Un compuesto de fórmula (I) o uno de sus N-óxidos, estereoisómeros,

tautómeros, formas racémicas, sales,hidratos o solvatos, donde

R1 es una cadena bivalente seleccionada entre

o

donde el átomo de carbono sustituido con R5a y R5b se une al resto de la molécula a través del átomo de nitrógenodel grupo amida y el átomo de carbono del resto acetamida se une al resto de la molécula a través del nitrógeno delanillo indol del compuesto de fórmula (I); o R1 es una cadena bivalente seleccionada entre

donde el grupo sulfonilo se une al resto de la molécula a través del átomo de nitrógeno del grupo amida y el átomode carbono del resto acetamida se une al resto de la molécula a través del nitrógeno del anillo indol del compuestode fórmula (I);

X se selecciona entre -CR5aR5b- o -NR5a-;

cada uno de a, b, c, d, e, f, g y h es, independientemente, un número entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4 o 5,siempre que el macrociclo, formado por la cadena bivalente R1, el resto -C(≥O)-NH- al que se une R1 y losátomos de nitrógeno y carbono N1, C6, C7 y C7' del anillo indol, contenga de 14 a 17 átomos comoconstituyentes;

cada línea discontinua paralela (representada por ) representa un doble enlace opcional;

R2 es hidrógeno o alquilo C1-6;

R3 es cicloalquilo C3-7;

Indoles macrocíclicos como inhibidores del virus de la hepatitis C

Campo de la invención

La presente invención se refiere a indoles macrocíclicos con actividad inhibitoria sobre la replicación del virus de la hepatitis C (VHC) . Se refiere además a composiciones que comprenden estos compuestos como principios activos así como también procesos para preparar estos compuestos y composiciones.

Antecedentes de la invención

El virus de la hepatitis C es la causa principal de la enfermedad hepática crónica a nivel mundial y se ha convertido en el objeto de considerables investigaciones médicas. El VHC es un miembro de la familia de virus Flaviviridae en el género hepacivirus y está estrechamente relacionado con el género flavivirus que incluye varios virus involucrados en patologías humanas, tales como el virus del dengue y el virus de la fiebre amarilla, y con la familia pestivirus de animales que incluye el virus de la diarrea vírica bovina (VDVB) . El VHC es un virus de ARN monocatenario de polaridad positiva con un genoma de aproximadamente 9600 bases. El genoma comprende regiones no traducidas tanto 5’ como 3’ que adoptan estructuras secundarias de ARN y un marco de lectura abierto central que codifica una única poliproteína de aproximadamente 3010-3030 aminoácidos. La poliproteína codifica diez productos génicos que se generan a partir de la poliproteína precursora mediante una serie orquestada de escisiones endoproteolíticas coy postraduccionales mediada tanto por las proteasas huésped como víricas. Las proteínas estructurales víricas incluyen la proteína principal de la nucleocápside y dos glicoproteínas de la envoltura E1 y E2. Las proteínas no estructurales (NS) codifican algunas funciones enzimáticas víricas esenciales (helicasa, polimerasa, proteasa) así como también proteínas de función desconocida. La replicación del genoma vírico es mediada por una ARNpolimerasa dependiente del ARN codificada por una proteína 5b no estructural (NS5B) . Además de la polimerasa, se ha demostrado que las funciones de helicasa y proteasa víricas, ambas codificadas en la proteína NS3 bifuncional, son esenciales para la replicación del ARN de VHC. El VHC también codifica una metaloproteinasa en la región NS2.

