Inhibidores piridílicos de la señalización de hedgehog.

Un compuesto de fórmula I: **Fórmula**

en la que A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en A1,

A2, A3, A4, A5, A6 y A7: **Fórmula**

en las que Z1 es O, S o NR5, en el que R5 es H o alquilo; Z2 es CH, CR2' o N; R2 y R2' es Cl; y n es 1, o A es un anillo A1a, A1b, A2a, A3a, A3b, A4a, A5a, A6a, A7a: **Fórmula**

X es alquileno, NR4C (O), NR4C (S), N (C (O) R1) C (O), NR4SO, NR4SO2, NR4C (O) NH, NR4C (S) NH, C (O) NR4, C (S) NR4, NR4PO o NR4PO (OH);

Y está ausente, CHR4, O, S, SO, SO2 o NR4, R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, un carbociclo o un heterociclo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxilo, halógeno, amino, carboxilo, amidino, guanidino, carbonilo, nitro, ciano, acilo, alquilo, haloalquilo, sulfonilo, sulfinilo, alcoxi, aquiltio, carbamoílo, acilamino, sulfamoílo, sulfonamida, un carbociclo o un heterociclo; en el que dicho sustituyente amino, amidino, alquilo, acilo, sulfonilo, sulfinilo, alcoxi, alquiltio, carbamoílo, acilamino, sulfamoílo, sulfonamida, carbociclo y heterociclo está opcionalmente sustituido con halógeno, haloaquilo, hidroxilo, carboxilo, carbonilo, o un amino, alquilo, alcoxi, acilo, sulfonilo, sulfinilo, fosfinato, carbociclo o heterociclo que está opcionalmente sustituido con hidroxilo, carboxilo, carbonilo, amino, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquiltio, sulfonilo, sulfinilo, acilo, un carbociclo o un heterociclo;

R3 es halógeno, hidroxilo, carboxilo, alquilo, acilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, carbamoílo, alquilsulfuro, sulfinilo, sulfonilo, un carbociclo o un heterociclo, en el que cada alquilo, acilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, carbamoílo, alquilsulfuro, sulfinilo, sulfonilo, carbociclo y heterociclo está opcionalmente sustituido con hidroxilo, halógeno, amino, nitro, alquilo, acilo, sulfonilo o alcoxi;

R4 es H o alquilo;

m es 0-3;

y sus sales y solvatos.

Inhibidores piridílicos de la señalización de hedgehog

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos orgánicos útiles para terapia y/o profilaxis en un mamífero, en particular a compuestos piridílicos que inhiben la ruta de señalización de hedgehog y son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas y enfermedades mediadas por angiogénesis.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La proteína de hedgehog (Hh) se identificó primeramente en Drosophila melanogaster como un gen de polaridad de segmento implicado en la formación del patrón del embrión (Nusslein-Votard et al., Roux. Arch. Dev. Biol. 193: 267282 (1984) ) . Más tarde se identificaron tres ortólogos de hedgehog de Drosophila (Sonic, Desert e Indian) , que aparecen en todos los vertebrados, incluyendo peces, pájaros y mamíferos. Desert hedgehog (DHh) es expresada principalmente en los testículos, tanto en el desarrollo embrionario de ratón como en el roedor y ser humano adultos; Indian hedgehog (1Hh) está implicada en el desarrollo óseo durante la embriogénesis, y en la formación ósea en el adulto; y Sonic hedgehog (SHh) es expresada en niveles elevados en el notocordio y en la placa ventral mesencefálica de embriones de vertebrados en desarrollo. Los ensayos con explantes in vitro, así como la expresión ectópica de SHh en animales transgénicos, han demostrado que SHh desempeña un papel clave en la formación del patrón del tubo neural, Echelard et al., más arriba; Ericson et al., Cell 81: 747-56 (1995) ; Marti et al., Nature 375: 322-5 (1995) ; Krauss et al., Cell 75, 1432-44 (1993) ; Riddle et al., Cell 75: 1401-16 (1993) ; Roelink et al, Cell 81:44555 (1995) ; Hynes et al., Neuron 19: 15-26 (1997) ) . Hh también desempeña un papel en el desarrollo de las extremidades (Krauss et al., Cell 75: 1431-44 (1993) ; Laufer et al., Cell 79, 993-1003 (1994) ) , somitos (Fan y Tessier-Lavigne, Cell 79, 1175-86 (1994) ; Johnson et al., Cell 79: 1165-73 (1994) ) , pulmones (Bellusci et al., Develop. 124: 53-63 (1997) y piel (Oro et al., Science 276: 817-21 (1997) ) . Igualmente, IHh y DHh están implicadas en el desarrollo de células germinales, del intestino y del hueso (Apelqvist et al., Curr. Biol. 7: 801-4 (1997) ; Bellusci et al., Dev. Supl. 124: 53-63 (1997) ; Bitgood et al., Curr. Biol. 6: 298-304 (1996) ; Roberts et al., Development 121: 3163-74 (1995) ) .

