Profármacos de dipeptoides y su uso.

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

en la que

RPD representa un grupo de fórmula**Fórmula**

en los que



significa el punto de unión con el átomo de O respectivo,

L1 significa alcan-(C2-C4)-diílo de cadena lineal,

L2 significa alcan-(C1-C3)-diílo de cadena lineal,

R1 y R3 son iguales o distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno o metilo (alanina), propan-2-ilo (valina), propan-1-ilo (norvalina), 2-metilopropan-1-ilo (leucina), 1-metilopropan-1-ilo (isoleucina), butan-1-ilo (norleucina), terc-butilo (2-terc-butilglicina), fenilo (2-fenilglicina), bencilo (fenilalanina), p-hidroxibencilo (tirosina), indol-3-il-metilo (triptófano), imidazol-4-ilmetilo (histidina), hidroximetilo (serina), 2-hidroxietilo (homoserina), 1-hidroxietilo (treonina), mercaptometilo (cisteína), metilotiometilo (s-metilocisteína), 2-mercaptoetilo (homocisteína), 2-metilotioetilo (metionina), carbamoilmetilo (asparagina), 2-carbamoiletilo (glutamina), carboximetilo (ácido aspártico), 2-carboxietilo (ácido glutámico), 4-aminobutan-1-ilo (lisina), 4-amino-3-hidroxibutan-1-ilo (hidroxilisina), 3-aminopropan-1- ilo (ornitina), 2-aminoetilo (ácido 2,4-diaminobutírico), aminometilo (ácido 2,3-diaminopropiónico), 3- guanidinopropan-1-ilo (arginina), 3-ureidopropan-1-ilo (citrulina), R2 y R4 significan independientemente uno de otro hidrógeno o metilo, o

R1 y R2 o R3 y R4 están unidos respectivamente entre sí y juntos forman con el átomo al que están unidos conjuntamente, un carbociclo saturado de 3 a 6 miembros,

R5 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4),

Profármacos de dipeptoides y su uso La presente solicitud se refiere a derivados de profármaco similares a dipéptido de 2-amino-6- ({[2- (4-clorofenil) -1, 3ºxazol-4-il]metil}sulfanil) -4- (4-{[2, 3-dihidroxipropil]oxi}fenil) piridin-3, 5-dicarbonitrilo, a procedimientos para su preparación, a su uso para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades así como a su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, de forma particular de enfermedades cardiovasculares.

Profármacos son derivados de un principio activo, que sufre in vivo una biotransformación de una o varias etapas de tipo enzimático y/o químico, antes de que se libere el principio activo propiamente. Un resto de profármaco se usa por lo general para mejorar el perfil de propiedades del principio activo en el que se basa [P. Ettmayer y col., J. Med. Chem. 47, 2393-2404 (2004) ]. Para conseguir un perfil de principio activo óptimo se debe determinar a este respecto el diseño del resto de profármaco así como el mecanismo de liberación pretendido de forma muy exacta sobre el principio activo individual, la indicación, el lugar de acción y la ruta de aplicación. Un gran número de medicamentos se administra como profármaco, que presentan frente al principio activo en el que se basan una mejor biodisponibilidad, por ejemplo, conseguida mediante una mejora del perfil físicoquimico, especialmente de la solubilidad, de las propiedades de absorción activas o pasivas o de la distribución específica del tejido. De la extensa bibliografía sobre profármaco es de citar a modo de ejemplo: H. Bundgaard (Ed.) , Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities, Elsevier Science Publishers B.V., 1985.

La adenosina, un nucleósido de purina, se encuentra presente en todas las células y se libera con una pluralidad de estímulos fisiológicos y patofisiológicos. La adenosina se genera intracelularmente en la degradación de adenosin5’-monofosfato (AMP) y S-adenosilhomocisteína como producto intermedio, sin embargo puede liberarse de las células y ejercer luego mediante unión en receptores específicos efectos como sustancia similar a hormonas o neurotransmisores. Se conocen hasta ahora los subtipos de receptores A1, A2a, A2b y A3 [véase K. A. Jacobson y Z. G. Gao, Nat. Rev. Drug Discover. 5, 247-264 (2006) ].

