Un compuesto que tiene la fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que

R1 es hidrógeno o alquilo;

R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclo;

R3 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, -(CRaRb)m-R4, -C(O)OR5, -C(R5)≥N-O(RV), -C(O)-R5 o -C(O)-N(R5)(R6);

m es 1, 2, 3 ó 4;

Ra, en cada caso, es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, -OR7a, -N(R8)(R9),-C(O)OR7b, -C(O)-R7b, -C(O)-N(R8)(R9), -(CRcRd)p-OR7a, -(CRcRd)p-N(R8)(R9), -(CRcRd)p-C(O)0R7b, -(CRcRd)p-C(O)-R7b, -(CRcRd)p-C(O)-N(R8)(R9), arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclo;

Rb, en cada caso, es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, -C(O)OR7b, -C(O)-R7b, -C(O)-N(R8)(R9), -(CRcRd)p-OR7a, -(CRcRd)p-N(R8)(R9), -(CRcRd)p-C(O)OR7b, -(CRcRd)p-C(O)-R7b, -(CRcRd)p-C(O)-N(R8)(R9), arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclo.

Inhibidores de enzima diacilglicerol O-aciltransferasa de tipo 1

5 Campo de la invención

Se divulgan compuestos que son inhibidores de la enzima diacilglicerol O-aciltransferasa de tipo 1 (DGAT-1) . Los métodos de uso de tales compuestos para inhibir la actividad de diacilglicerol O-aciltransferasa de tipo 1 y las composiciones farmacéuticas que incluyen tales compuestos también se incluyen.

Antecedentes de la invención

Los triacilglicéridos representan la forma principal de almacenamiento de energía en eucariotas y los trastornos o desequilibrios en el metabolismo en los triacilglicéridos están implicados en la patogénesis y en el riesgo aumentado 15 de obesidad, resistencia a insulina, diabetes de tipo II, enfermedad del hígado graso no alcohólico y cardiopatía isquémica (Lewis, et al., Endocrine Reviews 23: 201, 2002) . El almacenamiento de exceso de triacilglicéridos en tejidos magros, tales como hígado, músculo y otros tejidos periféricos, conduce a disfunción inducida por lípidos en esos tejidos, por tanto, la reducción de la acumulación de grasa en sitios no adiposos parece ser beneficiosa en el tratamiento de lipotoxicidad (Unger, R. H. Endocrinology, 144: 5159-5165, 2003) . La acumulación de exceso de 20 triacilglicéridos en tejido adiposo blanco (WAT) conduce a obesidad, una afección que está asociada con disminución del periodo de vida, diabetes de tipo II, arteriopatía coronaria, hipertensión, apoplejía y el desarrollo de algunos cánceres (Grundy, S. M. Endocrine 13 (2) : 155-165, 2000) . La obesidad es una enfermedad crónica que es altamente frecuente en la sociedad moderna y las opciones de tratamiento farmacológico actuales son limitadas, creando una necesidad de desarrollar agentes farmacéuticos para el tratamiento de obesidad que sean seguros y

eficaces.

