociada con cáncer, artritis reumatoide juvenil, espondilitis anquilosante, bursitis aguda y subaguda, tenosinovitis no específica aguda, artritis gotosa aguda, osteoartritis postraumática, sinovitis de osteoartritis, epicondilitis, carditis reumática aguda, pénfigo, dermatitis bulosa herpetiforme, eritema multiforme grave, dermatitis exfoliativa, psoriasis, dermatitis seborreica, rinitis alérgica estacional o perenne, asma bronquial, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, reacciones de hipersensibilidad a fármacos, conjuntivitis alérgica, queratitis, herpes zoster oftálmico, iritis e iridociclitis, coriorretinitis, neuritis óptica, sarcoidosis sintomática, quimioterapia de tuberculosis pulmonar fulminante o diseminada, púrpura trombocitopénica idiopática en adultos, trombocitopenia secundaria en adultos, anemia hemolítica adquirida (autoinmunitaria) , leucemias y linfomas en adultos, leucemia aguda infantil, colitis ulcerosa, enteritis regional, enfermedad de Crohn, síndrome de Sjogren, vasculitis autoinmunitaria, esclerosis múltiple, miastenia grave, septicemia y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

19. El uso o el compuesto para su uso como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 14-18, en el que la enfermedad o el trastorno se selecciona de rechazo de trasplantes, artritis reumatoide, artritis psoriásica, esclerosis múltiple, diabetes de Tipo I, asma, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus sistémico eritematoso, psoriasis y enfermedad pulmonar crónica.

20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en una cualquiera de las

reivindicaciones 1-13, siempre que no se aplique la limitación del compuesto de fórmula A, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.

21. Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, siempre que no se aplique la limitación del compuesto de fórmula A, y un inmunosupresor, un agente anticanceroso, un agente antiviral, un agente antiinflamatorio, un agente antifúngico, un antibiótico, un agente contra la hiperproliferación vascular, un agente antidepresivo, un agente hipolipemiante, un agente modulador de lípidos, un agente antidiabético, un agente antiobesidad, un agente antihipertensivo, un inhibidor de la agregación plaquetaria y/o un agente antiosteoporosis, en la que el agente antidiabético es 1, 2, 3 o más de una biguanida, una sulfonilurea, un inhibidor de glucosidasa, un agonista de PPAR y, un agonista dual de PPAR a/y, un inhibidor de SGLT2, un inhibidor de DP4, un inhibidor de aP2, un sensibilizador a la insulina, un péptido 1 similar a glucagón (GLP-1) , insulina y/o una meglitinida, en la que el agente antiobesidad es un agonista beta 3 adrenérgico, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la receptación de serotonina (y dopamina) , un agonista de receptores tiroideos, un inhibidor de aP2 y/o un agente anoréxico, en el que el agente hipolipemiante es un inhibidor de MTP, un inhibidor de la HMG CoA reductasa, un inhibidor de la escualeno sintetasa, un derivado de ácido fíbrico, un regulador positivo de la actividad del receptor de LDL, un inhibidor de lipoxigenasa o un inhibidor de ACAT, en la que el agente antihipertensivo es un inhibidor de ACE, antagonista del receptor de angiotensina II, inhibidor NEP/ACE, bloqueador de los canales de calcio y/o bloqueador 1-adrenérgico.

22. La combinación como se define en la reivindicación 21, en la que el agente antidiabético es 1, 2, 3 o más de metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida, gliclazida, acarbosa, miglitol, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, insulina, G1-262570, isaglitazona, JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440, R-119702, AJ9677, repaglinida, nateglinida, KAD1129, AR-HO39242, GW-409544, KRP297, AC2993, LY315902, P32/98 y/o NVP-DPP-728A, en la que el agente antiobesidad es orlistat, ATL-962, AJ9677, L750355, CP331648, sibutramina, topiramato, axokine, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina y/o mazindol, en la que el agente hipolipemiante es pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, itavastatina, visastatina, fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, avasimibe, TS-962, MD-700, colestagel, niacina y/o LY295427, en la que el agente antihipertensivo es un inhibidor de ACE que es captopril, fosinopril, enalapril, lisinopril, quinapril, benazepril, fentiapril, ramipril o moexipril; un inhibidor de NEP/ACE que es omapatrilat, ácido [S[ (R*, R*) ]-hexahidro-6-

 

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