La activación de receptores A1 por agonistas A1 específicos conduce en humanos a una reducción dependiente de la frecuencia de la frecuencia cardiaca, sin que se tenga una influencia en la presión arterial. Agonistas A1 selectivos podrían ser adecuados por tanto entre otros para el tratamiento de la angina de pecho y fibrilación auricular.

La activación de receptores A2b por adenosina o agonistas A2b específicos conduce por el ensanchamiento de vasos a una reducción de la presión arterial. La reducción de la presión arterial va acompañada de un aumento de la frecuencia cardiaca refleja. El aumento de la frecuencia cardiaca se puede reducir con la activación de receptores A1 mediante agonistas A1 específicos.

El efecto combinado de agonistas de A1/A2b selectivos sobre el sistema vascular y la frecuencia cardiaca da lugar por tanto a una reducción de la presión arterial sistémica sin aumento relevante de la frecuencia cardiaca. Con un perfil farmacológico de este tipo se podrían usar agonistas A1/A2b duales para el tratamiento, por ejemplo, de hipertonía en humanos.

El compuesto 2-amino-6- ({[2- (4-clorofenil) -1, 3-oxazol-4-il]metil}sulfanil) -4- (4-{[2, 3-di-hidroxipropil]oxi}fenil) piridin-3, 5dicarbonitrilo de fórmula (A)

es un agonista del receptor A1 de la adenosina potente y selectivo con un componente activo agonístico A2b dual determinado (véase la solicitud PCT WO 2009/015776-A1) . La sustancia se encuentra en la actualidad en estudio intensivo como posible nuevo principio activo para medicamentos para la prevención y terapia particularmente de enfermedades cardiovasculares. A este respecto es de especial significancia la forma enantioméricamente pura del compuesto (A) , que posee en el átomo de carbono C* del grupo de propano-1, 2-diol una configuración R.

El compuesto (A) presenta sin embargo solo una solubilidad limitada en agua, medios fisiológicos y disolventes orgánicos así como una biodisponibildiad baja tras aplicación por vía oral de una suspensión de materiales cristalinos. Esto permite por una parte una aplicación por vía intravenosa del principio activo solo en dosificación muy baja; soluciones de infusión basadas en soluciones salinas fisiológicas son de difícil preparación con diluyentes habituales. Por otra parte es difícil una formulación en forma de comprimidos.

Por tanto fue objetivo de la presente invención la identificación de derivados o profármacos del compuesto (A) , que posean una mejor solubilidad en los medios citados y/o una mejor biodisponibilidad tras aplicación por vía oral y al mismo tiempo posibiliten tras aplicación una liberación controlada del principio activo (A) en el cuerpo del paciente. Con una mejor aplicabilidad por vía intravenosa se podrían explotar además otros ámbitos de uso terapéuticos para estos principios activos.

Una revisión de los derivados de profármacos basados en ésteres de ácido carboxílicos y posibles propiedades de tales compuestos se da, por ejemplo, en K. Beaumont y col., Curr. Drug Metab. 4, 461-485 (2003) .

Son objeto de la presente invención compuestos de fórmula general (I)

en la que RPD

representa un grupo de fórmula en los que # significa el punto de unión con el átomo de O respectivo,

L1 significa alcan- (C2-C4) -diílo de cadena lineal,

L2 significa alcan- (C1-C3) -diílo de cadena lineal,

R1 y R3 son iguales o distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno o metilo (alanina) , propan-2-ilo (valina) , propan-1-ilo (norvalina) , 2-metilopropan-1-ilo (leucina) , 1-metilopropan-1-ilo 25 (isoleucina) , butan-1-ilo (norleucina) , terc-butilo (2-terc-butilglicina) , fenilo (2-fenilglicina) , bencilo (fenilalanina) , p-hidroxibencilo (tirosina) , indol-3-il-metilo (triptófano) , imidazol-4-ilmetilo (histidina) , hidroximetilo (serina) , 2-hidroxietilo (homoserina) , 1-hidroxietilo (treonina) , mercaptometilo (cisteína) , metilotiometilo (s-metilocisteína) , 2-mercaptoetilo (homocisteína) , 2-metilotioetilo (metionina) , carbamoilmetilo (asparagina) , 2-carbamoiletilo (glutamina) , carboximetilo (ácido aspártico) , 2-carboxietilo 30 (ácido glutámico) , 4-aminobutan-1-ilo (lisina) , 4-amino-3-hidroxibutan-1-ilo (hidroxilisina) , 3-aminopropan-1

ilo (ornitina) , 2-aminoetilo (ácido 2, 4-diaminobutírico) , aminometilo (ácido 2, 3-diaminopropiónico) , 3guanidinopropan-1-ilo (arginina) , 3-ureidopropan-1-ilo (citrulina) ,

