Un compuesto de fórmula (I) R2CH3 CF3 (I)

en la que:

R1 es un grupo arilo o heteroarilo,

cada uno opcional e independientemente sustituido con uno, dos o tres grupos sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C5, dialquilaminocarbonilo C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxilo, ciano y alquiltio C1-C5, donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o una sulfona;

R2 es alquiltio C1-C5, donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o una sulfona, opcional e independientemente sustituido con uno, dos o tres grupos sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, oxo, ciano, alcoxialquilo y aminocarbonilo;

X es CH o N; e Y es CH o N, donde X e Y no son ambos CH, o un tautómero, isómero óptico, profármaco, co-cristal o sal de los mismos.

Miméticos de glucocorticoides, métodos para su fabricación, composiciones farmacéuticas y usos de los mismos Campodelainvención La presente invención se refiere a ligandos y miméticos de glucocorticoides, a métodos para la fabricación de estos compuestos, a su uso en composiciones farmacéuticas y a su uso en la modulación de la función de receptores de glucocorticoides, en el tratamiento de estados de enfermedad o afecciones mediadas por la función de los receptores de glucocorticoides en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, y a otros usos.

Antecedentes de la invención Los glucocorticoides, una clase de corticosteroides, son hormonas endógenas con profundos efectos sobre el sistema inmune y múltiples sistemas de órganos. Reprimen una diversidad de funciones inmunes e inflamatorias por medio de la inhibición de citoquinas inflamatorias tales como IL-1, IL-2, IL-6 y TNF, la inhibición de metabolitos del ácido araquidónico incluyendo prostaglandinas y leucotrienos, la reducción de linfocitos T, y la reducción de la expresión de moléculas de adhesión en células endoteliales (P.J. Barnes, Clin. Sci., 1998, 94, págs. 557-572; P.J. Barnes et al., Trends Pharmacol. Sci., 1993, 14, págs. 436-441) . Además de estos efectos, los glucocorticoides estimulan la producción de glucosa en el hígado y el catabolismo de proteínas, participan en el equilibrio de los electrolitos y el agua, reducen la absorción de calcio e inhiben la función de los osteoblastos.

Las actividades anti-inflamatorias e inmunosupresoras de los glucocorticoides endógenos han estimulado el desarrollo de derivados de glucocorticoides sintéticos incluyendo dexametasona, prednisona y prednisolona (L. Parente, Glucocorticoids, N.J. Goulding y R.J. Flowers (eds.) , Boston: Birkhauser, 2001, págs. 35-54) . Estos autores han encontrado un amplio uso en el tratamiento de trastornos inflamatorios, inmunes y alérgicos incluyendo enfermedades reumáticas tales como artritis reumatoidea, artritis juvenil y espondilitis anquilosante, enfermedades dermatológicas incluyendo psoriasis y pénfigo, trastornos alérgicos incluyendo rinitis alérgica, dermatitis atópica y dermatitis de contacto, afecciones pulmonares incluyendo asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y otras enfermedades inflamatorias e inmunes incluyendo la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus sistémico eritematoso, hepatitis activa crónica autoinmune, osteoartritis, tendinitis y bursitis (J. Toogood, Glucocorticoids, N.J. Goulding y R.J. Flowers (eds.) , Boston: Birkhauser, 2001, págs. 161-174) . También se han usado para ayudar a prevenir el rechazo en trasplantes de órganos.

Desafortunadamente, además de los efectos terapéuticos deseados de los glucocorticoides, su uso está asociado con varios efectos secundarios adversos, de los que algunos pueden ser graves y amenazadores para la vida. Éstos incluyen alteraciones en el equilibrio de fluido y electrolitos, edema, aumento de peso, hipertensión, debilidad muscular, desarrollo o empeoramiento de diabetes mellitus, y osteoporosis. Por lo tanto, un compuesto que presente un perfil de efectos secundarios reducido y que mantenga al mismo tiempo los potentes efectos antiinflamatorios sería particularmente deseable, especialmente para el tratamiento de una enfermedad crónica.

