Un compuesto que es un derivado de indol de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

en donde X es -SO2- o *-SO2NR3- en donde el enlace marcado con un asterisco está unido a Ar1;

R1 es hidrógeno, fluoro, cloro, CN o CF3;

R2 es hidrógeno, fluoro o cloro;

R3 es hidrógeno, alquilo C1-C8 o cicloalquilo C3-C7;

Ar1 es un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros seleccionado furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, en donde los grupos fenilo oheteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientementede fluoro, cloro, CN, cicloalquilo C3-C7, -O(alquiloC1-C4) o alquilo C1-C6, estando los dos últimos gruposopcionalmente sustituidos con uno o más átomos de fluoro;

Ar2 es un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros seleccionado de pirrolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo,imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, en donde losgrupos fenilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionadosindependientemente de fluoro, cloro, CN, cicloalquilo C3-C7, -O(alquilo C1-C4) o alquilo C1-C6, estando los dosúltimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor.

Indoles y su uso terapéutico.

Esta invención se refiere a una clase de compuestos de indol, que son ligandos del receptor CRTH2 (molécula quimioatrayente homóloga al receptor expresada en linfocitos T auxiliares de tipo 2) , y a su uso en el tratamiento de enfermedades sensibles a la modulación de la actividad del receptor CRTH2, principalmente enfermedades que tiene un significativo componente inflamatorio. La invención también se refiere a nuevos miembros de esa clase de ligandos y a composiciones farmacéuticas que los contienen.

Antecedentes de la invención

Se sabe que los mastocitos desempeñan un importante papel en las respuestas alérgicas e inmunitarias mediante la liberación de varios mediadores, tales como histamina, leucotrienos, citoquinas, prostaglandina D2, etc. (Boyce; Allergy Asthma Proc., 2004, 25, 27-30) . La prostaglandina D2 (PGD2) es el principal metabolito producido por la acción de la ciclooxigenasa sobre el ácido araquidónico por los mastocitos en respuesta al enfrentamiento con alérgenos (Lewis et al; J. Immunol., 1982, 129, 1627-1631) . Se ha demostrado que la producción de PGD2 está aumentada en pacientes con mastocitosis sistémica (Roberts; N. Engl. J. Med., 1980, 303, 1400-1404) , rinitis alérgica (Naclerio et al; Am. Rev. Respir. Dis., 1983, 128, 597-602; Brown et al; Arch. Otolar y nol. Head Neck Surg., 1987, 113, 179-183; Lebel et al; J. Allergy Clin. Immunol., 1988, 82, 869-877) , asma bronquial (Murray et al; N. Engl.

J. Med., 1986, 315, 800-804; Liu et al; Am. Rev. Respir. Dis., 1990, 142, 126-132; Wenzel et al; J. Allergy Clin. Immunol., 1991, 87, 540-584) , y urticaria (Heavey et al; J. Allergy Clin. Immunol., 1986, 78, 458-461) . La PGD2 media sus efectos a través de dos receptores, el receptor de PGD2 (o DP) (Boie et al; J. Biol. Chem., 1995, 270, 18910-18916) y la molécula quimioatrayente homóloga al receptor expresada en Th2 (o CRTH2) (Nagata et al; J. Immunol., 1999, 162, 1278-1289; Powell; Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids, 2003, 69, 179-185) . Por tanto, se ha postulado que los agentes que antagonizan los efectos de la PGD2 en sus receptores pueden tener efectos beneficiosos en varios tipos de enfermedad.