Las diacilglicerol O-aciltransferasas (DGAT) son enzimas unidas a membrana que catalizan la etapa terminal de biosíntesis de triacilglicéridos. Se han caracterizado dos enzimas que muestran actividad DGAT: DGAT-1 (diacilglicerol O-aciltransferasa de tipo 1; Patente de Estados Unidos Nº 6.100.077; Cases, et al., Proc. Nat. Acad. 30 Sci. 95: 13018-13023, 1998) y DGAT-2 (diacilglicerol O-aciltransferasa de tipo 2) (Cases, et al., J. Biol. Chem. 276: 38870-38876, 2001) . DGAT-1 y DGAT-2 comparten únicamente el 12% de identidad de secuencia. De forma significativa, ratones sin DGAT-I son resistentes a obesidad inducida por dieta y tienen sensibilidad aumentada a insulina y leptina (Smith, et al., Nature Genetics 25: 87-90, 2000; Chen y Farese, Trends Cardiovasc Med. 10: 188, 2000; Chen et al., J. Clin. Invest. 109: 10049, 2002) . Los ratones sin DGAT-1 están protegidos frente a esteatosis 35 hepática, demuestran gasto energético aumentado y niveles reducidos de triacilglicéridos tisulares. Además del metabolismo de triacilglicéridos mejorado, los ratones sin DGAT-1 también tienen metabolismo de glucosa mejorado, con niveles de glucosa e insulina más bajos a continuación de una carga de glucosa, en comparación con ratones de tipo silvestre. La deficiencia de DGAT-1 parcial en animales de DGAT-1+/-heterocigotos es suficiente para suministrar un fenotipo intermedio con respecto a peso corporal, adiposidad y metabolismo de insulina y glucosa 40 cuando se compara con cachorros de la misma camada de tipo silvestre y homocigotos (Chen y Farese, Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 25: 482-486, 2005) y se ha informado que los inhibidores de DGAT-1 de molécula pequeña inducen pérdida de peso en ratones obesos inducidos por la dieta (DIO) (documento US 2004/0224997) . Los fenotipos de ratones sin DGAT-1 y la actividad farmacológica registrada con inhibidores de DGAT-1 sugiere que el descubrimiento de moléculas pequeñas que bloquean eficazmente la conversión de diacilglicerol en triacilglicéridos

45 mediante la inhibición de la enzima DGAT-1 tienen utilidad en el tratamiento de obesidad y otras enfermedades asociadas con desequilibrio de triacilglicéridos.

Sumario de la Invención

50 Un aspecto de la presente invención está dirigido a compuestos de fórmula (I) , o una sal, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable o una combinación de los mismos,

o sales, profármacos, sales de profármacos farmacéuticamente aceptables, o una combinación de los mismos, en la que R1 es hidrógeno o alquilo; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclo; R3 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, - (CRaRb) m-R4, -C (O) OR5, -C (R5) =N-O (Ry) , -C (O) -R5, o -C (O) N (R5) (R6) ; m es 1, 2, 3 ó 4;

Ra, en cada caso, es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, -OR7a, N (R8) (R9) , -C (O) OR7b, -C (O) -R7b, -C (O) -N (R8) (R9) , - (CRcRd) p-OR7a, - (CRcRd) p-N (R8) (R9) - (CRcRd) p-C (O) 0R7b, (CRcRd) p-C (O) -R7b, - (CRcRd) p-C (O) -N (R8) (R9) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclo; Rb, en cada caso, es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, -C (O) OR7b, C (O) -R7b, -C (O) -N (R8) (R9) , - (CRcRd) p-OR7a, - (CRcRd) p-N (R8) (R9) , - (CRcRd) p-C (O) OR7b, - (CRcRd) p-C (O) -R7b, (CRcRd) p-C (O) -N (R8) (R9) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclo; opcionalmente Ra y Rb son juntos =CH2; Rc y Rd, en cada caso, cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, o haloalquilo; Ry es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo; R4 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo, con la condición de que cuando R4 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo, entonces al menos un Ra sea -OR7a, -N (R8) (R9) , -C (O) OR7b, -C (O) -R7b, C (O) -N (R8) (R9) , - (CRcRd) p-OR7a, - (CRcRd) p-N (R8) (R9) , - (CRcRd) p-C (O) OR7b, - (CRcRd) p-C (O) -R7b, o - (CRcRd) pC (O) -N (R8) (R9) ; o Ra y Rb son juntos = CH2; R5, en cada caso, es independientemente alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo; en la que cada uno de los restos cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo del resto cicloalquilalquilo, arilo del resto arilalquilo, heteroarilo del resto heteroarilalquilo y heterociclo del heterocicloalquilo, según se representan por R2, R3, Ra, Rb, R4, R5 y Ry, está independientemente sin sustituir o sustituido adicionalmente por 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre, pero sin limitación, alquilo, halógeno, haloalquilo, oxo, -OR10, -S (R14) , -S (O) 2R15, -S (O) 2N (R11) (R12) , -N (R11) (R12) , -C (O) OR10, C (O) O (trialquilsililalquilo) , -C (O) N (R11) (R12) , - (CReRf) q-OR10, - (CReRf) q-N (R11) (R12) , - (CReRf) q-C (O) OR10, (CReRf) q-C (O) N (R11) (R12) , G1 y =N-O (R10) , R6, R9 y R12, en cada caso, cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo o haloalquilo; R7a, en cada caso, cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -N=C (H) R13a, - (CR9Rh) rC (O) OR13 oG1, R7b y R10, en cada caso, cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, (CR9Rh) -C (O) OR13, o G1, R8 y R11, en cada caso, cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -S (O) 2-R13a, -S (O) 2-N (R13) (R14) , -C (O) OR13, -C (O) N (R13) (R14) o G1; p, q y r, en cada caso, cada uno es independientemente 1, 2, 3 ó 4; Re, Rf, R9, y Rh, en cada caso, cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo; R14, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo o haloalquilo; R15, en cada caso, es independientemente alquilo, haloalquilo o G1; R13, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo o G1; R13a, en cada caso, es independientemente alquilo, haloalquilo, o G1; y G1, en cada caso, es independientemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilo, en el que el resto arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo, resto arilo del arilalquilo, resto heteroarilo del heteroarilalquilo, resto cicloalquilo del cicloalquilalquilo y resto heterociclo del heterocicloalquilo, está cada uno independientemente sin sustituir o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre, pero sin limitación, alquilo, halógeno, -CN, -NO2, -OH, -O (alquilo) , -NH2, -N (H) (alquilo) , N (alquilo) 2, -C (O) OH, -C (O) O (alquilo) , -C (O) NH2, -C (O) N (H) (alquilo) , -C (O) N (alquilo) 2, haloalquilo y alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre, pero sin limitación, -CN, -NO2, -OH, -O (alquilo)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

