Miméticos de glucocorticoides, métodos para su fabricación, composiciones farmacéuticas y usos de los mismos.

Un compuesto de fórmula (I) R2CH3 CF3 (I)

en la que:

R1 es un grupo arilo o heteroarilo,

cada uno opcional e independientemente sustituido con uno, dos o tres grupos sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C5, dialquilaminocarbonilo C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxilo, ciano y alquiltio C1-C5, donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o una sulfona;

R2 es alquiltio C1-C5, donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o una sulfona, opcional e independientemente sustituido con uno, dos o tres grupos sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, oxo, ciano, alcoxialquilo y aminocarbonilo;

X es CH o N; e Y es CH o N, donde X e Y no son ambos CH, o un tautómero, isómero óptico, profármaco, co-cristal o sal de los mismos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/046058.

Solicitante: BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: Binger Straße 173 55216 Ingelheim am Rhein ALEMANIA.

Inventor/es: KIM, SOOJIN, BETAGERI, RAJASHEKHAR, KUZMICH, DANIEL, LIU,PINGRONG, RAZAVI,HOSSEIN, LI,ZHIBIN, BOSANAC,Todd, BURKE,Michael Jason, HARCKEN,Christian, LEE,Thomas Wai-ho, LORD,John, REEVES,Jonathan Timothy, THOMSON,David.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/437 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina.
  • A61P5/44 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 5/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema endocrino. › Glucocorticoides; Medicamentos para aumentar o potenciar la actividad de los glucocorticoides.
  • A61P5/46 A61P 5/00 […] › para disminuir, bloquear o antagonizar la actividad de los glucocorticoides.
  • C07D471/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.

PDF original: ES-2381257_T3.pdf

 

Miméticos de glucocorticoides, métodos para su fabricación, composiciones farmacéuticas y usos de los mismos.

Fragmento de la descripción:

Miméticos de glucocorticoides, métodos para su fabricación, composiciones farmacéuticas y usos de los mismos Campodelainvención La presente invención se refiere a ligandos y miméticos de glucocorticoides, a métodos para la fabricación de estos compuestos, a su uso en composiciones farmacéuticas y a su uso en la modulación de la función de receptores de glucocorticoides, en el tratamiento de estados de enfermedad o afecciones mediadas por la función de los receptores de glucocorticoides en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, y a otros usos.

Antecedentes de la invención Los glucocorticoides, una clase de corticosteroides, son hormonas endógenas con profundos efectos sobre el sistema inmune y múltiples sistemas de órganos. Reprimen una diversidad de funciones inmunes e inflamatorias por medio de la inhibición de citoquinas inflamatorias tales como IL-1, IL-2, IL-6 y TNF, la inhibición de metabolitos del ácido araquidónico incluyendo prostaglandinas y leucotrienos, la reducción de linfocitos T, y la reducción de la expresión de moléculas de adhesión en células endoteliales (P.J. Barnes, Clin. Sci., 1998, 94, págs. 557-572; P.J. Barnes et al., Trends Pharmacol. Sci., 1993, 14, págs. 436-441) . Además de estos efectos, los glucocorticoides estimulan la producción de glucosa en el hígado y el catabolismo de proteínas, participan en el equilibrio de los electrolitos y el agua, reducen la absorción de calcio e inhiben la función de los osteoblastos.

Las actividades anti-inflamatorias e inmunosupresoras de los glucocorticoides endógenos han estimulado el desarrollo de derivados de glucocorticoides sintéticos incluyendo dexametasona, prednisona y prednisolona (L. Parente, Glucocorticoids, N.J. Goulding y R.J. Flowers (eds.) , Boston: Birkhauser, 2001, págs. 35-54) . Estos autores han encontrado un amplio uso en el tratamiento de trastornos inflamatorios, inmunes y alérgicos incluyendo enfermedades reumáticas tales como artritis reumatoidea, artritis juvenil y espondilitis anquilosante, enfermedades dermatológicas incluyendo psoriasis y pénfigo, trastornos alérgicos incluyendo rinitis alérgica, dermatitis atópica y dermatitis de contacto, afecciones pulmonares incluyendo asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y otras enfermedades inflamatorias e inmunes incluyendo la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus sistémico eritematoso, hepatitis activa crónica autoinmune, osteoartritis, tendinitis y bursitis (J. Toogood, Glucocorticoids, N.J. Goulding y R.J. Flowers (eds.) , Boston: Birkhauser, 2001, págs. 161-174) . También se han usado para ayudar a prevenir el rechazo en trasplantes de órganos.

