Inhibidores de PI 3-quinasa y métodos para su uso.

Un compuesto de Fórmula I, o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptables de los mismos,

en donde, **Fórmula**

X es N y Y es CR5, o Y es N y X es CR5;

Z es N o CR6;

R1 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, carboxilo, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, halo, hidroxi, nitro, SO3H, sulfonilo, sulfonilo sustituido, sulfóxido, sulfóxido sustituido, sulfonilamino, sulfonilamino sustituido, sulfoniloxi, sulfoniloxi susituido, tioacilo, tiol, alquiltio, y alquiltio sustituido, con la condición de que cuando X es N, R1 no es morfolino; R2 y R4, son seleccionados cada uno independientemente del grupo consistente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, carboxilo, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, halo, hidroxi, nitro, SO3H, sulfonilo, sulfonilo sustituido, sulfoniloxi, tioacilo, tiol, alquiltio, y alquiltio sustituido;

R3 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, -CO-R3a, alquilo sustituido, un cicloalquilo de tres a siete miembros o un anillo cicloalquilo sustituido de tres a siete miembros, y un heterociclilo de cuatro a siete miembros o un anillo heterociclilo sustituido de cuatro a siete miembros; y

R3a se selecciona del grupo consistente de alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, y alquilamino; y

R5 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, ciano, nitro, halógeno, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo, alquilo sustituido, -COR5a, y NR5aCOR5b, en donde R5a, y R5b se seleccionan independientemente del grupo consistente de hidrógeno, y alquilo sustituido o no sustituido; y

R6 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, C1-3 alquilo, alquilo C1-C3 sustituido, metoxi, trifluorometilo, cicloalquilo, alquilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminosulfonilo, carboxilo, carboxil éster, ciano, halo, hidroxi, nitro, SO3H, sulfonilo, sulfonilo sustituido, sulfóxido, sulfóxido sustituido,

sulfoniloxi, tioacilo, tiol y metiltio donde alquil donde se menciona tiene 1 a 10 átomos de carbono y donde alquenilo y alquinilo donde se menciona tiene 2 a 6 átomos de carbono.

Inhibidores de PI 3-quinasa y métodos para su uso.

Campo de la invención Esta invención se relaciona con nuevos compuestos inhibidores de fosfatidilinositol (PI) 3-quinasa, sus sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos. Esta invención también se relaciona con composiciones de estos compuestos, bien sea solos o en combinación con al menos un agente terapéutico adicional, y opcionalmente en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención se relaciona aún adicionalmente con métodos para el uso de estos compuestos, bien sea solos o en combinación con al menos un agente terapéutico adicional, en la profilaxis o tratamiento de un cierto número de enfermedades, en particular, las mediadas por una o más actividades anormales de factores de crecimiento, tirosina quinasas receptoras, proteína serina/treonina quinasas, receptores acoplados de proteína G y quinasas y fosfatasas de fosfolípidos.

Antecedentes Las fosfatidilinositol 3-quinasas (PI3K) comprenden una familia de quinasas lipídicas que catalizan la transferencia de fosfato a la posición D-3' de los lípidos de inositol para producir fosfoinositol-3-fosfato (PIP) , fosfoinositol-3, 4difosfato (PIP2) y fosfoinositol-3, 4, 5-trifosfato (PIP3) los cuales, a su vez, actúan como segundos mensajeros en las cascadas de señalización por organización de proteínas que contienen homología con la pleckstrina, FYVE, Phox y otros dominios enlazantes de fosfolípidos en una variedad de complejos de señalización frecuentemente en la membrana plasmática (Vanhaesebroeck et al., Annu. Rev. Biochem 70:535 (2001) ; Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615 (2001) ) . Uno de los dos PI3K Clase 1, PI3K Clase 1A, son heterodímeros compuestos de una subunidad catalítica p110 (isoformas a, º, 5) asociadas constitutivamente con una subunidad reguladora que puede ser p85a, p55a, p50a, p85a o p55y. La sub-clase Clase 1B tiene un miembro de familia, un heterodímero compuesto de una subunidad catalítica p110y asociada con una de dos subunidades reguladoras, P101 o P84 (Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998) ; Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005) ) . Los dominios modulares de las subunidades p85/55/50 incluyen los dominios de homología con Src (SH2) que enlazan residuos de fosfotirosina en un contexto de secuencia específica sobre un receptor activado y tirosina quinasas citoplasmáticas, dando como resultado la activación y localización de PI3K de Clase 1A. La PI3K de Clase 1B se activa directamente por receptores acoplados con proteínas G que enlazan un repertorio diverso de ligandos peptídicos y no peptídicos (Stephens et al., Cell 89:105 (1997) ) ; Katso et. al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615-675 (2001) ) . Consecuentemente, los productos fosfolipídicos resultantes de la clase I de PI3K enlazan los receptores corriente arriba con actividades celulares derivadas incluyendo proliferación, supervivencia, quimiotaxis, tráfico celular, motilidad, metabolismo, respuestas inflamatorias y alérgicas, transcripción y traducción (Cantley et al., Cell 64:281 (1991) ; Escobedo y Williams, Nature 335:85 (1988) , Fantl et al., Cell 69:413 (1992) ) .

