Síntesis y usos de derivados del ácido piroglutámico.

Un proceso para la síntesis de un estereoisómero sustancialmente puro de un compuesto de fórmula Id**Fórmula**

donde

R1 se selecciona de -OH;

R2, R3 y R4 son independientemente seleccionados de hidrógeno

X es un anión farmacéuticamente aceptable; y

Y es un residuo orgánico seleccionado de un grupo de fórmula VIa que contiene N.**Fórmula**

donde

la línea de puntos junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo de piridina de fórmula IX sustituido o no sustituido**Fórmula**

donde,

n es 0;

que consiste en:

a)hacer reaccionar un compuesto enantioméricamente puro de fórmula IV**Fórmula**

donde

R1 es seleccionado de -OH, -ORa, donde Ra se selecciona de alquilo sustituido o no sustituido; y

R2 se selecciona del grupo que consiste en un hidrógeno, un grupo protector de nitrógeno que se hidroliza en condiciones ácidas y ftalimida;o mezclas de los mismos;

con un compuesto de fórmula V**Fórmula**

donde R4 se selecciona del grupo que consiste en un hidrógeno, un grupo protector de nitrógeno que se hidroliza bajo condiciones ácidas y ftalimida;

para obtener un estereoisómero sustancialmente puro de un compuesto de fórmula IIId**Fórmula**

R1 se selecciona de -OH, -ORa, donde Ra se selecciona de un alquilo sustituido o no sustituido; yR2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo consistente en un hidrógeno, un grupo protector de nitrógeno que hidroliza en condiciones ácidas y ftalimida;o mezclas de los mismos.

b)transformar dicho estereoisómero sustancialmente puro de un compuesto de fórmula IIId, o mezclas de los mismos, en un estereoisómero sustancialmente puro de un compuesto de fórmula IId**Fórmula**

donde

R1 se selecciona de -OH, -ORa, donde Ra se selecciona de un alquilo sustituido o no sustituido; R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo consistente en un hidrógeno, un grupo protector de nitrógeno que hidroliza bajo condiciones ácidas y ftalimida; R5 se selecciona de una carga negativa o R3, en donde R3 es hidrógeno, un grupo protector de nitrógeno que hidroliza bajo condiciones ácidas o ftalimida; e Y es un residuo orgánico seleccionado que contiene -N (i) cuando R5 tiene una carga negativa, Y es un residuo orgánico de fórmula VIIa que contiene**Fórmula**

Donde

la línea de puntos junto con el átomo de nitrógeno forman una piridina no sustituida de fórmula IX**Fórmula**

donde,

n es 0; o

(ii) cuando R5 es R3, Y es un residuo orgánico de fórmula VIIc que contiene N**Fórmula**

donde la línea de puntos junto con el átomo de nitrógeno forman una piridina

no sustituida de fórmula IX**Fórmula**

donde,

n es 0; y

Z es un anión farmacéuticamente aceptable;

o mezclas de los mismos; y

c)poner en contacto dicho estereoisómero sustancialmente puro de un compuesto de fórmula II, o mezclas de los mismos, con un medio ácido que comprende un ácido de fórmula HX, donde X se define como anteriormente, para hacer que dicho estereoisómero sustancialmente puro de paso a un compuesto de fórmula Id;

en el que "sustancialmente puro" hace referencia a un compuesto que tiene la pureza por encima 95%.

SINTESIS Y USOS DE DERIVADOS DEL ACIDO PIROGLUTAMICO CAMPO DE LA INVENCION

La presente invención se refiere a una nueva síntesis de derivados del ácido piroglutámico, un estereoisómero activo ópticamente aislado y sus usos, y a nuevos intermedios para la síntesis del mismo. La presente invención también se refiere al uso terapéutico de dicho derivado del ácido piroglutámico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