R1 es hidrógeno o alquilo; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclo; R3 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, - (CRaRb) m-R4, -C (O) OR5, -C (R5) =N-O (RV) , -C (O) -R5 o-C (O)

N (R5) (R6) ; m es 1, 2, 3 ó 4; Ra, en cada caso, es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, -OR7a, -N (R8) (R9) , -C (O) OR7b, -C (O) -R7b, -C (O) -N (R8) (R9) , - (CRcRd) p-OR7a, - (CRcRd) p-N (R8) (R9) , - (CRcRd) p-C (O) 0R7b, - (CRcRd) p-C (O) -R7b, - (CRcRd) p-C (O) -N (R8) (R9) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclo;

Rb, en cada caso, es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, -C (O) OR7b, -C (O) -

R7b

, -C (O) -N (R8) (R9) , - (CRcRd) p-OR7a, - (CRcRd) p-N (R8) (R9) , - (CRcRd) p-C (O) OR7b, - (CRcRd) p-C (O) -R7b, - (CRcRd) pC (O) -N (R8) (R9) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclo; opcionalmente, Ra y Rb son juntos =CH2; Rc y Rd, en cada caso, cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo;

Ry es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo; R4 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo, con la condición de que cuando R4 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo, entonces al menos un Ra sea -OR7a, -N (R8) (R9) , -C (O) OR7b, -C (O) -R7b, C (O) -N (R8) (R9) , - (CRcRd) p-OR7a, - (CRcRd) p-N (R8) (R9) , - (CFcRd) p-C (O) OR7b, - (CRcRd) p-C (O) -R7b o - (CRcRd) p-C (O)

N (R8) (R9) ; o Ra y Rb son juntos =CH2; R5, en cada caso, es independientemente alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo; en el que cada uno de los restos cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo del cicloalquilalquilo, resto arilo del arilalquilo, resto heteroarilo del heteroarilalquilo y resto heterociclo del heterocicloalquilo, como se

representan por R2, R3, Ra, Rb, R4, R5 y Ry, está independientemente sin sustituir o sustituido adicionalmente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, haloalquilo, oxo, -OR10, -S (R14) , -S (O) 2R15, -S (O) 2N (R11) (R12) , -N (R11) (R12) , -C (O) OR10, -C (O) O (trialquilsililalquilo) , C (O) N (R11) (R12) , - (CReRf) q-OR10, - (CReRf) q-N (R11) (R12) , - (CR11R12) C (O) OR10, - (CReRf) q-C (O) N (R11) (R12) , G1 y =N-O (R10) , R6, R9 y R12, en cada caso, es cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o haloalquilo;