En muchos casos, la PIP2 y PIP3 reclutan Akt, el producto del homólogo humano del oncógeno viral v-Akt a la membrana plasmática donde actúa como un punto nodal para muchas rutas de señalización intracelulares importantes para el crecimiento y la supervivencia (Fantl et al., (Cell 69:413-423 (1992) ; Bader et al., Nature Rev. Cancer 5:921 (2005) ; Vivanco and Sawyer, Nature Rev. Cancer 2:489 (2002) ) . La regulación aberrante de PI3K, que frecuentemente hace incrementar la supervivencia a través de la activación de Akt, es uno de los eventos más prevalentes en el cáncer humano y se ha demostrado que se presenta a niveles múltiples. El gen supresor de tumores PTEN, que desfosforila las fosfoinositidas en la posición 3' del anillo inositol y al hacer así antagoniza la actividad de PI3K, es eliminado en funcionalidad en una variedad de tumores. En otros tumores, los genes para la isoforma p110x, PIK3CA, y para Akt son amplificados y la expresión de proteínas incrementada de sus productos genéticos ha sido demostrada en varios cánceres humanos. Adicionalmente, las mutaciones y translocaciones de p85a que sirven para sobrerregular el complejo p85-p110 han sido descritas en pocos cánceres humanos. Finalmente, las mutaciones de sentido equivocados somáticas en PIK3CA que activan las rutas de señalización corriente abajo han sido descritas en frecuencias significativas en una amplia diversidad de cánceres humanos (Kang at el., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005) ; Samuels et al., Science 304:554 (2004) ; Samuels et al., Cancer Cell 7:561-573 (2005) ) . Estas observaciones muestran que la desregulación de la fosfoinositol-3-quinasa y los componentes corriente arriba y corriente abajo de esta ruta de señalización es una de las desregulaciones más comunes asociadas con los cánceres humanos y enfermedades proliferativas (Parsons et al., Nature 436:792 (2005) ; Hennessey at el., Nature Rev. Drug Disc. 4:988-1004 (2005) ) .

A la vista de lo anterior, los inhibidores de PI3K serían de valor particular en el tratamiento de enfermedades proliferativas y otros trastornos. Los documentos WO2007/084786, WO2004/048365 y WO2006/005915 describen pirimidinas sustituidas con morfolina como inhibidores de PI-3 quinasa para el tratamiento del cáncer.

Resumen de la invención La presente invención proporciona nuevos compuestos inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) , formulaciones farmacéuticas que incluyen los compuestos, su uso en métodos para inhibir la fosfatidilinositol 3quinasa (PI3K) y uso en métodos de tratamiento de enfermedad moduladas por PI3K.

En una realización esta invención está dirigida a compuestos, estereoisómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de la Fórmula I:

en donde:

X es N yY es CR5, o Y es N y X es CR5;

Z es N CR6;

R1 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroaril heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi sustituido, acilo. acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, carboxilo, carboxil éster, (carboxil éster) amino, (carboxil éster) oxi, ciano, halo, hidroxi, nitro, SO3H], sulfonilo, sulfonilo sustituido, sulfóxido, sulfóxido sustituido, sulfonilamino, sulfonilamino sustituido, sulfoniloxi, sulfoniloxi susituido, tioacilo, tiol, alquiltio, y alquiltio sustituido, con la condición de que cuando X es N, R1 no es morfolino;

R2 y R4, son seleccionados cada uno independientemente del grupo consistente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclil cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, carboxilo, carboxil éster, (carboxil éster) amino, (carboxil éster) oxi, ciano, halo, hidroxi, nitro, SO3H, sulfonilo, sulfonilo sustituido, sulfoniloxi, tioacilo, tiol, alquiltio, y alquiltio sustituido;

R3 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, -CO-R3a, alquilo sustituido, un cicloalquilo de tres a siete miembros o un anillo cicloalquilo sustituido de tres a siete miembros, y un heterociclilo de cuatro a siete miembros o un anillo heterociclilo sustituido de cuatro a siete miembros; y R3a

se selecciona del grupo consistente de alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, y alquilamino; y R5 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, ciano, nitro, halógeno, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo, alquilo sustituido, -COR5a, y -NR5aCOR5b, en donde R5a, y R5b se seleccionan independientemente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I, o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde, X es N yY es CR5, o Y es N y X es CR5;

Z es N o CR6;

R1 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, carboxilo, carboxil éster, (carboxil éster) amino, (carboxil éster) oxi, ciano, halo, hidroxi, nitro, SO3H, sulfonilo, sulfonilo sustituido, sulfóxido, sulfóxido sustituido, sulfonilamino, sulfonilamino sustituido, sulfoniloxi, sulfoniloxi susituido, tioacilo, tiol, alquiltio, y alquiltio sustituido, con la condición de que cuando X es N, R1 no es morfolino;