R2 y R4 significan independientemente uno de otro hidrógeno o metilo,

o R1 y R2 o R3 y R4 están unidos respectivamente entre sí y juntos forman con los átomos a los que están unidos conjuntamente, un carbociclo saturado de 3 a 6 miembros,

R5 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4) ,

o R5 está unido con R1 y ambos forman junto con los átomos a los que están unidos un anillo de pirrolidina o piperidina,

R6 y R7 son iguales o distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno o alquilo (C1-C4) , que puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquil (C1-C4) -amino o di-alquil (C1-C4) -amino,

R6 y R7 están unidos entre sí y junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forma un heterociclo saturado de 5 ó 6 miembros, que contienen un heteroátomo del anillo adicional del grupo de N y O y puede estar sustituido una o dos veces, iguales o distintas, con alquilo (C1-C4) , amino, hidroxi y/o alcoxi (C1-C4) ,

o R6 está unido con R3 y ambos forman junto con los átomos a los que están unidos un anillo de pirrolidina o piperidina,

R8 significa hidrógeno o carboxilo,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Son compuestos de acuerdo con la invención los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, los compuestos comprendidos en la fórmula (I) de las fórmulas citadas a continuación y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, así como los compuestos comprendidos en la fórmula (I) citados como ejemplos de realización a continuación y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, a menos que en los compuestos citados a continuación comprendidos en la fórmula (I) no se trate ya de sales, solvatos y solvatos de las sales.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir, dependiendo de su estructura, en formas estereoisoméricas... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

en la que RPD representa un grupo de fórmula en los que # significa el punto de unión con el átomo de O respectivo,

L1 significa alcan- (C2-C4) -diílo de cadena lineal,

L2 significa alcan- (C1-C3) -diílo de cadena lineal,

R1 y R3 son iguales o distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno o metilo (alanina) ,

propan-2-ilo (valina) , propan-1-ilo (norvalina) , 2-metilopropan-1-ilo (leucina) , 1-metilopropan-1-ilo (isoleucina) , butan-1-ilo (norleucina) , terc-butilo (2-terc-butilglicina) , fenilo (2-fenilglicina) , bencilo 15 (fenilalanina) , p-hidroxibencilo (tirosina) , indol-3-il-metilo (triptófano) , imidazol-4-ilmetilo (histidina) ,

hidroximetilo (serina) , 2-hidroxietilo (homoserina) , 1-hidroxietilo (treonina) , mercaptometilo (cisteína) ,

metilotiometilo (s-metilocisteína) , 2-mercaptoetilo (homocisteína) , 2-metilotioetilo (metionina) ,

carbamoilmetilo (asparagina) , 2-carbamoiletilo (glutamina) , carboximetilo (ácido aspártico) , 2-carboxietilo (ácido glutámico) , 4-aminobutan-1-ilo (lisina) , 4-amino-3-hidroxibutan-1-ilo (hidroxilisina) , 3-aminopropan-120 ilo (ornitina) , 2-aminoetilo (ácido 2, 4-diaminobutírico) , aminometilo (ácido 2, 3-diaminopropiónico) , 3

guanidinopropan-1-ilo (arginina) , 3-ureidopropan-1-ilo (citrulina) ,

R2 y R4 significan independientemente uno de otro hidrógeno o metilo,

o R1 y R2 o R3 y R4 están unidos respectivamente entre sí y juntos forman con el átomo al que están unidos 25 conjuntamente, un carbociclo saturado de 3 a 6 miembros,

R5 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4) ,

o R5 está unido con R1 y ambos forman junto con los átomos a los que están unidos un anillo de pirrolidina o de piperidina, R6 y R7 son iguales o distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno o alquilo (C1-C4) , que puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquil (C1-C4) -amino o di-alquil (C1-C4) -amino,