R7a

, en cada caso, es cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -N=C (H) R13a, - (CR9Rh) rC (O) OR13 o G1, R7b y R10, en cada caso, cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo haloalquilo, - (CRgRh) r-C (O) OR13 o G1, y R11 en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -S (O) 2-R13a, -S (O) 2-N (R13) (R14) ,

C (O) OR13, -C (O) N (R13) (R14) o G1; p, q y r, en cada caso, es cada uno independientemente 1, 2, 3 ó 4; Re, Rf, Rg y Rh, en cada caso, es cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo; R14, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo o haloalquilo; R15, en cada caso, es independientemente alquilo, haloalquilo o G1;

45 R13, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo o G1; R13a, en cada caso, es independientemente alquilo, haloalquilo o G1; y G1, en cada caso, es independientemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilo, en los que el arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo, resto arilo del arilalquilo, resto heteroarilo del heteroarilalquilo, resto cicloalquilo del cicloalquilalquilo y resto heterociclo del

50 heterocicloalquilo, está cada uno independientemente sin sustituir o sustituido adicionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, -CN, -NO2, -OH, -O (alquilo) , -NH2, N (H) (alquilo) , -N (alquilo) 2, -C (O) OH, -C (O) O (alquilo) , -C (O) NH2, -C (O) N (alquilo) , -C (O) N (alquilo) 2, haloalquilo y alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en -CN, -NO2, -OH, -O (alquilo) , -NH2, -N (H) (alquilo) , -N (alquilo) 2, -C (O) OH, -C (O) O (alquilo) , -C (O) NH2, -C (O) N (H) (alquilo) y -C (O) N (alquilo) 2,

55 en los que el alquilo se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2, 2-dimetilpentilo, 2, 3-dimetilpentilo, nheptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo; en los que el arilo se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, biciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-7-ilo,

dihidroindenilo, indenilo, naftilo, dihidronaftalenilo y 5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalenilo; en los que el cicloalquilo se selecciona entre el grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo[3:1.1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1]nonano, biciclo[4.2.1]nonano, triciclo[3.3.1.03, 7]nonano y triciclo[3.3.1.13, 7]decano (adamantano) ;

en los que el heterociclo se selecciona entre el grupo que consiste en azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, 1, 3-dioxanilo, 1, 3-dioxolanilo, 1, 3-ditiolanilo, 1, 3-ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidro2H-piranilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1, 1dioxidotiomorfolinil (tiomorfolin sulfona) , tiopiranilo, tritianilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, 2, 3dihidrobenzofuranilo, 2, 3-dihidrobenzotienilo y 2, 3-dihidro-1H-indolilo, oxaadamantano y aza-admantano; y en los que el heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, 1, 3-oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, 1, 3-tiazolilo, tienilo, triazolilo, triazinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzoimidazolilo,

benzoxadiazolilo, 6, 7-dihidro-1, 3-benzotiazolilo, imidazo[1, 2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, piridoimidazolilo, quinolinilo, tiazolo[5, 4-b]piridin-2-ilo, tiazolo[5, 4-d]pirimindin-2-ilo y 5, 6, 7, 8-tetrahidroquinolin-5-ilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es cicloalquilo o heterociclo.

3. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es la fórmula

(a)

en la que

R1k y R2k junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo o un heterociclo, cada uno de los mismos está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, haloalquilo, oxo, -OR10, -S (R14) , -S (O) 2R15, -S (O) 2N (R11) (R12) , N (R11) (R12) , -C (O) OR10, -C (O) 0 (trialquilsililalquilo) , -C (O) N (R11) (R12) , - (CReRf) q-OR10; - (CReRf) qN (R12) , - (CReRf) q-

R3k

C (O) OR10, - (CReRf) q-C (O) N (R11) (R12) y =NO (R10) , es -OR10, -N (R11) (R12) , -C (O) OR10 o C (O) O (trialquilsililalquilo) , y Re, Rf, q, R10, R11, R12, R14 y R15 son como se ha definido en la reivindicación 1.

4. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es arilo, sin

sustituir o sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, halógeno, -OR10, -S (R14) , -S (O) 2R15, -S (O) 2N (R11) (R12) , -N (R11) (R12) , -C (O) OR10, -C (O) O (trialquilsililalquilo) , C (O) N (R11) (R12) , - (CReRf) q-OR10, - (CReRf) q-N (R11) (R12) , - (CReRf) q-C (O) OR10, - (CReRf) q-C (O) N (R11) (R12) y G1, y Re, Rf, q, R10, R11, R12, R14, R15 y G1 son como se ha definido en la reivindicación1.

5. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es (CR8Rb) m-R4, en el que Ra, en cada caso, es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, -OR7a, -N (R8) (R9) , -C (O) OR7b, -C (O) -R7b, -C (O) -N (R8) (R9) , - (CRcRd) p-OR7a, - (CRcRd) p-N (R8) (R9) , (CRcRd) p-C (O) OR7b, - (CRcRd) p-C (O) -R7b, - (CRcRd) p-C (O) -N (R8) (R9) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclo; Rb, en cada caso, es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, -C (O) OR7b, -C (O) -

R7b

45 , -C (O) -N (R8) (R9) , - (CRcRd) p-OR7a, - (CRcRd) p-N (R8) (R9) , - (CRcRd) p-C (O) OR7b, - (CRcRd) p-C (O) -R7b, - (CRcRd) pC (O) -N (R8) (R9) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclo,

o Ra y Rb son juntos =CH2; R4 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo, en el que cada uno del cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo está independientemente sustituido opcionalmente como se describe en el sumario, con la condición de que cuando R4 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo, entonces al menos un Ra es -OR7a, N (R8) (R9) , -C (O) OR7b, -C (O) -R7b, -C (O) -N (R8) (R9) , - (CRcRd) p-OR7a, - (CRcRd) p-N (R8) (R9) , - (CRcRd) p-C (O) OR7b, (CRcRd) p-C (O) -R7b o - (CRcRd) p-C (O) -N (R8) (R9) o Ra y Rb son juntos =CH2; y m, p, Rc, Rd, R7a, R7b, R8 y R9 son como se ha definido en la reivindicación 1.

55 6. El compuesto de la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Ra y Rb, en cada caso, cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, halógeno o haloalquilo, y R4 s cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo.

7. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es la fórmula

(b) en la que Ra y Rb, en cada caso, cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo o haloalquilo; R1k y R2k junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo o heterociclo, en el que

cada uno de los anillo está independientemente sin sustituir o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5: sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, haloalquilo, oxo, -OR10, -S (R14) , -S (O) 2R15, S (O) 2N (R11) (R12) , -N (R11) (R12) , -C (O) OR10, -C (O) O (trialquilsililalquilo) , -C (O) N (R11) (R12) , - (CReRf) q-OR10, - (CReRf) qN (R11) (R12) , - (CReRf) q-C (O) OR10, - (CReRf) q-C (O) N (R11) (R12) y =N-O (R10) , R3k es -OR10, -N (R11) (R12) o -C (O) OR10, y Re, Rf, q, R10, R11, R12, R14 y R15 son como se ha definido en la reivindicación 1.

8. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es la fórmula

(c)

en la que 15 Rb es hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, -C (O) OR7b, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclo, Ra es OR7a, N (R8) (R9) o -C (O) OR7b,

o Ra y Rb son juntos =CH2; R4 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo, y R7a, R7b, R8 y R9 son como se ha definido en la reivindicación 1.

9. El compuesto de la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R7a es hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo, - (CRgRh) r-C (O) OR13, fenilo sin sustituir o sustituido, y R13, Rg, Rh, R7b y R9 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo.

10. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es la fórmula (d)

en la que R1b es hidrógeno, alquilo, alquenilo, halógeno, -C (O) OR7b, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclo, R1a

es OR7a, N (R8) (R9) o -C (O) OR7b, y R2a y R2b, en cada caso, son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo o haloalquilo, o R2b es hidrógeno, alquilo, alquenilo, halógeno, -C (O) OR7b, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclo, R2a es OR7a, N (R8) (R9) o -C (O) OR7b, y R1a y R1b, en cada caso, son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo o haloalquilo;

R1b

cada uno de los arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclo como se representan por y R2b está

independientemente sin sustituir o sustituido adicionalmente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, haloalquilo, oxo, -OR10, -S (R14) , -S (O) 2R15, -S (O) 2N (R11) (R12) -N (R11) (R12) , -C (O) OR10 -C (O) O (trialquilsililalquilo) , C (O) N (R11) (R12) -, - (CRcRf) q-OR10, - (CReRf) q-N (R11) (R12) , - (CReRf) q-C (O) OR10, - (CReRf) q-C (O) N (R11) (R12) , G1 y=NO (R10) ,

R4 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo, y R7a, R7b, R8, Re, Rf, R9 , R10, R11, R12 , R14 R15 y q son como se ha definido en la reivindicación 1.

11. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es -C (O) -R5

.

12. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en

6. [ (4-aminofenil) etinil]-5-metil[1, 2, 4]triazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina; 6- (ciclohexiletinil) -5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-7-amina;

5-metil-6- (4-fenilbut-1-inil) [1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-7-amina; 1 -[ (7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) etinil]ciclopentanol; 1-[ (7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) etinil]ciclopentanol; 4-[ (7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) etinil]tetrahidro-2H-piran-4-ol; 4- (7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) -2-ciclopentilbut-3-in-2-ol; 4- (7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) -2-fenilbut-3-in-2-ol; 4- (7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1 -, 5-a]pirimidin-6-il) -1, 1, 1-trifluoro-2-fenilbut-3-in-2-ol; 3- (7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) -1, 1-difenilprop-2-in-1-ol; 3- (7-amino-5-metil[1, 2, 4]tri-azolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) -1-fenilprop-2-in-1-ol; 6- (3-ciclohexilprop-1-inil) -5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-7-amina;

3- (7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) -1-ciclopropil-1-fenilprop-2-in-1-ol; 6-[ (4-metoxifenil) etinil]-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-7-amina; 3- (7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazolo [1, 5-a]pirimidin-6-il) -1, 1 -bis (4-clorofenil) prop-2-in-1-ol; 5-metil-6- (3-morfolin-4-il-3-fenilprop-1-inil) [1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-7-amina; 3- (7-amino-5--metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) -1- (1-metilciclohexil) -1-fenilprop-2-in-1-ol; 3- (7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) -1- (3, 4'-dicloro-1, 1'-bifenil-4-il) prop-2-in-1-ol; 1- (7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) -3- (1, 1'-bifenil-4-il) -4, 4-dimetilpent-1-in-3-ol; 4- (7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) -2-hidroxi-2-fenilbut-3-inoato de metilo; N-{1-[7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) etinil]ciclohexil}-3-clorobencenosulfonamida; N-{4-[ (7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) etinil]fenil}-N'- (3-clorofenil) urea;

(1R, 4R) -2-[ (7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) etinil]-177-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-ol; (1Z) -2-[3- (7-amino-5-metil[1, 2, -4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) prop-2-inil]-4-terc-butilciclohexanona oxima; 4- (7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) -2- (4-isopropil-2-metilciclopentil) but-3-in-2-ol; {[3- (7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) -1-fenilprop-2-inil]oxi} acetato de metilo; ácido {[3- (7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) -1-fenilprop-2-inil]oxi}acético; {2-[ (7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) etinil]fenil}metanol; ácido {3-[3- (7-amino-5-metil[1, 2, 4] triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) -1-hidroxi-1-metilprop-2-inil]-2, 2-dimetilciclobutil}acético; 4- (7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) -2-ciclobutilbut-3-in-2-ol; 4- (7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) -2- (3-metilciclobutil) but-3-in-2-ol; 5-metil-6- (3-fenilprop-1-inil) [1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-7-amina;