R2 y R4, son seleccionados cada uno independientemente del grupo consistente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, carboxilo, carboxil éster, (carboxil éster) amino, (carboxil éster) oxi, ciano, halo, hidroxi, nitro, SO3H, sulfonilo, sulfonilo sustituido, sulfoniloxi, tioacilo, tiol, alquiltio, y alquiltio sustituido;

R3 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, -CO-R3a, alquilo sustituido, un cicloalquilo de tres a siete miembros o un anillo cicloalquilo sustituido de tres a siete miembros, y un heterociclilo de cuatro a siete miembros o un anillo heterociclilo sustituido de cuatro a siete miembros; y

R3a

se selecciona del grupo consistente de alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, y alquilamino; y R5 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, ciano, nitro, halógeno, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo, alquilo sustituido, -COR5a, y NR5aCOR5b, en donde R5a, y R5b se seleccionan independientemente del grupo consistente de hidrógeno, y alquilo sustituido o no sustituido; y R6 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, C1-3 alquilo, alquilo C1-C3 sustituido, metoxi, trifluorometilo, cicloalquilo, alquilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminosulfonilo, carboxilo, carboxil éster, ciano, halo, hidroxi, nitro, SO3H, sulfonilo, sulfonilo sustituido, sulfóxido, sulfóxido sustituido, sulfoniloxi, tioacilo, tiol y metiltio donde alquil donde se menciona tiene 1 a 10 átomos de carbono y donde alquenilo y alquinilo donde se menciona tiene 2 a 6 átomos de carbono.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 en donde Y es N y X es CR5.

3. Un compuesto de la reivindicación 2 en donde Z es N.

4. Un compuesto de la reivindicación 2 en donde Z es CR6.

5. Un compuesto de la reivindicación 2 en donde R1 se selecciona del grupo consistente de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi sustituido, amino y amino sustituido.

6. Un compuesto de la reivindicación 5 en donde R1 se selecciona del grupo consistente de morfolino, tetrahidropiraniloxi y metoxipiridinilamino, con la condición de que cuando X es N, R1 no es morfolino.

7. Un compuesto de la reivindicación 1 en donde R1 se selecciona del grupo consistente de -CO2R1a, -NR1aR1b, -NR1aSO2R1b, -SOR1a, -SO2R1a, y -SO2NR1aR1b, en donde R1a, y R1b se seleccionan independientemente del grupo consistente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, heterociclilo sustituido y no sustituido, y cicloalquil sustituido y no sustituido.

8. Un compuesto de la reivindicación 2 en donde R2 se selecciona del grupo consistente de trifluorometilo, amino y oxo.

9. Un compuesto de la reivindicación 2 en donde R3 es hidrógeno.

10. Un compuesto de la reivindicación 2 en donde R4 es hidrógeno.

11. Un compuesto de la reivindicación 2 en donde R5 es hidrógeno.

12. Un compuesto de la reivindicación 2 en donde R6 es hidrógeno.

13. Un compuesto de la reivindicación 2 seleccionados del grupo consistente de 5- (4-morfolino-6- (tetrahidro-2Hpiran-4-iloxi) pirimidin-2-il) -4- (trifluorometil) piridin-2-amina, 4-morfolino-6- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) -4'- (trifluorometil) 2, 5'-bipirimidin-2'-amina, 4-morfolino-6- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) -2, 5'-bipirimidina-2', 4'-diamina, 2-amino-5- (4morfolino-6- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) pirimidin-2-il) pirimidin-4 (3H) -ona, 2- (6-amino-4- (trifluorometil) piridin-3-il) -N- (6metoxi-piridin-3-il) -6-morfolinopirimidin-4-amina, N4- (6-metoxipiridin-3-il) -6-morfolino-4'- (trifluorometil) -2, 5'bipirimidina-2', 4-diamina, N4- (6-metoxipiridin-3-il) -6-morfolino-2, 5'-bipirimidina-2', 4, 4'-triamina, 2-amino-5- (4- (6metoxipiridin-3-ilamino) -6-morfolinopirimidin-2-il) pirimidin-4 (3H) -ona, 5- (4, 6-dimorfolino-pirimidin-2-il) -4 (trifluorometil) piridin-2-amina, 4, 6-dimorfolino-4'- (trifluorometil) -2, 5'-bipirimidin-2'-amina, 4, 6-dimorfolino-2, 5'bipirimidina-2', 4'-diamina, y los etereoisómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

14. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, de la Fórmula I, o un estereoisómero, tautómero, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

15. La composición de la reivindicación 14 que comprende adicionalmente al menos un agente adicional para el tratamiento de cáncer.

16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para uso en el tratamiento de un trastorno de cáncer.

17. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para uso como un agente terapéutico.

18. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para uso en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una condición de enfermedad seleccionado del grupo consistente de una enfermedad de cáncer, una enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias, una enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, una enfermedad alérgica, una enfermedad autoinmune y una enfermedad cardiovascular.