Desafortunadamente, además de los efectos terapéuticos deseados de los glucocorticoides, su uso está asociado con varios efectos secundarios adversos, de los que algunos pueden ser graves y amenazadores para la vida. Éstos incluyen alteraciones en el equilibrio de fluido y electrolitos, edema, aumento de peso, hipertensión, debilidad muscular, desarrollo o empeoramiento de diabetes mellitus, y osteoporosis. Por lo tanto, un compuesto que presente un perfil de efectos secundarios reducido y que mantenga al mismo tiempo los potentes efectos antiinflamatorios sería particularmente deseable, especialmente para el tratamiento de una enfermedad crónica.

Los efectos de los glucocorticoides están mediados a nivel celular por el receptor de glucocorticoides (R.H. Oakley y J. Cidlowski, Glucocorticoids, N.J. Goulding y R.J. Flowers (eds.) , Boston: Birkhauser, 2001, págs. 55-80) . El receptor de glucocorticoides es un miembro de una clase de receptores intracelulares relacionados estructuralmente que cuando se acoplan con un ligando pueden funcionar como un factor de transcripción que afecta a la expresión génica (R.M. Evans, Science, 1988, 240, págs. 889-895) . Otros miembros de la familia de receptores de esteroides incluyen los receptores de mineralocorticoides, progesterona, estrógenos y andrógenos. Además de los efectos mencionados anteriormente para los glucocorticoides, las hormonas que actúan sobre esta familia de receptores tienen una profunda influencia sobre la homeostasis corporal, el metabolismo de los minerales, la respuesta de estrés y el desarrollo de características sexuales. Glucocorticoids, N.J. Goulding y R.J. Flowers (eds.) , Boston: Birkhauser, 2001, se incorpora en este documento como referencia en su totalidad para describir mejor el estado de la técnica.

Se ha propuesto un mecanismo molecular que explica los efectos anti-inflamatorios beneficios y los efectos secundarios no deseados (p. ej., S. Heck et al., EMBO J, 1994, 17, págs. 4087-4095; H.M. Reichardt et al., Cell, 1998, 93, págs. 531-541; F. Tronche et al., Curr. Opin. en Genetics y Dev., 1998, 8, págs. 532-538) . Se cree que muchos de los efectos secundarios metabólicos y cardiovasculares son el resultado de un proceso denominado transactivación. En la transactivación, la translocación del receptor de glucocorticoides unido al ligando al núcleo va seguida de la unión a elementos de respuesta de glucocorticoides (GRE) en la región promotora de genes asociados a efectos secundarios, por ejemplo, del gen de la fosfoenolpiruvato carboxi quinasa (PEPCK) , en el caso del aumento de la producción de glucosa. El resultado es un aumento de la transcripción de estos genes que se cree que ocasiona, finalmente, los efectos secundarios observados. Se cree que los efectos anti-inflamatorios se deben a

un proceso denominado transrepresión. En general, la transrepresión es un proceso independiente de la unión al ADN que resulta de la inhibición de rutas mediadas por NF-kB y AP-1, que conduce a la regulación negativa de muchos mediadores inflamatorios e inmunes. Además, se cree que varios de los efectos secundarios observados pueden deberse a la reactividad cruzada de los glucocorticoides disponibles actualmente con otros receptores de esteroides, particularmente los receptores de mineralocorticoides y progesterona.

De esta manera, es posible descubrir ligandos para el receptor de glucocorticoides que sean muy selectivos y, tras la unión, puedan disociar las rutas de transactivación y transrepresión, proporcionando agentes terapéuticos con un perfil de efectos secundarios reducido. Se han descrito sistemas de ensayo para determinar efectos sobre la transactivación y la transrepresión (por ejemplo, C.M. Bamberger y H.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30 (suppl. 3) , págs. 6-9) . La selectividad para el receptor de glucocorticoides puede determinarse comparando la afinidad de unión por este receptor con la de otros receptores de la familia de esteroides incluyendo los mencionados anteriormente.

