Inhibición del crecimiento anómalo de células sinoviales utilizando un antagonista de IL-6 como principio activo.

El uso de un antagonista de interleuquina-6 para la preparación de una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento anómalo de células sinoviales,

en el que el antagonista de interleuquina es un anticuerpo humanizado contra un receptor de interleuquina-6 humano.

Inhibición del crecimiento anómalo de celulas sinoviales utilizando un antagonista de IL-6 como principio activo.

Campo tecnico La presente invención se refiere a un inhibidor del crecimiento de celulas sinoviales que comprende un antagonista de interleuquina-6 como componente eficaz.

Antecedentes en la tecnica La artritis reumatoide crónica es una enfermedad inflamatoria crónica sistemica en la que se produce un crecimiento anómalo del tejido conectivo, incluyendo tejido sinovial, en las articulaciones (Melnyk et al., Arthritis Rheum., 33:493500, 1990) . Se ha demostrado que las articulaciones de los pacientes con artritis reumatoide crónica presentan un marcado crecimiento de celulas sinoviales, la formación de una estructura de multiples capas debido a un crecimiento anómalo de las celulas sinoviales (formación de pannus) , la invasión de celulas sinoviales hacia el tejido cartilaginoso y el tejido 6seo, una vascularización hacia el tejido sinovial, y la infiltración de celulas inflamatorias, tales como linfocitos y macrófagos. Se ha indicado que los mecanismos de aparición de la artritis reumatoide crónica se basan en factores tales como la herencia, infecciones bacterianas y la contribución de diversas citoquinas y factores del crecimiento, pero el mecanismo global de aparición sigue siendo poco claro.

En los ultimos anos se han detectado citoquinas y factores del crecimiento, incluyendo interleuquina-1 (IL-1) , interleuquina-8 (IL-8) , factor de necrosis tumoral α (TNFα) , factor del crecimiento tranformante β (TGFβ) , factor del crecimiento de fibroblastos (FGF) , y factor del crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) en la membrana sinovial y el fluido sinovial de pacientes con artritis reumatoide crónica (Nouri et al., Clin. Exp. Immunol., 55:295-302, 1984; Thornton et al., Clin. Exp. Immunol., 86:79-86, 1991; Saxne et al., Arthritis Rheum., 31:1041-1045, 1988; Seitz et al., J. Clin. Invest., 87:463-469, 1991; Lafyatis et al., J. Immunol., 143:1142-1148, 1989; Melnyk et al., Arthritis Rheum., 33:493-500, 1990) .

Se cree que IL-1, TNFα y PDGF son factores del crecimiento de celulas sinoviales particularmente poderosos (Thornton et al., Clin. Exp. Immunol., 86:79-86, 1991; Lafyatis et al., J. Immunol., 143:1142-1148, 1989; Gitter et al., Immunology, 66:196-200, 1989) . Tambien se ha sugerido que la estimulación por IL-1 y TNF da como resultado la producción de interleuquina-6 (IL-6) por las celulas sinoviales (Ito et al., Arthritis Rheum., 35:1197-1201, 1992) .

La IL-6 es una citoquina tambien conocida como factor 2 estimulante de celulas B o interferón β2. La IL-6 se descubri6 como un factor de diferenciación que contribuye a la activación de celulas linfoides B (Hirano, T. et al., Nature, 324, 73-76, 1986) , y despues se descubri6 que era una citoquina multifuncional que influye en el funcionamiento de una diversidad de tipos celulares diferentes (Akira, S. et al., Adv. in Immunology, 54, 1-78, 1993) . Son necesarias dos moleculas de la membrana funcionalmente diferentes para la inducción de las actividades IL-6. Una de estas es el receptor de IL-6 (IL-6R) , con un peso molecular de aproximadamente 80 KD, que se une de modo especifico a IL-6.

La IL-6 existe en una forma de unión a membrana que se expresa sobre la membrana celular y penetra a traves de la membrana celular, asi como en forma de IL-6R soluble (sIL-6R) que consiste principalmente en el dominio extracelular. Otra proteina es gp130, con un peso molecular de aproximadamente 130 KD, que no se une al ligando sino que actua para mediar en la transducción de senales. La IL-6 y el IL-6R forman el complejo IL-6/IL-6R que, a su vez, se une a otra proteina de membrana gp130, para inducir la actividad biológica de IL-6 en la celula (Taga et al., J. Exp. Med., 196:967, 1987) .

Se ha indicado que el suero o el fluido sinovial de pacientes con artritis reumatoide crónica contiene cantidades excesivas de interleuquina-6 (IL-6) y receptor de IL-6 soluble (sIL-6R) (Houssiau et al., Arthritis Rheum., 31:784-788, 1988; Hirano et al., Eur. J. Immunol., 18:1797-1801, 1988; Yoshioka et al., Japn. J. Rheumatol., en imprenta) , y puesto que se han obtenido resultados similares en modelos animales de artritis reumatoide (Takai et al., Arthritis Rheum., 32:594-600, 1989; Leisten et al., Clin. Immunol. Immunopathol., 56:108-115, 1990) , se ha sugerido que la IL-6 de alguna manera esta implicada en la artritis reumatoide crónica.

Sin embargo, la publicación de patente no examinada japonesa nO 4-89433 indica que peptidos que estimulan poderosamente la producción de IL-6 son eficaces como terapias para la artritis reumatoide crónica.

Ademas Higaki et al. han sugerido que celulas sinoviales procedentes de pacientes con artritis reumatoide crónica tienen una reacción de crecimiento bajo frente a la IL-6, y que la IL-6, por tanto, tiene una función inhibidora frente al crecimiento de celulas sinoviales (Clinical Immunology, 22:880-887, 1990) . Asi, existen informes contradictorios con respecto a la relación entre IL-6 y la artritis reumatoide crónica, y la relación aun no esta clara.

En fechas recientes, Wendling et al. han indicado que la administración de anticuerpos anti-IL-6 a pacientes con artritis reumatoide crónica alivia temporalmente los sintomas clinicos y biológicos, mientras que tambien aumenta los niveles de IL-6 en suero (J. Rheumatol., 20:259-262, 1993) .

El documento EP-A-409607 divulga el anticuerpo humanizado contra un receptor de IL-6 que se reivindica en la presente, pero no menciona ningun uso en ningun tratamiento.

El documento JP-A-04187646 divulga el uso de un anticuerpo contra un receptor de IL-6 para suprimir la acción de IL-6 y su uso para tratar enfermedades provocadas por las acciones de IL-6.

Estos informes no proporcionan ningun dato sobre si IL-6 acelera el crecimiento de celulas sinoviales de la artritris reumatoide crónica o si tiene un efecto inhibidor, y por tanto sigue sin saberse si IL-6 tiene o no un efecto directo sobre las celulas sinoviales de pacientes con artritis reumatoide crónica.

Descripcion de la invencion Se han utilizado agentes esteroideos antiinflamatorios, tales como corticoesteroides, como terapias para la artritis reumatoide, pero puesto que su uso continuado induce unos efectos secundarios indeseables, tales como danos en tejidos dermicos y la inhibición de la función de la corteza adrenal, se han buscado farmacos con menos efectos secundarios.

Un objeto de la presente invención es proporcionar una nueva composición farmaceutica sin las desventajas mencionadas anteriormente, para inhibir el crecimiento anómalo de celulas sinoviales en la artritis reumatoide crónica, cuyo componente eficaz es un antagonista de interleuquina-6.

Los presentes inventores han realizado una investigación concienzuda acerca del papel de la IL-6 en celulas sinoviales de la artritis reumatoide, durante la cual no se descubri6 crecimiento de celulas sinoviales de la artritis reumatoide crónica sólo con IL-6, y por tanto se investig6 otro factor distinto a IL-6, y esto dio como resultado la conclusión de la presente invención que se basa en el descubrimiento de que, mientras IL-6 sola no muestra casi efectos de crecimiento sobre celulas sinoviales, se produce un poderoso efecto de crecimiento de celulas sinoviales en presencia de IL-6 e IL-6R soluble, y ademas este efecto de crecimiento de celulas sinoviales es suprimido por la adición de un antagonista que inhibe la actividad IL-6, tal como un anticuerpo de IL-6R.

De forma mas especifica, la presente invención se refiere a una composición farmaceutica para suprimir el crecimiento anómalo de celulas sinoviales, que comprende un antagonista de IL-6 como componente eficaz.

La presente invención tambien se refiere a un inhibidor del crecimiento de celulas sinoviales cuyo componente eficaz es un antagonista de IL-6.

Breve descripcion de lo dibujos La figura 1 es una grafica que muestra la captación de 3H-timidina hacia celulas sinoviales en presencia de IL-6 sola, de sIL-6R sólo, y en presencia de ambos IL-6 y sIL-6R.

La figura 2 es una grafica que muestra el efecto de un anticuerpo de IL-6 o de un anticuerpo de IL-6R sobre la captación de 3H-timidina hacia celulas sinoviales en presencia de ambos IL-1β y sIL-6R.

La figura 3 es una grafica que muestra el efecto de un anticuerpo de IL-6 o de un anticuerpo de IL-6R sobre la captación de 3H-timidina hacia celulas sinoviales... [Seguir leyendo]

1. El uso de un antagonista de interleuquina-6 para la preparación de una composición farmaceutica para inhibir el crecimiento anómalo de celulas sinoviales, en el que el antagonista de interleuquina es un anticuerpo humanizado contra un receptor de interleuquina-6 humano.

2. El uso segun la reivindicación 1, en el que el anticuerpo humanizado contra un receptor de interleuquina-6 humano es un PM-1 humanizado.

3. Una composición farmaceutica que comprende un anticuerpo humanizado contra un receptor de interleuquina-6 para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide crónica.