La patente europea EP 0768308 B1 da a conocer mezclas de estereoisómeros de los derivados del ácido piroglutámico que tienen la siguiente fórmula general

donde R1, R2 y R3 pueden ser hidrógeno o -C (= O) Me y A puede ser Cl, CH3COO- o HO- para estimular la respuesta biológica inmune. El proceso descrito en este documento para la síntesis de dichos compuestos comprende la reacción de L-serina con un exceso molar de anhídrido acético y plrldlna bajo condiciones de calor. Por lo tanto, como se describe en dicho documento, los diferentes estereoisómeros nunca han sido aislados y los ensayos /n v/fro e /n v/vo descritos en el mismo se realizan con la mezcla de los cuatro posibles estereoisómeros ópticamente activos todos juntos. No se describe indicación alguna sobre mezclas puras o enriquecidas de los estereoisómeros aislados. Además, no se da ninguna Indicación sobre el aislamiento de los diferentes estereoisómeros ópticamente activos a partir de la mezcla descrita.

Es conocido por el experto en la materia que los diferentes estereoisómeros ópticamente activos de un compuesto pueden tener diferentes, o Incluso opuestos, efectos. Por ejemplo, un compuesto puede tener efectos terapéuticos mientras que su enantlómero puede ser tóxico. Ejemplos de tales situaciones son bien conocidos por el experto en la materia. El dextrometorfano es un descongestionante, mientras levomethorphan es un narcótico potente.

DestrometorfanoLevometorfano

Es también conocido el diferente comportamiento /n v/vo de la Perhexlllna.

S-PerhexilinaR-Perhexilina

Ambos son moduladores del ritmo cardíaco, pero uno de los enantiómeros se metaboliza más lentamente y se acumula en el organismo, hecho que causó un número de muertes durante los años 80.

Probablemente el ejemplo más trágico y más conocido es la Talidomida, que fue administrada como mezcla racémica a mujeres embarazadas para tratar las náuseas diurnas.

S-T alidomidaR-T alidomida

Mientras la R-Talidomida era eficaz, los efectos teratogénicos de la S-Talidomida se descubrieron más tarde.

Así, en la búsqueda de nuevos compuestos con efectos terapéuticos beneficiosos es necesario, por lo general, realizar ensayos con los estereoisómeros enantioméricamente puros en un intento de seleccionar los enantiómeros más activos y/o descartar los eventualmente tóxicos. Por lo tanto, existe una exigencia de disponer de estereoisómeros aislados de los derivados del ácido piroglutámico.

RESUMEN DE LA INVENCION.

La presente descripción proporciona un proceso para la obtención de derivados del ácido piroglutámico, sus estereoisómeros ópticamente activos y mezclas de los mismos. El proceso implica el uso de un estereoisómero ópticamente activo de un precursor de un derivado del ácido piroglutámico que se puede separar fácilmente y posteriormente transformar para obtener el deseado estereoisómero ópticamente activo.

En particular, los inventores han previsto una síntesis en la que se aíslan los diferentes productos intermedios, si se desea, con la estereoquímica deseada. Estos productos intermedios pueden ser transformados adicionalmente a fin de proporcionar el derivado del ácido piroglutámico deseado, ya sea en la forma del estereoisómero sustancialmente puro deseado o en la forma de una mezcla de estereoisómeros. Los inventores comienzan a partir de un compuesto enantioméricamente puro de fórmula IV, generando, a continuación, intermedios diasteroméricos y productos finales que se pueden fácilmente separar y purificar. Usando el compuesto de fórmula IV con la estereoquímica deseada es posible obtener intermedios en forma de estereoisómeros sustancialmente puros o en forma de mezcla de estereoisómeros. Dicho compuesto de fórmula IV se puede sintetizar usando ácido glutámico enantioméricamente puro.