Los efectos de los glucocorticoides están mediados a nivel celular por el receptor de glucocorticoides (R.H. Oakley y J. Cidlowski, Glucocorticoids, N.J. Goulding y R.J. Flowers (eds.) , Boston: Birkhauser, 2001, págs. 55-80) . El receptor de glucocorticoides es un miembro de una clase de receptores intracelulares relacionados estructuralmente que cuando se acoplan con un ligando pueden funcionar como un factor de transcripción que afecta a la expresión génica (R.M. Evans, Science, 1988, 240, págs. 889-895) . Otros miembros de la familia de receptores de esteroides incluyen los receptores de mineralocorticoides, progesterona, estrógenos y andrógenos. Además de los efectos mencionados anteriormente para los glucocorticoides, las hormonas que actúan sobre esta familia de receptores tienen una profunda influencia sobre la homeostasis corporal, el metabolismo de los minerales, la respuesta de estrés y el desarrollo de características sexuales. Glucocorticoids, N.J. Goulding y R.J. Flowers (eds.) , Boston: Birkhauser, 2001, se incorpora en este documento como referencia en su totalidad para describir mejor el estado de la técnica.

Se ha propuesto un mecanismo molecular que explica los efectos anti-inflamatorios beneficios y los efectos secundarios no deseados (p. ej., S. Heck et al., EMBO J, 1994, 17, págs. 4087-4095; H.M. Reichardt et al., Cell, 1998, 93, págs. 531-541; F. Tronche et al., Curr. Opin. en Genetics y Dev., 1998, 8, págs. 532-538) . Se cree que muchos de los efectos secundarios metabólicos y cardiovasculares son el resultado de un proceso denominado transactivación. En la transactivación, la translocación del receptor de glucocorticoides unido al ligando al núcleo va seguida de la unión a elementos de respuesta de glucocorticoides (GRE) en la región promotora de genes asociados a efectos secundarios, por ejemplo, del gen de la fosfoenolpiruvato carboxi quinasa (PEPCK) , en el caso del aumento de la producción de glucosa. El resultado es un aumento de la transcripción de estos genes que se cree que ocasiona, finalmente, los efectos secundarios observados. Se cree que los efectos anti-inflamatorios se deben a

un proceso denominado transrepresión. En general, la transrepresión es un proceso independiente de la unión al ADN que resulta de la inhibición de rutas mediadas por NF-kB y AP-1, que conduce a la regulación negativa de muchos mediadores inflamatorios e inmunes. Además, se cree que varios de los efectos secundarios observados pueden deberse a la reactividad cruzada de los glucocorticoides disponibles actualmente con otros receptores de esteroides, particularmente los receptores de mineralocorticoides y progesterona.

De esta manera, es posible descubrir ligandos para el receptor de glucocorticoides que sean muy selectivos y, tras la unión, puedan disociar las rutas de transactivación y transrepresión, proporcionando agentes terapéuticos con un perfil de efectos secundarios reducido. Se han descrito sistemas de ensayo para determinar efectos sobre la transactivación y la transrepresión (por ejemplo, C.M. Bamberger y H.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30 (suppl. 3) , págs. 6-9) . La selectividad para el receptor de glucocorticoides puede determinarse comparando la afinidad de unión por este receptor con la de otros receptores de la familia de esteroides incluyendo los mencionados anteriormente.

Los glucocorticoides también estimulan la producción de glucosa en el hígado por un proceso denominado gluconeogénesis y se cree que este proceso está mediado por sucesos de transactivación. Un aumento de la producción de glucosa puede exacerbar la diabetes de tipo II, por lo tanto, un compuesto que inhiba de manera selectiva la producción de glucosa mediada por glucocorticoides puede tener utilidad terapéutica en esta indicación (J.E. Freidman et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, págs. 31475-31481) .

En la bibliografía científica y de patentes se han descrito nuevos ligandos para el receptor de glucocorticoides. Por ejemplo, la publicación internacional PCT Nº WO 99/33786 describe compuestos de trifenilpropanamida que pueden usarse en el tratamiento de enfermedades inflamatorias. La publicación internacional PCT Nº WO 00/66522 describe compuestos no esteroideos como moduladores selectivos del receptor de glucocorticoides potencialmente útiles en el tratamiento de enfermedades metabólicas e inflamatorias. La publicación internacional PCT Nº WO 99/41256 describe moduladores tetracíclicos del receptor de glucocorticoides potencialmente útiles en el tratamiento de enfermedades inmunes, autoinmunes e inflamatorias. La patente de Estados Unidos Nº 5.688.810 describe diversos compuestos no esteroideos como moduladores del receptor de glucocorticoides y otros receptores de esteroides. La publicación internacional PCT Nº WO 99/63976 describe un antagonista de glucocorticoides no esteroideo con selectividad en hígado potencialmente útil en el tratamiento de la diabetes. La publicación internacional PCT Nº WO 00/32584 describe compuestos no esteroideos que tienen actividad anti-inflamatoria con disociación entre efectos anti-inflamatorios y metabólicos. La publicación internacional PCT Nº WO 98/54159 describe acilanilidas no esteroideas sustituidas cíclicamente con actividad mixta de gestágenos y andrógenos. La patente de Estados Unidos Nº... [Seguir leyendo]