6- (3-ciclopentilprop-1-inil) -5-metil [1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-7-amina; 6-[ (1-aminociclohexil) etinil]-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-7-amina; 3- (7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazolo-[1, 5-a]pirimidin-6-il) -1-ciclopentilprop-2-in-1-ol; 3- (7-amino-5-metil [1, 2-, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) -1- (2, 4-diclorofenil) prop-2-in-1-ol; 4- (7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) -1-ciclopentil-2-metilbut-3-in-2-ol; ácido {4-[ (7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) etinil]-4-hidroxiciclohexil}acético; {4-[ (7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) etinil]-4-hidroxiciclohexil}acetato de metilo; (1R, 4S) -2-[ (7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) etinil]biciclo[2.2.1]heptan-2-ol; (1R, 2S, 4R) -2-[ (7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) etinil]-1, 7, 7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-ol; (1R, 2R, 4S) -2-[ (7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) etinil]-1, 3, 3-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-ol;

45 {4-[ (7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) etinil]-4-hidroxiciclohexil acetato de terc-butilo; (1S, 2S, 4R) -2-[ (7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazolo[-1, 5-a]pirimidin-6-il) etinil]-1, 3, 3-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-ol; (1S, 2R, 4S) -2-[ (7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) etinil]-4-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-ol; 1 -[3- (7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) prop-2-inil]ciclopentanol; 1 -[ (7-amino-[1, 2, 4]triazolo [1, 5-a]pirimidin-6-il) etinil]ciclopentanol; 1 -[3- (7-amino[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) prop-2-inil]ciclopentanol; (1R, 2S, 4R) -2-[3- (7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazo[1, 5-a]pirimidin-6-il) prop-2-inil]-1, 7, 7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-ol; 1-[3- (7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) prop-2-inil]ciclohexanocarboxilato de metilo; 6-[3- (4-metoxifenoxi) but-1-inil]-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-7-amina; (1R) -3- (7-amino-5-metil [1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) -1-fenilprop-2-in-1-ol;

55 (1S) -3- (7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) -1-fenilprop-2-in-1-ol; 4- (7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) -1-fenilbut-3-in-1-ol; 2-[3- (7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) -1-hidroxiprop-2-inil]ciclopropanocarboxilato de (trans) -etilo; ácido 1-[3- (7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) prop-2-inil]ciclohexanocarboxílico; 1-[ (7-amino-5-etil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-1 a]pirimidin-6-il) etinil]ciclopentanol; 3- (7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazolo [1, 5-a]pirimidin-6-il) -1-fenilprop-2-in-1-ona; 2-{3-[3- (7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) -1-hidroxi-1-metilprop-2-inil]-2, 2-dimetilciclobutil}acetamida; (1R, 2S, 4R) -2-[ (7-amino-5-etil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) etinil]-1, 7, 7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-ol; 1-[ (7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) etinil]cicloheptanol; ácido {[3- (7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) -1-ciclopentilprop-2-inil]oxi}acético;

65 ácido ({1-[ (7-amino-5-metil [1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) etinil]ciclopentil}oxi) acético; 3- (7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) -1-ciclohexilprop-2-in-1-ol; 4-[3- (7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) -1-hidroxiprop-2-inil]ciclohexanocarboxilato de metilo; ácido 4-[3- (7-amino-5-metil1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) -1-hidroxiprop-2-inil]ciclohexanocarboxílico; ácido {3-[3- (7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) -1-metilenoprop-2-inil]-2, 2-dimetilciclobutil}acético; 1-[3- (7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) prop-2-inil]ciclopentanocarboxilato de metilo;

1-[3- (7-amino-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il) prop-2-inil]ciclohexanocarboxilato de 2- (trimetilsilil) etilo; 6-[ (4-bromofenil) etinil]-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-7-amina; 6-[ (4-clorofenil) etinil]-5-metil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-7-amina; 2-{4-