Por lo tanto, según un aspecto, la presente invención está dirigida a un proceso para obtener un estereoisómero sustancialmente puro de fórmula Id que comprende la reacción de un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula V con el fin de obtener un estereoisómero sustancialmente puro de un compuesto de fórmula llld o mezclas de los mismos; transformando dicho estereoisómero sustancialmente puro de compuesto de fórmula llld o mezclas de los mismos en un estereoisómero sustancialmente puro de un compuesto de fórmula lid o mezclas de los mismos; y, finalmente, reaccionar dicho estereoisómero sustancialmente puro de compuesto de fórmula lid o mezclas de los mismos con un compuesto de fórmula HX para dar paso al derivado de ácido piroglutámico deseado de fórmula Id como un estereoisómero sustancialmente puro.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un estereoisómero sustancialmente puro de fórmula Id. Algunas composiciones que comprenden el estereoisómero sustancialmente puro de fórmula Id constituyen un aspecto adicional de la presente invención, tal como la composición que comprende el estereoisómero de fórmula Id con la salvedad de que dicha composición no contenga, simultáneamente, mezclas de los cuatro estereoisómeros del siguiente compuesto:

(¡)1-(3-am¡no-5-carboxy-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl)pyr¡d¡n¡um chloride hydrochloride.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un estereoisómero sustancialmente puro de fórmula llld. El proceso para obtener dicho compuesto constituye un aspecto adicional de la presente invención.

Un estereoisómero sustancialmente puro de un compuesto de fórmula lid constituye un aspecto adicional de la presente invención. Algunas composiciones que comprenden el estereoisómero sustancialmente puro de fórmula lid también constituyen un aspecto adicional de la presente invención.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a algunas composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula Id, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula Id, en la fabricación de una composición para la prevención o el tratamiento de tumores.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS

La Figura 1 es un gráfico que muestra el efecto inhibidor de los isómeros (1-4) ensayados sobre el crecimiento de células tumorales Renca comparado con placebo (PS) [Ejemplo 6], expresado como la media de las superficies tumorales.

La Figura 2 es un gráfico que muestra el efecto inhibidor de los isómeros (1-4) ensayados sobre el crecimiento de células tumorales Renca comparado con placebo (PS) [Ejemplo 6], expresado como la mediana de los volúmenes tumorales.

La Figura 3 es un gráfico que muestra el efecto inhibidor de los isómeros (1-4) ensayados sobre el crecimiento de células tumorales Renca comparado con placebo (PS) [Ejemplo 6], expresado como la media de las superficies

tumorales.

La Figura 4 es un gráfico que muestra el efecto inhibidor de los isómeros (1-4) ensayados sobre el crecimiento de células tumorales Renca comparado con el placebo (PS) [Ejemplo 6], expresado como la media de los volúmenes

tumorales.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

Definiciones

Con el fin de facilitar la comprensión de la presente invención, los significados de algunos términos y expresiones que se utilizan en el contexto de la invención se incluyen en este documento.

"Alquilo" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada compuesto de átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene ¡nsaturación, teniendo 1-12, preferiblemente de uno a ocho átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, e. g., metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n- pentllo, etc. Los radicales alquilo pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halo, hldroxl, alcoxl, O- propilo, O-bencilo, O-benzoato, carboxi, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, ¡mino, nitro, mercapto y alquiltio.

"Alquenilo" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada compuesto de átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos una ¡nsaturación,... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la síntesis de un estereoisómero sustancialmente puro de un compuesto de fórmula Id

donde

Ri se selecciona de -OH;

R2, R3 y R4 son independientemente seleccionados de hidrógeno X es un anión farmacéuticamente aceptable; y

Y es un residuo orgánico seleccionado de un grupo de fórmula Via que contiene N.

e

X

e

donde

(Via)

la línea de puntos junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo de piridina de fórmula IX sustituido o no sustituido

donde,

n es 0;

que consiste en:

ajhacer reaccionar un compuesto enantioméricamente puro de fórmula IV

donde

R1 es seleccionado de -OH, -ORa, donde Ra se selecciona de alquilo sustituido o no sustituido; y R2 se selecciona del grupo que consiste en un hidrógeno, un grupo protector de nitrógeno que se hidroliza en condiciones ácidas y ftalimida;o mezclas de los mismos; con un compuesto de fórmula V