SHh humana se sintetiza como una proteína precursora de 45 kDa que, con la escisión autocatalítica, produce un fragmento N-terminal de 20 kDa que es responsable de la actividad de señalización de hedgehog normal; y un fragmento C-terminal de 25 kDa que es responsable de la actividad de autoprocesamiento en la que el fragmento Nterminal se conjuga con un resto de colesterol (Lee, J.J., et al. (1994) Science 266, 1528- 1536; Bumcrot, D.A., et al. (1995) , Mol. Cell Biol. 15, 2294-2303; Porter, J.A., et al. (1995) Nature 374, 363-366) . El fragmento N-terminal consiste en restos de aminoácidos 24-197 de la secuencia precursora de longitud completa que permanece asociada a la membrana a través del colesterol en su término C (Porter, J.A., et al. (1996) Science 274, 255-258; Porter, J.A., et al. (1995) Cell 86, 21-34) . La conjugación con el colesterol es responsable de la localización tisular de la señal de hedgehog.

En la superficie celular, se piensa que la señal de Hh es retrasada por la proteína de 12 dominios transmembránicos Patched (Ptc) (Hooper y Scott, Cell 59: 751-65 (1989) ; Nakano et al., Nature 341: 508-13 (1989) ) y la Smootened (Smo) similar a receptores acoplados a proteína G (Alcedo et al., Cell 86: 221-232 (1996) ; van den Heuvel e Ingham, Nature 382: 547-551 (1996) ) . Pruebas tanto genéticas como bioquímicas apoyan un modelo de receptor en el que Ptc y Smo son parte de un complejo de receptores de múltiples componentes (Chen y Struhl, Cell 87: 553-63 (1996) ; Marigo et al., Nature 384: 176-9 (1996) ; Stone et al., Nature 384: 129-34 (1996) ) . Con la unión de Hh a Ptc, se alivia el efecto inhibidor normal de Ptc sobre Smo, permitiendo que Smo transduzca la señal de Hh a lo largo de la membrana plasmática. Sin embargo, todavía no se ha aclarado aún el mecanismo exacto mediante el cual Ptc controla la actividad de Smo.

La cascada de señalización iniciada por Smo da como resultado la activación de factores de transcripción Gli, que se translocan en el núcleo, en el que controlan la transcripción de genes diana. Se ha demostrado que Gli influye en la transcripción de inhibidores de la ruta de Hh tales como Ptc y Hip1 en un bucle de retroalimentación negativa, indicando que es necesario el control estricto de la actividad de la ruta de Hh para la diferenciación celular y formación de órganos apropiadas. La activación descontrolada de la ruta de señalización de Hh está asociada con cánceres, en particular aquellos del cerebro, piel y músculo, así como con angiogénesis. Una explicación para esto es que se ha demostrado que la ruta de Hh regula la proliferación celular en adultos mediante la activación de genes implicados en la progresión del ciclo celular, tales como ciclina D, que está implicada en la transición G1-S. También, SHh bloquea la detención del ciclo celular mediada por p21, un inhibidor de cinasas dependientes de ciclina. La señalización de Hh también está implicada en cáncer al inducir componentes en la ruta de EGFR (EGF, Her2) implicados en la proliferación, así como componentes en las rutas de PDGF (PDGF!) y VEGF implicados en la angiogénesis. Se han identificado mutaciones de pérdida de función en el gen de Ptc en pacientes con el síndrome del nevo de células basales (BCNS) , una enfermedad hereditaria caracterizada por múltiples carcinomas de células basales (BCCs) . Las mutaciones del gen de Ptc disfuncionales también se han asociado con un porcentaje elevado de tumores esporádicos de carcinoma de células basales (Chidambaram et al., Cancer Research

56: 4599-601 (1996) ; Gailani et al., Nature Genet. 14: 78-81 (1996) ; Hahn et al., Cell 85: 841-51 (1996) ; Johnson et

al., Science 272: 1668-71 (1996) ; Unden et al., Cancer Res. 56: 4562-5; Wicking et at., Am. J. Hum. Genet. 60: 21-6 (1997) ) . Se piensa que la pérdida de función de Ptc provoca una señalización descontrolada de Smo en carcinoma de células basales. De forma similar, se han identificado mutaciones de Smo activadoras en tumores esporádicos de BCC (Xie et al., Nature 391: 90-2 (1998) ) , subrayando el papel de Smo como la subunidad de señalización en el complejo de receptores para SHh.