Se ha demostrado que el receptor CRTH2 se expresa en tipos de células asociados con la inflamación alérgica, tales como basófilos, eosinófilos y células auxiliares inmunitarias de tipo Th2 (Hirai et al; J. Exp. Med., 2001, 193, 255-261) . Se ha demostrado que el receptor CRTH2 media en la migración celular mediada por PGD2 en estos tipos de células (Hirai et al; J. Exp. Med., 2001, 193, 255-261) , y también que desempeña un papel principal en el reclutamiento celular de neutrófilos y eosinófilos en un modelo de dermatitis por contacto (Takeshita et al; Int. Immunol., 2004, 16, 947-959) . Se ha demostrado que el ramatroban {ácido (3R) -3-[ (4-fluorofenil) sulfonilamino]1, 2, 3, 4-tetrahidro-9H-carbazol-9-propanoico}, un antagonista dual de los receptores CRTH2 y tromboxano A2, atenúa estas respuestas (Sugimoto et al; J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003, 305, 347-352; Takeshita et al; op. cit.) . El potencial de la PGD2 tanto para potenciar la inflamación alérgica como inducir una respuesta inflamatoria se ha demostrado en ratones y ratas. Los ratones transgénicos que sobre-expresan PDG2 sintasa exhiben una eosinofilia pulmonar potenciada y mayores niveles de citoquinas de Th2 en respuesta al enfrentamiento con alérgenos (Fujitani et al, J. Immunol., 2002, 168, 443-449) . Además, los agonistas de CRTH2 administrados de manera exógena potencian la respuesta alérgica en ratones sensibilizados (Spik et al; J. Immunol., 2005, 174, 3703-3708) . En ratas, los agonistas de CRTH2 aplicados de manera exógena causan una eosinofilia pulmonar, pero un agonista de DP (BW 245C) o un agonista de TP (I-BOP) no mostraron efecto (Shirashi et al; J. Pharmacol. Exp Ther., 2005, 312, 954-960) . Estas observaciones sugieren que los antagonistas de CRTH2 pueden tener propiedades valiosas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la PGD2.

Además del ramatroban, se han descrito varios otros antagonistas de CRTH2. los ejemplos incluyen: ácidos indolacéticos (documentos WO2008/012511; WO2007/065684; WO2007/045867; WO2006/034419; WO2005/ 094816; WO2005/044260; WO2005/040114; WO2005/040112; GB2407318; WO2005/019171; WO2004/106302; WO2004/078719; WO2004/007451; WO2003/101981; WO2003/101961; WO2003/097598; WO2003/097042; WO2003/066047; WO2003/066046; WO2003/022813) , ácidos indolizina-acéticos (documentos WO2008/113965; WO2008/074966; WO2007/031747; WO2006/136859) , ácidos pirrol-acéticos (documentos WO2007/144127; WO2006/063763) , quinolinas (documentos WO2008/122784; WO2008/119917; WO2007/036743) , tetrahidroquinolinas (documentos WO2006/091674; US2005/256158; WO2005/100321; WO2005/007094; WO2004/035543; WO2004/032848; EP1435356; EP1413306) , ácidos fenoxiacéticos (documentos WO2007/062678; WO2007/062773; WO2006/125596; WO2006/125593; WO2006/056752; WO2005/115382; WO2005/105727; WO2005/018529; WO2004/089885; WO2004/089884) y ácidos fenilacéticos (documento WO2004/ 058164) .

La solicitud de patente internacional WO2006/095183 describe compuestos útiles para el tratamiento de trastornos inflamatorios, incluyendo el asma, por medio de la modulación de la actividad del receptor CRTH2. Un compuesto descrito es el ácido {5-fluoro-2-metil-3-[1- (fenilsulfonil) pirrol-2-ilmetil]indol-1-il}acético.

Descripción detallada de la invención

De acuerdo con un aspecto de la presente invención, los nuevos compuestos son de la fórmula I

en donde X es -SO2-o *-SO2NR3-en donde el enlace marcado con un asterisco está unido a Ar1; R1 es hidrógeno, fluoro, cloro, CN o CF3; R2 es hidrógeno, fluoro o cloro; R3 es hidrógeno, alquilo C1-C8 o cicloalquilo C3-C7; Ar1 es un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros seleccionado furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, en donde los grupos fenilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, CN, cicloalquilo C3-C7, -O (alquiloC1-C4) o alquilo C1-C6, estando los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de fluoro; Ar2 es un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros seleccionado de pirrolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, en donde los grupos fenilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, CN, cicloalquilo C3-C7, -O (alquilo C1-C4) o alquilo C1-C6, estando los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de fluoro.

Los compuestos (I) a los que se refiere esta invención son antagonistas del receptor CRTH2, pero también pueden tener efectos beneficiosos en otros receptores prostanoides, tales como el receptor de la PGD2 o el receptor A2 de tromboxano.