Phl^=N^

R4

V

donde R4 se selecciona del grupo que consiste en un hidrógeno, un grupo protector de nitrógeno que se hidroliza bajo condiciones ácidas y ftalimida; para obtener un estereoisómero sustancialmente puro de un compuesto de fórmula llld

donde

Ri se selecciona de -OH, -ORa, donde Ra se selecciona de un alquilo sustituido o no sustituido; yR2 y R4 se seleccionan Independientemente del grupo consistente en un hidrógeno, un grupo protector de nitrógeno que hldrollza en condiciones ácldas y ftalim¡da;o mezclas de los mismos.

b)transformar dicho estereolsómero sustanclalmente puro de un compuesto de fórmula llld, o mezclas de los mismos, en un estereolsómero sustanclalmente puro de un compuesto de fórmula lid

R1 se selecciona de -OH, -ORa, donde Ra se selecciona de un alquilo sustituido o no sustituido; R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo consistente en un hidrógeno, un grupo protector de nitrógeno que hidroliza bajo condiciones ácidas y ftalimlda; R5 se selecciona de una carga negativa o R^, en donde R^ es hidrógeno, un grupo protector de nitrógeno que hidroliza bajo condiciones ácidas o ftalimlda; e Y es un residuo orgánico seleccionado que contiene -N (i) cuando R5 tiene una carga negativa, Y es un residuo orgánico de fórmula Vlla que contiene

e

Donde

(Vila)

la línea de puntos junto con el átomo de nitrógeno forman una plrldlna no sustituida de fórmula IX

IX

(Re)n

donde,

n es 0; o

(ii) cuando Rs es R3, Y es un residuo orgánico de fórmula Vile que contiene N

(Vile)

donde

la línea de puntos junto con el átomo de nitrógeno forman una piridina no sustituida de fórmula IX

donde,

n es 0; y

Z es un anión farmacéuticamente aceptable; o mezclas de los mismos; y

cjponer en contacto dicho estereoisómero sustancialmente puro de un compuesto de fórmula II, o mezclas de los mismos, con un medio ácido que comprende un ácido de fórmula HX, donde X se define como anteriormente, para hacer que dicho estereoisómero sustancialmente puro de paso a un compuesto de fórmula Id; en el que "sustancialmente puro" hace referencia a un compuesto que tiene la pureza por encima 95%.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, donde el compuesto de fórmula IV enantioméricamente puro seleccionado del isómero S y del isómero R.

está en forma de un compuesto

3. Un compuesto sustancialmente puro de fórmula Id

,Ri

o

donde

R1 se selecciona de -OH;

R2, R3 y R4 son independientemente seleccionados del hidrógeno;

X es un anión farmacéuticamente aceptable; y

Y es un residuo orgánico seleccionado de un grupo de fórmula Via que contiene N

e

(Via)

Donde

la línea de puntos junto con el átomo de nitrógeno forman una piridina no sustituida de fórmula IX

N

(Re)n

IX

donde,

n es 0;

donde "sustancialmente puro" hace referencia a un compuesto que tiene la pureza por encima de 95%.4.

4.Compuesto según la reivindicación 3, en el que X es un anión farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo compuesto por bromuro y cloruro.

5. Compuesto según la reivindicación 3, en el que el compuesto es: 3R,5S-1-(3-amlno-5-carboxy-2-oxopyrrolldln-3-ylmethyl)pyridinium bromide hydrobromide.

6. Una composición que comprende un compuesto de fórmula Id, según la reivindicación 3, donde dicha composición no contiene simultáneamente los cuatro estereolsómeros del siguiente compuesto:

(I) 1-(3-amino-5-carboxy-2-oxopyrrolidln-3-ylmethyl)pyridinium chloride hydrochloride.