El documento WO-A-2003 068747 describe derivados nicotinamídicos que son inhibidores de p38 cinasa, y son útiles en el tratamiento de afecciones o estados mórbidos mediados por la actividad de p38 cinasa, o mediados por citocinas producidas por la actividad de p38.

El documento US-A-2002 198236 pone a disposición métodos y reactivos para modular la proliferación o diferenciación en una célula o tejido, que comprenden poner en contacto la célula con un agonista de hedgehog. Los métodos y reactivos se pueden emplear para corregir o inhibir un estado de crecimiento aberrante o indeseado, por ejemplo antagonizando una ruta de ptc normal o agonizando la actividad de smootened o hedgehog.

En el documento WO-A-97 03967, se describen compuestos aromáticos sustituidos y composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, así como su uso en terapia como inhibidores de TNF y fosfodiesterasa (PDE) de AMP cíclico de tipo IV.

Se han investigado diversos inhibidores de la señalización de hedgehog, tales como ciclopamina, un alcaloide natural que se ha demostrado que detiene el ciclo celular en G0-G1 e induce apoptosis en SCLC. Se cree que la ciclopamina inhibe Smo mediante la unión a su haz heptahelicoidal. Se ha demostrado que la forscolina inhibe la ruta de Hh, aguas abajo de Smo, activando la proteína cinasa A (PKA) , que mantiene inactivos a los factores de transcripción Gli. A pesar de los avances con estos y otros compuestos, existe la necesidad de inhibidores potentes para la ruta de señalización de hedgehog.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

En un aspecto de la presente invención, se proporcionan nuevos inhibidores de hedgehog que tienen la fórmula general (I)

en la que A, X, Y, R1, R2, R3, m y n son como se definen según la reivindicación 1, y sales y solvatos de los mismos.

En otro aspecto de la invención, se proporcionan composiciones que comprenden compuestos de fórmula I, y un vehículo, diluyente o excipiente.

En otro... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

en la que A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en A1, A2, A3, A4, A5, A6 y A7:

en las que Z1 es O, S o NR5, en el que R5 es H o alquilo; Z2 es CH, CR2' o N; R2 y R2' es Cl; y n es 1, o A es un anillo A1a, A1b, A2a, A3a, A3b, A4a, A5a, A6a, A7a:

X es alquileno, NR4C (O) , NR4C (S) , N (C (O) R1) C (O) , NR4SO, NR4SO2, NR4C (O) NH, NR4C (S) NH, C (O) NR4, C (S) NR4, NR4PO o NR4PO (OH) ;

Y está ausente, CHR4, O, S, SO, SO2 o NR4, R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, un carbociclo o un heterociclo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxilo, halógeno, amino, carboxilo, amidino, guanidino, carbonilo, nitro, ciano, acilo, alquilo, haloalquilo, sulfonilo, sulfinilo, alcoxi, aquiltio, carbamoílo, acilamino, sulfamoílo, sulfonamida, un carbociclo o un heterociclo; en el que dicho sustituyente amino, amidino, alquilo, acilo, sulfonilo, sulfinilo, alcoxi, alquiltio, carbamoílo, acilamino, sulfamoílo, sulfonamida, carbociclo y heterociclo está opcionalmente sustituido con halógeno, haloaquilo, hidroxilo, carboxilo, carbonilo, o un amino, alquilo, alcoxi, acilo, sulfonilo, sulfinilo, fosfinato, carbociclo o heterociclo que está opcionalmente sustituido con hidroxilo, carboxilo, carbonilo, amino, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquiltio, sulfonilo, sulfinilo, acilo, un carbociclo o un heterociclo;

R3 es halógeno, hidroxilo, carboxilo, alquilo, acilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, carbamoílo, alquilsulfuro, sulfinilo, sulfonilo, un carbociclo o un heterociclo, en el que cada alquilo, acilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, carbamoílo, alquilsulfuro, sulfinilo, sulfonilo, carbociclo y heterociclo está opcionalmente sustituido con hidroxilo, halógeno, amino, nitro, alquilo, acilo, sulfonilo o alcoxi;

R4 es H o alquilo;

m es 0-3;

y sus sales y solvatos.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A es el anillo A1 en el que Z1 es S y Z2 es CH o N y sus sales y solvatos.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A es el anillo A2 y sus sales y solvatos

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es NR4C (O) y sus sales y solvatos.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es NR4SO2 y sus sales y solvatos.

6. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R4 es H o Me y sus sales y solvatos.

7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que R4 es H y sus sales y solvatos.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 es Me o F y sus sales y solvatos.

9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 es Me y m es 1 ó 2 y sus sales y solvatos.

10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 es F y m es 1 ó 2 y sus sales y solvatos.

11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que m es 0 y sus sales y solvatos.

12. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en la IIa - IIo:

en la que W es O, S o NR7, en el que R7 es H, alquilo, acilo, un carbociclo o un heterociclo, en el que dicho alquilo, carbociclo y heterociclo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1-3 amino, halógeno, hidroxilo y haloalquilo;

R6, en cada caso, es independientemente hidroxilo, halógeno, amino, carbonilo, nitro, ciano, acilo, alquilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alcoxi, alquilcarbamoílo, alcanoilamina, alquilsulfamoílo, alquilsulfonamida, un carbociclo o un heterociclo; en el que dicho sustituyente amino, alquilo, carbonilo, acilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alcoxi, alquilcarbamoílo, alcanoilamina, alquilsulfamoílo, alquilsulfonamida, carbociclo y heterociclo está opcionalmente sustituido con amino, halógeno, hidroxilo, carbonilo, o un carbociclo o heterociclo que está opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi o acilo; y o es 0-3

y sus sales y solvatos. 15 13. El compuesto de la reivindicación 12, en el que R1 es el grupo de fórmula IIa y sus sales y solvatos.

14. El compuesto de la reivindicación 13, en el que R6 es alcoxi y o es 1 ó 2 y sus sales y solvatos.

15. El compuesto de la reivindicación 13, en el que R1 se selecciona del grupo de fórmula IIa1 – IIa28:

y sus sales y solvatos.

16. El compuesto de la reivindicación 13, en el que A es el anillo A1 o A2 y sus sales y solvatos.

17. El compuesto de la reivindicación 13, en el que A es el anillo A2a y sus sales y solvatos.

18. El compuesto de la reivindicación 13, en el que R3 es Me o F y sus sales y solvatos.

19. El compuesto de la reivindicación 2, en el que m es 0 y sus sales y solvatos.

20. El compuesto de la reivindicación 2, en el que X es NR4C (O) y sus sales y solvatos.

21. El compuesto de la reivindicación 12, en el que R1 es el grupo de fórmula IIb y sus sales y solvatos.

22. El compuesto de la reivindicación 21, en el que R6 es alquilo o haloalquilo y sus sales y solvatos. 10 23. El compuesto de la reivindicación 21, en el que R1 es el grupo de fórmula IIb1

y sus sales y solvatos.

24. El compuesto de la reivindicación 21, en el que A es el anillo A1 o A2 y sus sales y solvatos.

25. El compuesto de la reivindicación 21, en el que A es el anillo A2' y sus sales y solvatos. 15 26. El compuesto de la reivindicación 21, en el que R3 es H, Me o F y sus sales y solvatos.

27. El compuesto de la reivindicación 21, en el que R3 es H y sus sales y solvatos.

28. El compuesto de la reivindicación 21, en el que X es NR4C (O) y sus sales y solvatos.

29. Un compuesto de fórmula Ib

en la que X es alquileno, NR4C (O) , NR4C (S) , N (C (O) R1) C (O) , NR4SO, NR4SO2, NR4C (O) NH, NR4C (S) NH, C (O) NR4, C (S) NR4, NR4PO o NR4PO (OH) ;

R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, un carbociclo o un heterociclo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxilo, halógeno, amino, carboxilo, amidino, guanidino, carbonilo, nitro, ciano, acilo, alquilo, haloalquilo, sulfonilo, sulfinilo, alcoxi, aquiltio, carbamoílo, acilamino, sulfamoílo, sulfonamida, un carbociclo o un heterociclo; en el que dicho sustituyente amino, amidino, alquilo, acilo, sulfonilo, sulfinilo, alcoxi, alquiltio, carbamoílo, acilamino, sulfamoílo, sulfonamida, carbociclo y heterociclo está opcionalmente sustituido con halógeno, haloaquilo, hidroxilo, carboxilo, carbonilo, o un amino, alquilo, alcoxi, acilo, sulfonilo, sulfinilo, fosfinato, carbociclo o heterociclo que está opcionalmente sustituido con hidroxilo, carboxilo, carbonilo, amino, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquiltio, sulfonilo, sulfinilo, acilo, un carbociclo o un heterociclo;

R3 es H o metilo;

R4 es H o alquilo;

m es 0-3;

R8 es halógeno y sus sales y solvatos.

30. El compuesto de la reivindicación 29 ó 2, en el que X es NR4C (O) y sus sales y solvatos. 15 31. El compuesto de la reivindicación 30, en el que R4 es H, y sus sales y solvatos.

32. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

y sus sales y solvatos.

33. Un compuesto de fórmula Ib'

en la que X es alquileno, NR4C (O) , NR4C (S) , N (C (O) R1) C (O) , NR4SO, NR4SO2, NR4C (O) NH, NR4C (S) NH, C (O) NR4, C (S) NR4, NR4PO o NR4PO (OH) ;

R3 es halógeno, hidroxilo, carboxilo, alquilo, acilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, carbamoílo, alquilsulfuro, sulfinilo, sulfonilo, un carbociclo o un heterociclo, en el que cada alquilo, acilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, carbamoílo, alquilsulfuro, sulfinilo, sulfonilo, carbociclo y heterociclo está opcionalmente sustituido con hidroxilo, halógeno, amino, nitro, alquilo, acilo, sulfonilo o alcoxi;

R4 es H o alquilo;

m es 0-3;

y en la que el anillo B es un carbociclo o un heterociclo, y cada R6 es independientemente hidroxilo, halógeno, amino, carboxilo, amidino, guanidino, carbonilo, nitro, ciano, acilo, alquilo, haloalquilo, sulfonilo, sulfinilo, alcoxi, aquiltio, carbamoílo, acilamino, sulfamoílo, sulfonamida, un carbociclo o un heterociclo; en el que dicho sustituyente amino, amidino, alquilo, acilo, sulfonilo, sulfinilo, alcoxi, alquiltio, carbamoílo, acilamino, sulfamoílo, sulfonamida, carbociclo y heterociclo está opcionalmente sustituido con halógeno, haloaquilo, hidroxilo, carboxilo, carbonilo, o un amino, alquilo, alcoxi, acilo, sulfonilo, sulfinilo, fosfinato, carbociclo o heterociclo que está opcionalmente sustituido con hidroxilo, carboxilo, carbonilo, amino, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquiltio, sulfonilo, sulfinilo, acilo, un carbociclo o un heterociclo;

o es 0-3; R8 es halógeno y sus sales y solvatos.

34. Una composición que comprende un compuesto o una sal o solvato del mismo de la reivindicación 1, 29 y 33, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

35. Uso de un compuesto o una sal o solvato del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer en un mamífero.

36. Uso de la reivindicación 35, en el que dicho cáncer es carcinoma basocelular, meduloblastoma, adenocarcinoma pancreático, carcinoma pulmonar microcítico, carcinoma de mama, rabdomiosarcoma, cáncer esofágico, cáncer de estómago, cáncer de las vías biliares.

37. Uso de un compuesto o una sal o solvato del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, para la fabricación de un medicamento para inhibir angiogénesis en un mamífero.

38. Uso de un compuesto o una sal o solvato del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, para la fabricación de un medicamento para inhibir la señalización de la ruta hedgehog en una célula.

39. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula Ib”

en la que el anillo B es un carbociclo o heterociclo;

R3 es halógeno, hidroxilo, carboxilo, alquilo, acilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, carbamoílo, alquilsulfuro, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, un carbociclo o un heterociclo, en el que cada alquilo, acilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, carbamoílo, alquilsulfuro, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carbociclo y heterociclo está opcionalmente sustituido con hidroxilo, halógeno, amino, nitro, alquilo, acilo, alquilsulfonilo o alcoxi;

R6, en cada caso, es independientemente hidroxilo, halógeno, amino, carbonilo, nitro, ciano, acilo, alquilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alcoxi, alquilcarbamoílo, alcanoilamina, alquilsulfamoílo, alquilsulfonamida, un carbociclo o un heterociclo; en el que dicho sustituyente amino, alquilo, carbonilo, acilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alcoxi, alquilcarbamoílo, alcanoilamina, alquilsulfamoílo, alquilsulfonamida, carbociclo y heterociclo está opcionalmente sustituido con amino, halógeno, hidroxilo, carbonilo, o un carbociclo o heterociclo que está opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi o acilo;

o es 0-3; y m es 0-3; comprendiendo dicho procedimiento

- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (a)

en la que Q es Cl, Br o I; con un compuesto de fórmula (b)

en la que L es Br, I u OTf; para producir un compuesto de fórmula (c)

- reducir dicho compuesto de fórmula (c) para dar un compuesto de fórmula (d)

- y hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula (d) con un compuesto de fórmula (e)