R6 y R7 están unidos entre sí y junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forma un heterociclo saturado de 5 ó 6 miembros, que contienen un heteroátomo del anillo adicional del grupo de N y O y puede estar sustituido una o dos veces, iguales o distintas, con alquilo (C1-C4) , amino, hidroxi y/o alcoxi (C1-C4) ,

o R6 está unido con R3 y ambos forman junto con los átomos a los que están unidos un anillo de pirrolidina o de piperidina, R8 significa hidrógeno o carboxilo,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que RPD representa un grupo de fórmula en los que # significa el punto de unión con el átomo de O respectivo, L1 significa etan-1, 2-diílo, L2 significa metanodiílo o etan-1, 2-diílo, R1 significa hidrógeno, metilo, propan-2-ilo, 1-metilpropan-1-ilo, 2-metilpropan-1-ilo, bencilo, p

hidroxibencilo, hidroximetilo o 1-hidroxietilo, R2 significa hidrógeno, R3 significa hidrógeno, metilo, propan-2-ilo, 1-metilpropan-1-ilo, 2-metilpropan-1-ilo, bencilo, imidazol-4

ilmetilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoil-etilo, carboximetilo, 2-carboxietilo, 4aminobutan-1-ilo, 3-aminopropan-1-ilo, 2-aminoetilo, aminometilo o 3-guanidinopropan-1-ilo, R4 significa hidrógeno, R5 significa hidrógeno o metilo, o R5 está unido con R1 y ambos forman junto con los átomos a los que están unidos un anillo de pirrolidina, R6 significa hidrógeno o metilo, o R6 está unido con R3 y ambos forman junto con los átomos a los que están unidos un anillo de pirrolidina, R7 significa hidrógeno o metilo,

R8 significa hidrógeno o carboxilo, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

3. Compuesto de fórmula (I) según las reivindicaciones 1 ó 2, en la que RPD representa un grupo de fórmula en los que # significa el punto de unión con el átomo de O respectivo, L1 significa etan-1, 2-diílo, L2 significa metanodiílo,

R1 significa hidrógeno, metilo, propan-2-ilo, 1-metilpropan-1-ilo, 2-metilpropan-1-ilo, hidroximetilo o 1hidroxietilo,

R2 significa hidrógeno, R3 significa hidrógeno, metilo, propan-2-ilo, 1-metilpropan-1-ilo, 2-metilpropan-1-ilo, imidazol-4-ilmetilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-carboxietilo, 4-aminobutan-1-ilo, 3-amino-propan-1-ilo o 2-aminoetilo,

R4 significa hidrógeno, R5 significa hidrógeno, R6 significa hidrógeno o metilo, o R6 está unido con R3 y ambos forman junto con los átomos a los que están unidos un anillo de pirrolidina, R7 significa hidrógeno, y

R8 significa hidrógeno, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

4. Compuesto de fórmula (I) según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que los dos grupos RPD son idénticos, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

5. Compuesto según las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 con la fórmula (I-A)

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

6. Compuesto diclorhidrato de (2S, 2’S) -bis{2-[ (3-aminopropanoil) amino]propanoato de (2S) -3-{4-[2-amino-6- ({[2- (4clorofenil) -1, 3-oxazol-4-il]metil}sulfanil) -3, 5-diciano-piridin-4-il]fenoxi}propan-1, 2-diílo

7. Compuesto diclorhidrato de (2S, 2’S) -bis{2-{[ (2S) -2-aminopropanoil]amino}propanoato de (2S) -3-{4-[2-amino-6 ({[2- (4-clorofenil) -1, 3-oxazol-4-il]metil}sulfanil) -3, 5-diciano-piridin-4-il]fenoxi}propan-1, 2-diílo

8. Compuesto sal de ácido bis (4-metilbencenosulfónico) de (2S, 2’S) -bis{2-{[ (2S) -2-aminopropanoil]amino}propanoato 10 de (2S) -3-{4-[2-amino-6- ({[2- (4-clorofenil) -1, 3-oxazol-4-il]metil}sulfanil) -3, 5-diciano-piridin-4-il]fenoxi}propan-1, 2-diílo

9. Compuesto diclorhidrato de (2S, 2’S) -bis{2-{[ (2R) -2-aminopropanoil]amino}propanoato de (2S) -3-{4-[2-amino-6 ({[2- (4-clorofenil) -1, 3-oxazol-4-il]metil}sulfanil) -3, 5-diciano-piridin-4-il]fenoxi}propan-1, 2-diílo

10. Compuesto diclorhidrato de (2R, 2’R) -bis{2-{