CH3 CF3

(I)

en la que:

R1 es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcional e independientemente sustituido con uno, dos o tres grupos sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C5, dialquilaminocarbonilo C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxilo, ciano y alquiltio C1-C5, donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o una sulfona;

R2 es alquiltio C1-C5, donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o una sulfona, opcional e independientemente sustituido con uno, dos o tres grupos sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, oxo, ciano, alcoxialquilo y aminocarbonilo;

X es CH o N; e Y es CH o N, donde X e Y no son ambos CH, o un tautómero, isómero óptico, profármaco, co-cristal o sal de los mismos.

2. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: R1 es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcional e independientemente sustituido con uno, dos o tres grupos sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C5, dialquilaminocarbonilo C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxilo, ciano y alquiltio C1-C5, donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o una sulfona; R2 es alquiltio C1-C5, donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o una sulfona, cada uno opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, oxo, ciano, alcoxialquilo y aminocarbonilo;

X es CH; e Y es N, o un tautómero, co-cristal o sal de los mismos.

3. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

R1 es un grupo arilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C1, C2 o C3, aminocarbonilo, halógeno y alquiltio C1, C2 o C3, donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o una sulfona;

R2 es alquiltio C1, C2 o C3, donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o una sulfona, cada uno opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, oxo, ciano, alcoxialquilo y aminocarbonilo;

X es CH; e Y es N, o un tautómero, co-cristal o sal de los mismos.

4. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

R1 es un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos sustituyentes independientemente seleccionados entre aminocarbonilo, metilo, fluoro, cloro, bromo y alquiltio C1 o C2, donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o una sulfona;

R2 es alquiltio C1, C2 o C3, donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o una sulfona; X es CH; e Y es N, o un tautómero, co-cristal o sal de los mismos.

5. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

R1 es un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos sustituyentes independientemente seleccionados entre aminocarbonilo, metilo, fluoro, cloro, bromo y alquiltio C1 o C2, donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o una sulfona;

R2 es alquiltio C1 o C2, donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o una sulfona; X es CH; e Y es N, o un tautómero, co-cristal o sal de los mismos.

6. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre: (R) -4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -1, 1, 1-trifluoro-2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; (R) -1, 1, 1-trifluoro-4- (2-metanosulfonilfenil) -2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4metilpentan-2-ol; (R) -4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro4-metilpentan-2-ol; (R) -4- (3-bromofenil) -1, 1, 1-trifluoro-2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; 2- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4- (2-metanosulfonilfenil) -4-metilpentan-2ºl; (R) -2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida; 1, 1, 1-trifluoro-4- (3-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4metilpentan-2-ol; (R) -1, 1, 1-trifluoro-4- (4-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4metilpentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4metilpentan-2-ol; 4- (5-cloro-2-metanosulfonilfenil) -1, 1, 1-trifluoro-2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4metilpentan-2-ol; (R) -4- (4-cloro-2-metanosulfonilfenil) -1, 1, 1-trifluoro-2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4metilpentan-2-ol; 4- (2-bromofenil) -1, 1, 1-trifluoro-2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; 4- (4-cloro-2-metanosulfonilfenil) -2- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4metilpentan-2-ol; 2- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4- (4-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -4metilpentan-2-ol; (R) -2-[3- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1dimetilbutil]benzamida; 1, 1, 1-trifluoro-4- (4-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -4-metil-2-[5- (propano-2-sulfonil) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil]pentan-2-ol; 4-benzo[b]tiofen-7-il-1, 1, 1-trifluoro-2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro-4- (2-metanosulfonilfenil) -4-metil-2-[5- (propano-2-sulfonil) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil]pentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -4-metil-2-[5- (propano-2-sulfonil) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil]pentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro-4- (3-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -4-metil-2-[5- (propano-2-sulfonil) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil]pentan-2-ol; 2- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4- (3-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -4metilpentan-2-ol; 2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]bencenosulfonamida; 4- (1, 1-dioxo-1H-1A6-benzo[b]tiofen-7-il) -1, 1, 1-trifluoro-2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) 4-metilpentan-2-ol; 5-metil-2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida; 2-[3- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1-dimetilbutil]-5metilbenzamida; 4- (1, 1-dioxo-1H-1A6-benzo[b]tiofen-7-il) -2- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4metilpentan-2-ol; 5-fluoro-2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida; (R) -2-[3- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1-dimetilbutil]-5fluorobenzamida; 4- (5-cloro-2-metanosulfonilfenil) -1, 1, 1-trifluoro-4-metil-2-[5- (propano-2-sulfonil) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil]pentan-2-ol; 4-metil-2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida; 2-[3- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1dimetilbutil]bencenosulfonamida; 4-metil-2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida; 5-metil-2-{4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1-dimetil-3-[5- (propano-2-sulfonil) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil]butil}benzamida; 5-fluoro-2-{4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1-dimetil-3-[5- (propano-2-sulfonil) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil]butil}benzamida; 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -4-metil-2-[5- (propano-1-sulfonil) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil]pentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro-4- (2-metanosulfonilfenil) -4-metil-2-[5- (propano-1-sulfonil) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil]pentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro-4- (3-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -4-metil-2-[5- (propano-1-sulfonil) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil]pentan-2-ol; 4- (5-cloro-2-metanosulfonilfenil) -1, 1, 1-trifluoro-4-metil-2-[5- (propano-1-sulfonil) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil]pentan-2-ol; 4-fluoro-2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]fenol; 5-cloro-2-[3- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1dimetilbutil]benzamida; 5-cloro-2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida; 2-[3- (5-etanosulfinil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1-dimetilbutil]benzamida; 4-bromo-2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]fenol; 4- (2-bromo-5-fluorofenil) -1, 1, 1-trifluoro-2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan2-ol; 5-fluoro-2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[3, 2-b]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida; (R) -4- (3-bromofenil) -1, 1, 1-trifluoro-2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[3, 2-b]piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; 4- (5-cloro-2-metanosulfonilfenil) -1, 1, 1-trifluoro-2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[3, 2-b]piridin-2-ilmetil) -4metilpentan-2-ol; 5-metil-2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[3, 2-b]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida; 1, 1, 1-trifluoro-4- (3-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[3, 2-b]piridin-2-ilmetil) -4metilpentan-2-ol; 2-[ (R) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[3, 2-b]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida; y 5-fluoro-2-[ (R) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (2-metanosulfonil-5H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-6-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida, o un tautómero, co-cristal o sal de los mismos.

7. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 6, seleccionado entre: (R) -4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -1, 1, 1-trifluoro-2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; (R) -1, 1, 1-trifluoro-4- (2-metanosulfonilfenil) -2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4metilpentan-2-ol; (R) -4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro4-metilpentan-2-ol; (R) -4- (3-bromofenil) -1, 1, 1-trifluoro-2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; 2- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4- (2-metanosulfonilfenil) -4-metilpentan-2ºl; (R) -2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida; 1, 1, 1-trifluoro-4- (3-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4metilpentan-2-ol; (R) -1, 1, 1-trifluoro-4- (4-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4metilpentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4metilpentan-2-ol; 4- (5-cloro-2-metanosulfonilfenil) -1, 1, 1-trifluoro-2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4metilpentan-2-ol; (R) -4- (4-cloro-2-metanosulfonilfenil) -1, 1, 1-trifluoro-2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4metilpentan-2-ol; 4- (2-bromofenil) -1, 1, 1-trifluoro-2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; 4- (4-cloro-2-metanosulfonilfenil) -2- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4metilpentan-2-ol; 2- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4- (4-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -4metilpentan-2-ol; (R) -2-[3- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1dimetilbutil]benzamida; 1, 1, 1-trifluoro-4- (4-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -4-metil-2-[5- (propano-2-sulfonil) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil]pentan-2-ol; 4-benzo[b]tiofen-7-il-1, 1, 1-trifluoro-2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro-4- (2-metanosulfonilfenil) -4-metil-2-[5- (propano-2-sulfonil) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil]pentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -4-metil-2-[5- (propano-2-sulfonil) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil]pentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro-4- (3-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -4-metil-2-[5- (propano-2-sulfonil) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil]pentan-2-ol; 2- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4- (3-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -4metilpentan-2-ol; 2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]bencenosulfonamida; 4- (1, 1-dioxo-1H-1A6-benzo[b]tiofen-7-il) -1, 1, 1-trifluoro-2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) 4-metilpentan-2-ol; 5-metil-2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida; 2-[3- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1-dimetilbutil]-5metilbenzamida; 4- (1, 1-dioxo-1H-1A6-benzo[b]tiofen-7-il) -2- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4metilpentan-2-ol; 5-fluoro-2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida; (R) -2-[3- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1-dimetilbutil]-5fluorobenzamida; 4- (5-cloro-2-metanosulfonilfenil) -1, 1, 1-trifluoro-4-metil-2-[5- (propano-2-sulfonil) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil]pentan-2-ol; 4-metil-2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida; 2-[3- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1dimetilbutil]bencenosulfonamida; 4-metil-2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida; 5-metil-2-{4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1-dimetil-3-[5- (propano-2-sulfonil) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil]butil}benzamida; 5-fluoro-2-{4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1-dimetil-3-[5- (propano-2-sulfonil) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil]butil}benzamida; 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -4-metil-2-[5- (propano-1-sulfonil) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil]pentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro-4- (2-metanosulfonilfenil) -4-metil-2-[5- (propano-1-sulfonil) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil]pentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro-4- (3-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -4-metil-2-[5- (propano-1-sulfonil) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil]pentan-2-ol; 4- (5-cloro-2-metanosulfonilfenil) -1, 1, 1-trifluoro-4-metil-2-[5- (propano-1-sulfonil) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2ilmetil]pentan-2-ol; 4-fluoro-2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]fenol; 5-cloro-2-[3- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1dimetilbutil]benzamida; 5-cloro-2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida; 2-[3- (5-etanosulfinil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1-dimetilbutil]benzamida; 4-bromo-2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]fenol; y 4- (2-bromo-5-fluorofenil) -1, 1, 1-trifluoro-2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan2-ol, o un tautómero, co-cristal o sal de los mismos.

8. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 7, seleccionado entre: (R) -1, 1, 1-trifluoro-4- (2-metanosulfonilfenil) -2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4metilpentan-2-ol; 2- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4- (2-metanosulfonilfenil) -4-metilpentan-2ºl; (R) -2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida; 1, 1, 1-trifluoro-4- (3-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4metilpentan-2-ol; (R) -1, 1, 1-trifluoro-4- (4-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4metilpentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4metilpentan-2-ol; 4- (5-cloro-2-metanosulfonilfenil) -1, 1, 1-trifluoro-2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4metilpentan-2-ol; (R) -4- (4-cloro-2-metanosulfonilfenil) -1, 1, 1-trifluoro-2- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4metilpentan-2-ol; 4- (4-cloro-2-metanosulfonilfenil) -2- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4metilpentan-2-ol; 2- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4- (4-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -4metilpentan-2-ol; (R) -2-[3- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1dimetilbutil]benzamida; 2- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4- (3-fluoro-2-metanosulfonilfenil) -4metilpentan-2-ol; 2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]bencenosulfonamida; 5-metil-2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida; 2-[3- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1-dimetilbutil]-5metilbenzamida; 5-fluoro-2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida; (R) -2-[3- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1-dimetilbutil]-5fluorobenzamida; 4-metil-2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida; 2-[3- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1dimetilbutil]bencenosulfonamida; 4-metil-2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida; 5-cloro-2-[3- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1dimetilbutil]benzamida; y 5-cloro-2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida, o un tautómero, co-cristal o sal de los mismos.

9. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 8, seleccionado entre: (R) -2-[3- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1-dimetilbutil]-5fluorobenzamida.

10. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 8, seleccionado entre:

(R) -2-[3- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1dimetilbutil]benzamida.

11. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 8, seleccionado entre: 5-fluoro-2-[ (R) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida.

12. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 8, seleccionado entre:

(R) -2-[4, 4, 4-Trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1dimetilbutil]benzamida.

13. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 8, seleccionado entre: co-cristal de ácido fosfórico de (R) -2-[3- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3hidroxi-1, 1-dimetilbutil]-5-fluorobenzamida; co-cristal de ácido fosfórico de (R) -2-[3- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3hidroxi-1, 1-dimetilbutil]benzamida; y co-cristal de isonicotinamida de (R) -2-[3- (5-etanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3hidroxi-1, 1-dimetilbutil]benzamida.

14. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 8, seleccionado entre: co-cristal de ácido fosfórico de 5-fluoro-2-[ (R) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanosulfonil-1H-pirrolo[2, 3c]piridin-2-ilmetil) -1, 1-dimetilbutil]benzamida; y co-cristal de ácido acético de 5-fluoro-2-