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, o una composición de acuerdo con la reivindicación 6, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

donde

Ri se selecciona de -OH, -ORa, donde Ra se selecciona de alquilo sustituido o no sustituido^, R3 y R4 se seleccionan Independientemente de hidrógeno, un grupo protector de nitrógeno que hidroliza en condiciones ácldas seleccionados de carbamatos de fórmula -(0=) CO-Ra, en el que Ra se selecciona de alquilo sustituido o no sustituido; o de un sulfonato de la fórmula -(0=)S(=0)-Ra donde Ra tiene el mismo significado que anteriormente, preferiblemente en el que Ra es -CH3, o ftalimida; R5 se selecciona de carga negativa o de R3, en donde R3 es como se define anteriormente; e

Y es un residuo orgánico seleccionado de un grupo de fórmula Via que contiene N

X ' e

(Via)

donde

la línea de puntos junto con el átomo de nitrógeno forman una piridina no sustituida de fórmula IX

N

(Re)n

IX

donde,

n es 0; y

donde "sustancialmente puro" hace referencia a un compuesto que tiene la pureza por encima de 95%

9. Una composición que comprende un compuesto de fórmula lid, de acuerdo con la reivindicación 8, donde dicha composición no contiene simultáneamente los cuatro estereoisómeros de los compuestos siguientes: 1-(3-amino-5-carboxy-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl)pyridinium acetate;

1-(1-acetyl-3-amino-5-carboxy-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl)pyridinium acetate; 1-(1-acetyl-3-acetylamino-5-carboxy-2-oxo-pyrrolidin-3-ylmethyl)pyridinium acetate; or 1-(1-acetyl-3-acetylamino-5-carboxy-2-oxo-pyrrolidin-3-ylmethyl)pyridinium hydrochloride.

10. Un compuesto de fórmula llld

donde

Ri se selecciona de -OH, -ORa, donde Ra se selecciona de un alquilo sustituido o no sustituido^ y R4 se seleccionan Independientemente de un hidrógeno, un grupo protector de nitrógeno que hldroliza en condiciones ácldas seleccionados de carbamatos de la fórmula -(0=)CO-Ra, en el que Ra se selecciona de alquilo sustituido o no sustituido; o un sulfonato de la fórmula -(0=)S(=0)-Ra en la que Ra tiene el mismo significado que anteriormente, preferiblemente en el que Ra es -CH3, o ftallmlda.

11. Un proceso para la síntesis de un compuesto de fórmula Id,

en el que

R1 se selecciona de -OH;

R2, R3 y R4 se seleccionan Independientemente de hidrógeno;

X es un anión farmacéuticamente aceptable; e

Y es un residuo orgánico seleccionado de un grupo de fórmula Via que contiene N

e

(Via)

donde

la línea de puntos junto con el átomo de nitrógeno forman una piridina no sustituida de fórmula IX

donde, n es 0;

que consiste en poner en contacto un compuesto de fórmula lid tal como se define en la reivindicación 8, con un medio ácido compuesto de un ácido de fórmula HX, donde X es un anión farmacéuticamente aceptable.

12. Proceso que consiste en hacer reaccionar un compuesto enantioméricamente puro de fórmula IV

donde

Ri se selecciona de -OH, -ORa, donde Ra se selecciona de alquilo sustituido o no sustituido; yR2 es hidrógeno, un grupo protector de nitrógeno que hldrollza bajo condiciones ácldas o ftallmlda;; o mezclas de los mismos; con un compuesto de fórmula V

Phl^^N^

R4

V

en el que R4 es hidrógeno, un grupo protector de nitrógeno que hidroliza bajo condiciones ácidas o ftalimida; para obtener un compuesto de fórmula llld según se describe en la reivindicación 10.

13. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5 para la fabricación de una composición farmacéutica para potenciar una respuesta inmune en un sujeto, o para la fabricación de una composición farmacéutica antitumoral, o para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una infección de origen bacteriano, fúngico o de origen viral, o para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una

15 enfermedad autoinmune.

14. Compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5 para su uso en el tratamiento de un tumor, una Infección de origen bacteriano, fúngico o de origen viral, o una enfermedad autoinmune.