Los glucocorticoides también estimulan la producción de glucosa en el hígado por un proceso denominado gluconeogénesis y se cree que este proceso está mediado por sucesos de transactivación. Un aumento de la producción de glucosa puede exacerbar la diabetes de tipo II, por lo tanto, un compuesto que inhiba de manera selectiva la producción de glucosa mediada por glucocorticoides puede tener utilidad terapéutica en esta indicación (J.E. Freidman et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, págs. 31475-31481) .

En la bibliografía científica y de patentes se han descrito nuevos ligandos para el receptor de glucocorticoides. Por ejemplo, la publicación internacional PCT Nº WO 99/33786 describe compuestos de trifenilpropanamida que pueden usarse en el tratamiento de enfermedades inflamatorias. La publicación internacional PCT Nº WO 00/66522 describe compuestos no esteroideos como moduladores selectivos del receptor de glucocorticoides potencialmente útiles en el tratamiento de enfermedades metabólicas e inflamatorias. La publicación internacional PCT Nº WO 99/41256 describe moduladores tetracíclicos del receptor de glucocorticoides potencialmente útiles en el tratamiento de enfermedades inmunes, autoinmunes e inflamatorias. La patente de Estados Unidos Nº 5.688.810 describe diversos compuestos no esteroideos como moduladores del receptor de glucocorticoides y otros receptores de esteroides. La publicación internacional PCT Nº WO 99/63976 describe un antagonista de glucocorticoides no esteroideo con selectividad en hígado potencialmente útil en el tratamiento de la diabetes. La publicación internacional PCT Nº WO 00/32584 describe compuestos no esteroideos que tienen actividad anti-inflamatoria con disociación entre efectos anti-inflamatorios y metabólicos. La publicación internacional PCT Nº WO 98/54159 describe acilanilidas no esteroideas sustituidas cíclicamente con actividad mixta de gestágenos y andrógenos. La patente de Estados Unidos Nº... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I) R2

CH3 CF3

(I)

en la que:

R1 es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcional e independientemente sustituido con uno, dos o tres grupos sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C5, dialquilaminocarbonilo C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxilo, ciano y alquiltio C1-C5, donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o una sulfona;

R2 es alquiltio C1-C5, donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o una sulfona, opcional e independientemente sustituido con uno, dos o tres grupos sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, oxo, ciano, alcoxialquilo y aminocarbonilo;

X es CH o N; e Y es CH o N, donde X e Y no son ambos CH, o un tautómero, isómero óptico, profármaco, co-cristal o sal de los mismos.

2. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: R1 es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcional e independientemente sustituido con uno, dos o tres grupos sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C5, dialquilaminocarbonilo C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxilo, ciano y alquiltio C1-C5, donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o una sulfona; R2 es alquiltio C1-C5, donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o una sulfona, cada uno opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, oxo, ciano, alcoxialquilo y aminocarbonilo;

X es CH; e Y es N, o un tautómero, co-cristal o sal de los mismos.

3. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

R1 es un grupo arilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C1, C2 o C3, aminocarbonilo, halógeno y alquiltio C1, C2 o C3, donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o una sulfona;

R2 es alquiltio C1, C2 o C3, donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o una sulfona, cada uno opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, oxo, ciano, alcoxialquilo y aminocarbonilo;

X es CH; e Y es N, o un tautómero, co-cristal o sal de los mismos.

4. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

R1 es un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos sustituyentes independientemente seleccionados entre aminocarbonilo, metilo, fluoro, cloro, bromo y alquiltio C1 o C2, donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o una sulfona;

R2 es alquiltio C1, C2 o C3, donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o una sulfona; X es CH; e Y es N, o un tautómero, co-cristal o sal de los mismos.

5. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

R1 es un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos sustituyentes independientemente seleccionados entre aminocarbonilo, metilo, fluoro, cloro, bromo y alquiltio C1 o C2, donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o una sulfona;

R2 es alquiltio C1 o C2, donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o una sulfona; X es CH; e Y es N, o un tautómero, co-cristal o sal de los mismos.

6. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre: (R) -4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -1, 1, 1-trifluoro-2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; (R) -1, 1, 1-trifluoro-4- (2-metanosulfonilfenil) -2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4metilpentan-2-ol; (R) -4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro4-metilpentan-2-ol; (R) -4- (3-bromofenil) -1, 1, 1-trifluoro-2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; 2- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4- (2-metanosulfonilfenil) -4-metilpentan-2ºl; (R) -2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida; 1, 1, 1-trifluoro-4- (3-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4metilpentan-2-ol; (R) -1, 1, 1-trifluoro-4- (4-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4metilpentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4metilpentan-2-ol; 4- (5-cloro-2-metanosulfonilfenil) -1, 1, 1-trifluoro-2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4metilpentan-2-ol; (R) -4- (4-cloro-2-metanosulfonilfenil) -1, 1, 1-trifluoro-2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4metilpentan-2-ol; 4- (2-bromofenil) -1, 1, 1-trifluoro-2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; 4- (4-cloro-2-metanosulfonilfenil) -2- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4metilpentan-2-ol; 2- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4- (4-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -4metilpentan-2-ol; (R) -2-[3- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1dimetilbutil]benzamida; 1, 1, 1-trifluoro-4- (4-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -4-metil-2-[5- (propano-2-sulfonil) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil]pentan-2-ol; 4-benzo[b]tiofen-7-il-1, 1, 1-trifluoro-2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro-4- (2-metanosulfonilfenil) -4-metil-2-[5- (propano-2-sulfonil) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil]pentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -4-metil-2-[5- (propano-2-sulfonil) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil]pentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro-4- (3-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -4-metil-2-[5- (propano-2-sulfonil) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil]pentan-2-ol; 2- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4- (3-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -4metilpentan-2-ol; 2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]bencenosulfonamida; 4- (1, 1-dioxo-1H-1A6-benzo[b]tiofen-7-il) -1, 1, 1-trifluoro-2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) 4-metilpentan-2-ol; 5-metil-2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida; 2-[3- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1-dimetilbutil]-5metilbenzamida; 4- (1, 1-dioxo-1H-1A6-benzo[b]tiofen-7-il) -2- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4metilpentan-2-ol; 5-fluoro-2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida; (R) -2-[3- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1-dimetilbutil]-5fluorobenzamida; 4- (5-cloro-2-metanosulfonilfenil) -1, 1, 1-trifluoro-4-metil-2-[5- (propano-2-sulfonil) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil]pentan-2-ol; 4-metil-2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida; 2-[3- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1dimetilbutil]bencenosulfonamida; 4-metil-2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida; 5-metil-2-{4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1-dimetil-3-[5- (propano-2-sulfonil) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil]butil}benzamida; 5-fluoro-2-{4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1-dimetil-3-[5- (propano-2-sulfonil) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil]butil}benzamida; 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -4-metil-2-[5- (propano-1-sulfonil) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil]pentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro-4- (2-metanosulfonilfenil) -4-metil-2-[5- (propano-1-sulfonil) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil]pentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro-4- (3-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -4-metil-2-[5- (propano-1-sulfonil) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil]pentan-2-ol; 4- (5-cloro-2-metanosulfonilfenil) -1, 1, 1-trifluoro-4-metil-2-[5- (propano-1-sulfonil) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil]pentan-2-ol; 4-fluoro-2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]fenol; 5-cloro-2-[3- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1dimetilbutil]benzamida; 5-cloro-2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida; 2-[3- (5-etanosulfinil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1-dimetilbutil]benzamida; 4-bromo-2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]fenol; 4- (2-bromo-5-fluorofenil) -1, 1, 1-trifluoro-2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan2-ol; 5-fluoro-2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[3, 2-b]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida; (R) -4- (3-bromofenil) -1, 1, 1-trifluoro-2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[3, 2-b]piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; 4- (5-cloro-2-metanosulfonilfenil) -1, 1, 1-trifluoro-2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[3, 2-b]piridin-2-ilmetil) -4metilpentan-2-ol; 5-metil-2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[3, 2-b]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida; 1, 1, 1-trifluoro-4- (3-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[3, 2-b]piridin-2-ilmetil) -4metilpentan-2-ol; 2-[ (R) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[3, 2-b]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida; y 5-fluoro-2-[ (R) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (2-metanosulfonil-5H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-6-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida, o un tautómero, co-cristal o sal de los mismos.

7. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 6, seleccionado entre: (R) -4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -1, 1, 1-trifluoro-2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; (R) -1, 1, 1-trifluoro-4- (2-metanosulfonilfenil) -2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4metilpentan-2-ol; (R) -4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro4-metilpentan-2-ol; (R) -4- (3-bromofenil) -1, 1, 1-trifluoro-2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; 2- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4- (2-metanosulfonilfenil) -4-metilpentan-2ºl; (R) -2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida; 1, 1, 1-trifluoro-4- (3-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4metilpentan-2-ol; (R) -1, 1, 1-trifluoro-4- (4-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4metilpentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4metilpentan-2-ol; 4- (5-cloro-2-metanosulfonilfenil) -1, 1, 1-trifluoro-2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4metilpentan-2-ol; (R) -4- (4-cloro-2-metanosulfonilfenil) -1, 1, 1-trifluoro-2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4metilpentan-2-ol; 4- (2-bromofenil) -1, 1, 1-trifluoro-2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; 4- (4-cloro-2-metanosulfonilfenil) -2- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4metilpentan-2-ol; 2- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4- (4-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -4metilpentan-2-ol; (R) -2-[3- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1dimetilbutil]benzamida; 1, 1, 1-trifluoro-4- (4-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -4-metil-2-[5- (propano-2-sulfonil) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil]pentan-2-ol; 4-benzo[b]tiofen-7-il-1, 1, 1-trifluoro-2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro-4- (2-metanosulfonilfenil) -4-metil-2-[5- (propano-2-sulfonil) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil]pentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -4-metil-2-[5- (propano-2-sulfonil) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil]pentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro-4- (3-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -4-metil-2-[5- (propano-2-sulfonil) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil]pentan-2-ol; 2- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4- (3-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -4metilpentan-2-ol; 2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]bencenosulfonamida; 4- (1, 1-dioxo-1H-1A6-benzo[b]tiofen-7-il) -1, 1, 1-trifluoro-2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) 4-metilpentan-2-ol; 5-metil-2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida; 2-[3- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1-dimetilbutil]-5metilbenzamida; 4- (1, 1-dioxo-1H-1A6-benzo[b]tiofen-7-il) -2- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4metilpentan-2-ol; 5-fluoro-2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida; (R) -2-[3- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1-dimetilbutil]-5fluorobenzamida; 4- (5-cloro-2-metanosulfonilfenil) -1, 1, 1-trifluoro-4-metil-2-[5- (propano-2-sulfonil) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil]pentan-2-ol; 4-metil-2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida; 2-[3- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1dimetilbutil]bencenosulfonamida; 4-metil-2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida; 5-metil-2-{4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1-dimetil-3-[5- (propano-2-sulfonil) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil]butil}benzamida; 5-fluoro-2-{4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1-dimetil-3-[5- (propano-2-sulfonil) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil]butil}benzamida; 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -4-metil-2-[5- (propano-1-sulfonil) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil]pentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro-4- (2-metanosulfonilfenil) -4-metil-2-[5- (propano-1-sulfonil) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil]pentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro-4- (3-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -4-metil-2-[5- (propano-1-sulfonil) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil]pentan-2-ol; 4- (5-cloro-2-metanosulfonilfenil) -1, 1, 1-trifluoro-4-metil-2-[5- (propano-1-sulfonil) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil]pentan-2-ol; 4-fluoro-2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]fenol; 5-cloro-2-[3- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1dimetilbutil]benzamida; 5-cloro-2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida; 2-[3- (5-etanosulfinil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1-dimetilbutil]benzamida; 4-bromo-2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]fenol; y 4- (2-bromo-5-fluorofenil) -1, 1, 1-trifluoro-2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan2-ol, o un tautómero, co-cristal o sal de los mismos.

8. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 7, seleccionado entre: (R) -1, 1, 1-trifluoro-4- (2-metanosulfonilfenil) -2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4metilpentan-2-ol; 2- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4- (2-metanosulfonilfenil) -4-metilpentan-2ºl; (R) -2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida; 1, 1, 1-trifluoro-4- (3-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4metilpentan-2-ol; (R) -1, 1, 1-trifluoro-4- (4-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4metilpentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4metilpentan-2-ol; 4- (5-cloro-2-metanosulfonilfenil) -1, 1, 1-trifluoro-2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4metilpentan-2-ol; (R) -4- (4-cloro-2-metanosulfonilfenil) -1, 1, 1-trifluoro-2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4metilpentan-2-ol; 4- (4-cloro-2-metanosulfonilfenil) -2- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4metilpentan-2-ol; 2- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4- (4-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -4metilpentan-2-ol; (R) -2-[3- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1dimetilbutil]benzamida; 2- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4- (3-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -4metilpentan-2-ol; 2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]bencenosulfonamida; 5-metil-2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida; 2-[3- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1-dimetilbutil]-5metilbenzamida; 5-fluoro-2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida; (R) -2-[3- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1-dimetilbutil]-5fluorobenzamida; 4-metil-2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida; 2-[3- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1dimetilbutil]bencenosulfonamida; 4-metil-2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida; 5-cloro-2-[3- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1dimetilbutil]benzamida; y 5-cloro-2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida, o un tautómero, co-cristal o sal de los mismos.

9. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 8, seleccionado entre: (R) -2-[3- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1-dimetilbutil]-5fluorobenzamida.

10. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 8, seleccionado entre:

(R) -2-[3- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1dimetilbutil]benzamida.

11. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 8, seleccionado entre: 5-fluoro-2-[ (R) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida.

12. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 8, seleccionado entre:

(R) -2-[4, 4, 4-Trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida.

13. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 8, seleccionado entre: co-cristal de ácido fosfórico de (R) -2-[3- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3hidroxi-1, 1-dimetilbutil]-5-fluorobenzamida; co-cristal de ácido fosfórico de (R) -2-[3- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3hidroxi-1, 1-dimetilbutil]benzamida; y co-cristal de isonicotinamida de (R) -2-[3- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3hidroxi-1, 1-dimetilbutil]benzamida.

14. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 8, seleccionado entre: co-cristal de ácido fosfórico de 5-fluoro-2-[ (R) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3c]piridin-2-ilmetil) -1, 1-dimetilbutil]benzamida; y co-cristal de ácido acético de 5-fluoro-2-

 

Patentes similares o relacionadas:

Compuestos de heteroaril carboxamida como inhibidores de RIPK2, del 29 de Julio de 2020, de BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH: Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: X es N y Y es CH; o X es CH y Y es N; […]

Compuestos de alquinilbenceno heterocíclicos, y composiciones médicas y usos de los mismos, del 29 de Julio de 2020, de Guangzhou Healthquest Pharma Co., Ltd: Un compuesto de alquinilbenceno heterocíclico que tiene la fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable, o estereoisómero del mismo, **(Ver […]

Derivados de piperidina 1,4 sustituidos, del 29 de Julio de 2020, de 89Bio Ltd: Un compuesto de acuerdo con la Fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A se selecciona de […]

Compuestos y procedimientos de uso, del 29 de Julio de 2020, de Medivation Technologies LLC: Un compuesto de fórmula (Aa-1): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: A representa H, halógeno, amino, […]

Derivado heteroarilo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, método de preparación del mismo y composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades asociadas con PI3 quinasas, que contiene el mismo como principio activo, del 22 de Julio de 2020, de KOREA RESEARCH INSTITUTE OF CHEMICAL TECHNOLOGY: Un compuesto representado por la fórmula 1, un isómero óptico del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en la fórmula […]

Procedimiento de preparación de la forma A de grapiprant, del 22 de Julio de 2020, de Aratana Therapeutics Inc: Un procedimiento de preparación de una Forma A cristalina sustancialmente pura de grapiprant, comprendiendo el procedimiento: i. poner en contacto grapiprant a temperatura […]

Ureas asimétricas p-sustituidas y usos médicos de las mismas, del 22 de Julio de 2020, de Helsinn Healthcare SA: Un compuesto de Fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: una línea discontinua indica un enlace opcional; X es CH; […]

Compuestos tricíclicos como agentes antineoplásicos, del 22 de Julio de 2020, de BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY: Un compuesto de la fórmula **(Ver fórmula)** en la que: A es **(Ver fórmula)** X e Y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-C6), […]

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .