INHIBIDORES MACROCÍCLICOS DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C.

Un compuesto que tiene la fórmula uno de sus N-óxidos, sales o estereoisómeros,

donde cada línea discontinua (representada por -----) representa un doble enlace opcional; X es N o CH y cuando X tiene un doble enlace es C; R1a y R1b son independientemente hidrógeno, C3-7cicloalquilo, arilo, Het, C1-6alcoxi, o C1-6alquilo opcionalmente sustituido con halo, C1-6alcoxi, ciano, polihaloC1-6alcoxi, C3-7cicloalquilo, arilo o con Het; o R1a y R1b junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos adicionales cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y donde dicho anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, C1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo, hidroxi, C1-6alcoxi, polihaloC1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo, carboxilo, C1-6alquilcarbonilo, ciano, mono- y diC1- 6alquilamino, arilo y arilC1-6alquilo; L es un enlace directo, -O-, -O-C1-4alcanodiil-, -O-CO-, -O-C(=O)-NR5a - uo -O-C(=O)-NR5a-C1-4alcanodiil-; R2 es hidrógeno, y cuando X es C o CH, R2 también puede ser C1-6alquilo; R3 es hidrógeno, C1-6alquilo, C1-6alcoxiC1-6alquilo, C3-7cicloalquilo, amino, mono- o diC1-6alquilamino; R4 es arilo o un sistema de anillo monocíclico de 5 o 6 miembros o bicíclico de 9 a 12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado donde dicho sistema de anillo contiene un nitrógeno, y opcionalmente de uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno, y donde los restantes miembros del anillo son átomos de carbono; donde dicho sistema de anillo puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono o de nitrógeno del anillo con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre C3-7cicloalquilo, arilo, Het, -C(=O)NR5aR5b, -C(=O)R7, -C(=O)OR6a, y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con C3- 7cicloalquilo, arilo, Het, -C(=O)NR5aR5b, -NR5aR5b, -C(=O)R7, -NR5aC(=O)R7,-NR5aSOpR8, -SOpR8, - SOpNR5aR5b, -C(=O)OR6, o -NR5aC(=O)OR6a; y donde los sustituyentes en cualquier átomo de carbono del anillo heterocíclico también se pueden seleccionar entre C1-6alcoxi, hidroxi, halo, polihalo-C1-6alquilo, C1- 6alquiltio, oxo, ciano, nitro, azido, -NR5aR5b, -NR53C(O)R7, -NR5aSOpR8, -SOpR8, -SOpNR5aR5b, -C(=O)OH y - NR53C(=O)OR6a; n es 3, 4, 5, o 6; p es 1 o 2; cada R5a y R5b es, independientemente, hidrógeno, C3-7cicloalquilo, arilo, Het, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con halo, C1-6alcoxi, ciano, polihaloC1-6alcoxi, C3-7cicloalquilo, arilo, o con Het; R6 es hidrógeno, C2-6alquenilo, C3-7cicloalquilo, Het, o C1-6alquilo opcionalmente sustituido con C3- 7cicloalquilo, arilo o Het; R6a es C2-6alquenilo, C3-7cicloalquilo, Het, o C1-6alquilo opcionalmente sustituido con C3-7cicloalquilo, arilo o Het; R7 es hidrógeno, C1-6alquilo, C3-1cicloalquilo o arilo; R8 es hidrógeno, polihaloC1-6alquilo, C3-7cicloalquilo, arilo, Het, o C1-6alquilo opcionalmente sustituido con C3-7cicloalquilo, arilo o Het; arilo como un grupo o parte de un grupo es fenilo, naftilo, indanilo o 1,2,3,4- tetra-hidronaftilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halo, C1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo, hidroxi, C1-6alcoxi, polihaloC1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo, carboxilo, C1-6 alquilcarbonilo, C1-6alcoxicarbonilo, ciano, nitro, amino, mono- o diC1- 6alquilamino, aminocarbonilo, mono- o diC1-6alquilaminocarbonilo, azido, mercapto, C3-7cicloalquilo, fenilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-C1-6alquilpiperazinilo, 4-C1-6alquilcarbonilpiperazinilo, y morfolinilo; donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o con dos radicales C1-6alquilo; y los grupo fenilo, piridilo, tiazolilo y pirazolilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre C1- 6alquilo, C1-6alcoxi, halo, amino, mono- o diC1-6alquilamino; Het como un grupo o parte de un grupo es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente condensado con un anillo de benceno, y donde el grupo Het como un todo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, C1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo, hidroxi, C1-6alcoxi, polihaloC1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo, carboxilo, C1-6alquilcarbonilo, C1-6alcoxicarbonilo, ciano, nitro, amino, mono- o diC1-6alquilamino, amino-carbonilo, mono- o diC1- 6alquilaminocarbonilo, C3-7cicloalquilo, fenilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-C1-6alquilpiperazinilo, 4-C1-6alquilcarbonil-piperazinilo y morfolinilo; donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o con dos radicales C1-6alquilo; y los grupos fenilo, piridilo, tiazolilo y pirazolilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre C1-6alquilo, C1-6alcoxi, halo, amino, mono- o diC1-6alquilamino

Inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis C.

La presente invención se refiere a compuestos macrocíclicos que tienen actividad inhibitoria de la replicación del virus de la hepatitis C (VHC) . Además se refiere a composiciones que contienen esos compuestos como principios activos así como a procesos para la preparación de esos compuestos y esas composiciones.

El virus de la hepatitis C es la causa principal de la enfermedad hepática crónica en todo el mundo y se ha transformado en el centro de una considerable investigación médica. El VHC es un miembro de la familia de virus Flaviviridae del género hepacivirus y está estrechamente relacionado con el género flavivirus, que incluye varios virus implicados en enfermedades humanas, como el virus del dengue y el virus de la fiebre amarilla, y a la familia pestivirus de animales, que incluye el virus de la diarrea viral bovina (VDVB) . El VHC es un virus de ARN monocatenario de sentido positivo, con un genoma de alrededor de 9600 bases. El genoma comprende las regiones 5' y 3' sin traducir que adoptan estructuras secundarias del ARN, y un marco de lectura abierto central que codifica una única poliproteína de alrededor de 3010-3030 aminoácidos. La poliproteína codifica diez productos genéticos que son generados a partir de la poliproteína precursora mediante una serie orquestada de escisiones endoproteolíticas co y post traducción mediadas tanto por las proteasas del hospedador como virales. Las proteínas estructurales virales incluyen la proteína de la nucleocápside del centro y dos glucoproteinas de envoltura E1 y E2. Las proteínas no estructurales (NS) codifican algunas funciones enzimáticas virales esenciales (helicasa, polimerasa, proteasa) , así como proteínas de función desconocida. La replicación del genoma viral es mediada por una ARN polimerasa dependiente de ARN, codificada por una proteína no estructural 5b (NS5B) . Además de la polimerasa, las funciones de la helicasa y proteasa virales, ambas codificadas en la proteína bifuncional NS3, han demostrado ser esenciales para la replicación del ARN del VHC. Además de la serina proteasa NS3, el VHC también codifica una metaloproteinasa en la región NS2.

Luego de la infección aguda inicial, la mayoría de los individuos infectados presentan hepatitis crónica debido a que el VHC se replica preferentemente en los hepatocitos pero no es directamente citopático. En particular, la falta de una respuesta vigorosa de los linfocitos T y la elevada propensión del virus a mutar parece promover una alta tasa de infección crónica. La hepatitis crónica puede devenir en fibrosis hepática que deriva en cirrosis, enfermedad hepática en estado final y CHC (carcinoma hepatocelular) , lo que hace del hepatitis crónica la causa principal de los trasplantes de hígado.

Existen 6 genotipos principales de VHC y más de 50 subtipos, que están distribuidos geográficamente de manera diferente. El VHC tipo 1 es el genotipo predominante en Europa y los Estados Unidos. La gran heterogeneidad genética del VHC tiene importantes implicancias diagnósticas y clínicas, que quizás expliquen las dificultades para desarrollar una vacuna y la falta de respuesta al tratamiento.

La transmisión del VHC puede producirse a través del contacto con sangre o hemoderivados contaminados, por ejemplo luego de una transfusión sanguínea o el uso de droga o fármaco intravenoso. La introducción de pruebas diagnósticas utilizadas en la evaluación sistemática de sangre produjo una tendencia descendiente en la incidencia de VHC post transfusión. Sin embargo, dado el lento progreso hacia la enfermedad hepática en estado final, las infecciones existentes continuarán representando un problema médico serio y una carga económica por décadas.

Los tratamientos actuales para el VHC se basan en interferón alfa (pegilado) (IFN-a) en combonacoón con ribavirina. Esta terapia de combinación produce una respuesta virológica sostenida en más del 40% de los pacientes infectados con virus del genotipo 1 y aproximadamente 80% de los infectados con los genotipos 2 y 3. Además de la limitada eficacia sobre el VHC tipo 1, esta terapia de combinación tiene efectos colaterales importantes y no es bien tolerada por muchos pacientes. Los efectos colaterales principales incluyen síntomas semejantes a los de la gripe, anomalías hematológicas y síntomas neuropsiquiátricos. Por consiguiente, existe la necesidad de tratamientos más eficaces, convenientes y mejor tolerados.

Recientemente dos peptidomiméticos inhibidores de la proteasa del VHC ganaron atención como candidatos clínicos, a saber BILN-2061 dado a conocer en WO00/59929 y VX-950 dado a conocer en WO03/87092. También se han publicado varios inhibidores de la proteasa del VHC similares, en la bibliografía académica y de patentes. Ya se ha vuelto evidente que la administración sostenida de BILN-2061 o VX-950 selecciona mutantes del VHC que son resistentes al fármaco respectivo, denominados mutantes de escape al fármaco. Esos mutantes de escape al fármaco tienen mutaciones características en el genoma de la proteasa del VHC, fundamentalmente D168V, D168A y/o A156S. En consecuencia, son necesarios otros fármacos con diferentes patrones de resistencia para proporcionar a los pacientes que no responden, otras opciones de tratamiento, y es probable que en el futuro la norma sea una terapia de combinación con múltiples fármacos, incluso como tratamiento de primera línea.

La experiencia con fármacos para el VIH, y en particular inhibidores de la proteasa del VIH, ha enfatizado aún más que una farmacocinética insuficiente y regímenes de dosificación complejos derivan rápidamente en fracasos accidentales en el cumplimiento terapéutico. Esto significa a la vez que la concentración mínima en 24 horas (concentración plasmática mínima) para los fármacos respectivos en un régimen para el VIH frecuentemente cae por debajo del umbral de CI90 o DE90 la mayor parte del día. Se considera que una concentración mínima 24 horas de al menos la CI50, y más realistamente, la CI90 o DE90, es esencial para enlentecer el desarrollo de mutantes de escape al fármaco. Alcanzar la farmacocinética y el metabolismo del fármaco, necesarios para permitir dichas concentraciones mínimas, plantea un desafío exigente al diseño de fármacos. La naturaleza peptidomimética de los inhibidores de la proteasa del VHC del estado anterior de la técnica, con múltiples enlaces peptídicos pone obstáculos fármacocinéticos para regímenes de dosificación eficaces.

Existe la necesidad de inhibidores del VHC que puedan superar las desventajas del tratamiento actual del VHC como los efectos colaterales, la eficacia limitada, la aparición de resistencia y los fracasos en el cumplimiento terapéutico WO05/010029 da a conocer aza-péptidos macrocíclicos inhibidores de la serina proteasa del virus de la hepatitis C, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos mencionados antes para la administración a un sujeto que sufre de una infección por el VHC, y métodos para tratar una infección por el VHC en un sujeto, mediante administración de una composición farmacéutica que contenga dichos compuestos.

La presente invención se refiere a inhibidores de la replicación del VHC que son alternativas farmacológicas aceptables a los inhibidores del VIH actuales. Los compuestos de la presente invención tienen un peso molecular relativamente bajo y son fáciles de sintetizar, partiendo de materiales de partida comerciales o fácilmente obtenibles a través de procedimientos de síntesis conocidos en el área.

La presente invención se refiere a inhibidores de la replicación del VHC, que pueden ser representados por la 25 fórmula (I) :

y sus N-óxidos, sales y estereoisómeros, donde la línea discontinua (representada por-----) representa un doble enlace opcional;

X es N o CH y cuando X tiene un doble enlace es C; R1a y R1b son, independientemente, hidrógeno, C3-7cicloalquilo, arilo, Het, C1-6alcoxi, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con halo, C1-6alcoxi, ciano, polihaloC1-6alcoxi, C3-7cicloalquilo, arilo o con Het; o R1a y R1b junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y donde dicho anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula uno de sus N-óxidos, sales o estereoisómeros, donde cada línea discontinua (representada por -----) representa un doble enlace opcional; X es N o CH y cuando X tiene un doble enlace es C;

R1a y R1b son independientemente hidrógeno, C3-7cicloalquilo, arilo, Het, C1-6alcoxi, o C1-6alquilo opcionalmente sustituido con halo, C1-6alcoxi, ciano, polihaloC1-6alcoxi, C3-7cicloalquilo, arilo o con Het; o 10 R1a y R1b junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos adicionales cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y donde dicho anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, C1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo, hidroxi, C1-6alcoxi, polihaloC1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo, carboxilo, C1-6alquilcarbonilo, ciano, mono-y diC16alquilamino, arilo y arilC1-6alquilo; L es un enlace directo, -O-, -O-C1-4alcanodiil-, -O-CO-, -O-C (=O) -NR5a -uo -O-C (=O) -NR5a-C1-4alcanodiil-; R2 es hidrógeno, y cuando X es C o CH, R2 también puede ser C1-6alquilo; R3 es hidrógeno, C1-6alquilo, C1-6alcoxiC1-6alquilo, C3-7cicloalquilo, amino, mono-o diC1-6alquilamino; R4 es arilo o un sistema de anillo monocíclico de 5 o 6 miembros o bicíclico de 9 a 12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado donde dicho sistema de anillo contiene un nitrógeno, y opcionalmente de uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno, y donde los restantes miembros del anillo son átomos de carbono; donde dicho sistema de anillo puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono o de nitrógeno del anillo con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre C3-7cicloalquilo, arilo, Het, -C (=O) NR5aR5b, -C (=O) R7, -C (=O) OR6a, y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con C37cicloalquilo, arilo, Het, -C (=O) NR5aR5b, -NR5aR5b, -C (=O) R7, -NR5aC (=O) R7, -NR5aSOpR8, -SOpR8, -SOpNR5aR5b, -C (=O) OR6, o -NR5aC (=O) OR6a; y donde los sustituyentes en cualquier átomo de carbono del anillo heterocíclico también se pueden seleccionar entre C1-6alcoxi, hidroxi, halo, polihalo-C1-6alquilo, C1

6alquiltio, oxo, ciano, nitro, azido, -NR5aR5b, -NR53C (O) R7, -NR5aSOpR8, -SOpR8, -SOpNR5aR5b, -C (=O) OH y NR53C (=O) OR6a; n es 3, 4, 5, o 6; p es 1 o 2; cada R5a y R5b es, independientemente, hidrógeno, C3-7cicloalquilo, arilo, Het, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con halo, C1-6alcoxi, ciano, polihaloC1-6alcoxi, C3-7cicloalquilo, arilo, o con Het; R6 es hidrógeno, C2-6alquenilo, C3-7cicloalquilo, Het, o C1-6alquilo opcionalmente sustituido con C37cicloalquilo, arilo o Het; R6a es C2-6alquenilo, C3-7cicloalquilo, Het, o C1-6alquilo opcionalmente sustituido con C3-7cicloalquilo, arilo o Het;

R7 es hidrógeno, C1-6alquilo, C3-1cicloalquilo o arilo; R8 es hidrógeno, polihaloC1-6alquilo, C3-7cicloalquilo, arilo, Het, o C1-6alquilo opcionalmente sustituido con C3-7cicloalquilo, arilo o Het; arilo como un grupo o parte de un grupo es fenilo, naftilo, indanilo o 1, 2, 3, 4tetra-hidronaftilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halo, C1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo, hidroxi, C1-6alcoxi, polihaloC1-6alcoxi, 45 C1-6alcoxiC1-6alquilo, carboxilo, C1-6 alquilcarbonilo, C1-6alcoxicarbonilo, ciano, nitro, amino, mono-o diC16alquilamino, aminocarbonilo, mono-o diC1-6alquilaminocarbonilo, azido, mercapto, C3-7cicloalquilo, fenilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-C1-6alquilpiperazinilo, 4-C1-6alquilcarbonilpiperazinilo, y morfolinilo; donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o con dos radicales C1-6alquilo; y los grupo fenilo, piridilo, tiazolilo y pirazolilo pueden estar 50 opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre C16alquilo, C1-6alcoxi, halo, amino, mono-o diC1-6alquilamino; Het como un grupo o parte de un grupo es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente condensado con un anillo de benceno, y donde el grupo Het como un todo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, C1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo, hidroxi, C1-6alcoxi, polihaloC1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo, carboxilo, C1-6alquilcarbonilo, C1-6alcoxicarbonilo, ciano, nitro, amino, mono-o diC1-6alquilamino, amino-carbonilo, mono-o diC1

6alquilaminocarbonilo, C3-7cicloalquilo, fenilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-C1-6alquilpiperazinilo, 4-C1-6alquilcarbonil-piperazinilo y morfolinilo; donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o con dos radicales C1-6alquilo; y los grupos 10 fenilo, piridilo, tiazolilo y pirazolilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre C1-6alquilo, C1-6alcoxi, halo, amino, mono-o diC1-6alquilamino.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto tiene la fórmula (I -c) , (I-d) o (I-e) :

3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 donde

(a) cada R1a y R1b es, independientemente, hidrógeno, o metilo, etilo, o tert-butilo; o

(b) uno de R1a y R1b es ciclopropilo o fenilo; o

(c) R1a y R1b junto con el nitrógeno al cual están unidos forman pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-C1

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde L es -O-, -O-CO-o un enlace directo.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde L es -O-y R4 es quinolinilo (en

particular quinolin-4-ilo) , isoquinolinilo (en particular isoquinolin-1-ilo) , quinazolinilo (en particular quinazolin-4-ilo) o 5 pirimidinilo (en particular pirimidin-4-ilo) , cualquiera de los cuales está, independientemente, opcionalmente mono, di o tri sustituido con C1-6alquilo, C1-6alcoxi, nitro, hidroxi, halo, trifluorometilo, -NR5aR5b, -C (=O) NR5R5b, C3-7cicloalquilo, arilo, Het, -C (=O) OH o -C (=O) OR6a; donde arilo o Het está cada uno, independientemente, opcionalmente sustituido con halo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, amino, mono-o diC1-6alquilamino, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-C16alquilpiperazinilo (por ej. 4-metil piperazinilo) , o morfolinilo; y donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos radicales C1-6alquilo.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde L es -O-y R4 es un radical de fórmula (d-1)

(d-2) un radical de fórmula (d-3) un radical de fórmula (d-4) un radical de fórmula o en particular, (d-4-a) un radical de fórmula (d-5) un radical de fórmula donde en los radicales (d-1) - (d-5) , así como en (d-4-a) y (d-5-a) : cada R1a , R1b , R1b' , R1d , R1d' , R1e , R1f es independientemente cualquiera de los sustituyentes seleccionados entre los mencionados como sustituyentes posibles en los sistemas de anillo monocíclicos o bicíclicos de R1, como se especifica en la reivindicación 1.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 donde L es -O-y R4 es un radical de fórmula donde R1f es hidrógeno, C1-6alquilo, amino, mono-o diC1-6alquilamino, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-C1-6 alquilpiperazinilo (en particular 4-metilpiperazinilo) , o morfolinilo.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde R3 es (a) R3 es hidrógeno; o (d) R³ es C1-6alquilo; o 15 (e) R³ es amino, o mono-o diC1-6alquilamino.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 donde n es 4 o 5.

10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 donde R2 es hidrógeno. 20

11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 diferente de un N-óxido o una sal.

12. Una combinación que comprende

(a) un compuesto como los definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y (b) ritonavir, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

13. Una composición farmacéutica que contenga un excipiente, y como principio activo una cantidad antiviralmente eficaz de un compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una combinación de acuerdo con la reivindicación 12.

14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una combinación de acuerdo con la reivindicación 12, para usar como un medicamento. 35

15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una combinación de acuerdo con la reivindicación 12, para usar como un inhibidor de la replicación del VHC.

16. Un proceso para preparar un compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, 40 donde dicho proceso comprende:

(a) preparar un compuesto de fórmula (I) en el que el enlace entre C7 y C8 es un doble enlace, el cual es un compuesto de fórmula (I-i) , formando un doble enlace entre C7 y C8, en particular a través de una reacción de metátesis de olefinas, con ciclación concomitante para dar el macrociclo como se ilustra en el esquema 45 de reacción siguiente: donde en las fórmulas estructurales anteriores y siguientes el grupo es representado por -R1;

(b) convertir un compuesto de fórmula (I-i) en un compuesto de fórmula (I) en el que la unión entre C7 y C8 en el macrociclo es un enlace simple, es decir un compuesto de fórmula (I-j) :

mediante reducción del doble enlace C7-C8 en los compuestos de fórmula (I-j) ;

(c) formar un enlace amida entre un producto intermedio (2a) y una sulfonilamida (2b) , como se ilustra en el esquema siguiente donde G representa un grupo:

(d) preparar un compuesto de fórmula (I) en el que R3 es hidrógeno, donde dicho compuesto está representado por (I-L) , a partir de un producto intermedio con el nitrógeno protegido (3a) correspondiente, donde PG representa un grupo protector de nitrógeno:

(e) hacer reaccionar un producto intermedio (4a) con un producto intermedio (4b) , (4c) , (4d) , (4e) o (4f) como se ilustra en el esquema de reacción siguiente:

donde Y en (4a) representa hidroxi o un grupo saliente; donde dicha reacción es en particular una reacción de O-arilación donde Y representa un grupo saliente, o una reacción de Mitsunobu, donde Y representa hidroxi; ydonde (4a) y (4c) o (4d) se hacen reaccionar en presencia de un agente de introducción de carbonilo para formar L que es un grupo uretano (L es -O-C (=O) -NR5a-) ; ydonde (4a) y (4e) se hacen reaccionar en un procedimiento de formación de un éster; ydonde (4a) y (4f) se hacen reaccionar en un procedimiento de formación de un éter;

(f) convertir los compuestos de fórmula (I) uno en otro mediante una reacción de transformación de grupo funcional; o

(g) preparar una sal haciendo reaccionar la forma libre de un compuesto de fórmula (I) con un ácido o una base.