Los compuestos de fórmula (I) anteriores se pueden preparar o recuperar en forma de sales, y en algunos casos como sus N-óxidos, hidratos y solvatos. Cualquier referencia en la presente memoria, incluyendo las reivindicaciones, a "compuestos de la invención", "compuestos a los que se refiere la invención " o "compuestos de fórmula (I) " y similares, incluye referencia a sales, particularmente las sales farmacéuticamente aceptables, Nóxidos, hidratos y solvatos de dichos compuestos.

La invención incluye también (i) el uso de un compuesto al que se refiere la invención en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de estados sensibles a la modulación de la actividad del receptor CRTH2, y

(ii) un método de tratamiento de estados sensibles a la modulación de la actividad del receptor CRTH2, que comprende administrar a un paciente que sufre dicha enfermedad una cantidad eficaz de uno de los compuestos a los que se refiere la invención.

Los ejemplos de estados sensibles a la modulación de la actividad del receptor CRTH2 incluyen asma, rinitis, síndrome alérgico de las vías respiratorias, rinobronquitis alérgica, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , poliposis nasal, sarcoidosis, pulmón del granjero, pulmón fibroide, fibrosis quística, tos crónica, conjuntivitis, dermatitis atópica, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, complejo de demencia asociado al SIDA, enfermedad de Huntington, demencia frontotemporal, demencia con cuerpos de... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es un derivado de indol de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

en donde X es -SO2-o *-SO2NR3-en donde el enlace marcado con un asterisco está unido a Ar1; R1 es hidrógeno, fluoro, cloro, CN o CF3; R2 es hidrógeno, fluoro o cloro; R3 es hidrógeno, alquilo C1-C8 o cicloalquilo C3-C7;

Ar1 es un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros seleccionado furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, en donde los grupos fenilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, CN, cicloalquilo C3-C7, -O (alquiloC1-C4) o alquilo C1-C6, estando los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de fluoro;

Ar2 es un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros seleccionado de pirrolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, en donde los grupos fenilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, CN, cicloalquilo C3-C7, -O (alquilo C1-C4) o alquilo C1-C6, estando los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R2 es hidrógeno y R1 es fluoro o cloro.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde X es *-SO2NR3-en donde el enlace marcado con un asterisco esta unido a Ar1.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el radical Ar2SO2-o

Ar2N (R3) SO2-está en la posición meta o para del anillo Ar1 con respecto al punto de unión de Ar1 al resto de 25 la molécula.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el radical Ar2SO2-o Ar2N (R3) SO2está en posición orto del anillo Ar1 con respecto al punto de unión de Ar1 al resto de la molécula.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Ar1 se selecciona de tienilo, piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo, isotiazolilo e imidazolilo.

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el anillo Ar2 se selecciona de tienilo, piridinilo, y pirimidinilo.

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde los sustituyentes opcionales en Ar1 y Ar2 se seleccionan de cloro, fluoro, -CN y metilo.

9. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de:

ácido {5-fluoro-2-metil-3-[3- (tiofeno-2-sulfonil) tiofen-2-ilmetil]indol-1-il}acético ácido {5-fluoro-3-[3- (piridina-3-sulfonil) tiofen-2-ilmetil]-2-metilindol-1-il}acético ácido {5-fluoro-2-metil-3-[3- (piridina-4-sulfonil) tiofen-2-ilmetil]indol-1-il}acético ácido {5-cloro-2-metil-3-[3- (piridina-4-sulfonil) tiofen-2-ilmetil]indol-1-il}acético ácido {5-fluoro-2-metil-3-[5- (piridina-2-sulfonil) thiazol-4-ilmetil]indol-1-iI}acético

ácido {5-fluoro-2-metil-3-[5-metil-3- (piridina-2-sulfonil) tiofen-2-ilmetil]indol-1-il}acético ácido {5-fluoro-2-metil-3-[4- (piridina-2-sulfonil) thiazol-5-ilmetil]indol-1-il}acético ácido {3-[5-cIoro-3- (piridina-2-suIfonil) tiofen-2-ilmetil]-5-fluoro-2-metilindol-1-il}acético y sus sales farmacéuticamente aceptables.

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las 45 reivindicaciones precedentes y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 9, para uso en el tratamiento del asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis, síndrome alérgico de las vías respiratorias o rinobronquitis alérgica.

12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 9, para uso en el tratamiento de psoriasis, dermatitis atópica y no atópica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o enfermedad del intestino irritable.