El VHC se replica preferentemente en hepatocitos pero no es directamente citopático, lo cual provoca una infección persistente. En particular, la ausencia de una respuesta vigorosa por parte de los linfocitos T y la elevada propensión del virus a mutar parecen fomentar una alta tasa de infección crónica. Hay 6 tipos principales de genotipos de VHC y más de 50 subtipos, que se distribuyen geográficamente de forma diferente. El VHC de tipo 1 es el genotipo predominante en EE. UU. y Europa. Por ejemplo, el VHC de tipo 1 es el responsable del 70-75% del total de las infecciones por VHC en EE. UU. La heterogeneidad genética extensiva del VHC tiene implicaciones clínicas y de diagnóstico importantes, que puede que expliquen los problemas para desarrollar una vacuna y la ausencia de respuesta a la terapia. Se estima que unos 170 millones de personas están infectadas por el virus de la hepatitis C (VHC) a nivel mundial. Después de la infección aguda inicial, la mayoría de los individuos infectados desarrollan hepatitis crónica, que puede evolucionar a fibrosis hepática la cual provoca cirrosis, enfermedad hepática terminal y CHC (carcinoma hepatocelular) (Declaración de la Conferencia de Desarrollo y Consenso de los Institutos Nacionales de la Salud: Tratamiento de la Hepatitis C. Hepatology, 36, Supl. 5, S3-S20, 2002) . La cirrosis hepática debida a la infección por VHC es responsable de aproximadamente 10 000 muertes al año tan solo en EE. UU. y es el principal motivo de los trasplantes de hígado. La transmisión de VHC puede producirse a través de contacto con sangre o productos sanguíneos contaminados, por ejemplo, después de una transfusión de sangre o el consumo de una droga por vía intravenosa. La introducción de pruebas de diagnóstico utilizadas en el análisis de sangre ha contribuido a la reducción de la incidencia de VHC postransfusión. Sin embargo, debido a que el avance es lento hasta desarrollar la enfermedad hepática terminal, las infecciones existentes continuarán suponiendo una carga médica y económica grave durante décadas (Kim, W.R. Hepatology, 36, Supl. 5, S30-S34, 2002) .

Las terapias actuales de VHC se basan en interferón alfa (IFN-a) (pegilado) combinado con ribavirina. Esta terapia combinada produce una respuesta virológica sostenida en más del 40% de los pacientes infectados por virus VHC de genotipo 1 y aproximadamente el 80% de los infectados por los genotipos 2 y 3. Aparte de la limitada eficacia para el VHC de tipo 1, la terapia combinada tiene efectos secundarios significativos y muchos pacientes no la toleran bien. Por ejemplo, en ensayos para el registro de interferón pegilado y ribavirina, la aparición de efectos secundarios significativos condujo a la interrupción del tratamiento en aproximadamente el 10-14% de los pacientes. Los efectos secundarios más graves de la terapia combinada incluyen síntomas similares a la gripe, anomalías hematológicas y síntomas neuropsiquiátricos. El desarrollo de tratamientos más eficaces, convenientes y mejor tolerados es uno de los objetivos principales de la salud pública. Por lo tanto, el tratamiento de esta enfermedad crónica es una necesidad clínica que aún no se ha satisfecho, ya que la terapia actual solamente es eficaz en parte y está limitada por efectos secundarios no deseados.

WO 2007/001406 describe compuestos macrocíclicos que contienen arilo útiles para inhibir la replicación vírica de VHC y SRAG.

WO 2005/095403 describe compuestos macrocíclicos como inhibidores de la replicación vírica, más específicamente de la replicación flavivírica.

Un área de interés particular ha sido la búsqueda de inhibidores de la ARN-polimerasa dependiente del ARN NS5b.

Los homólogos estructurales cercanos de esta polimerasa no existen en la célula huésped no infectada y el descubrimiento de inhibidores de dicha polimerasa proporcionaría un frente de acción más específico. Los inhibidores que se están investigando en la actualidad se pueden clasificar como inhibidores nucleosídicos (NI) o inhibidores no nucleosídicos (NNI) . Los NI compiten directamente con sustratos nucleótidos por la unión a sitios activos muy conservados. Se puede conseguir una mayor especificidad con NNI, que interaccionan fuera de los

sitios activos muy conservados en un único sitio alostérico común solamente para polimerasas relacionadas estructuralmente. Los ensayos clínicos preliminares han dado como resultado un elevado porcentaje de fracaso, lo cual reafirma la necesidad de continuar buscando nuevos inhibidores de NS5b.

Resumen de la invención

Se ha descubierto que ciertos derivados de indol macrocíclicos presentan actividad antivírica en mamíferos infectos 15 por VHC. Por lo tanto, estos compuestos son útiles para tratar o combatir infecciones por VHC.

La presente invención se refiere a inhibidores de la replicación de VHC, que pueden ser representados por la fórmula (I) :

y sus estereoisómeros, tautómeros, racematos, sales, hidratos o solvatos, donde R1 es una cadena bivalente seleccionada entre

o

donde el átomo de carbono sustituido con R5a y R5b se une al resto de la molécula a través del átomo de nitrógeno del grupo amida y el átomo de carbono del resto acetamida se une al resto de la molécula a través del nitrógeno del anillo indol del compuesto de fórmula (I) ; o R1 es una cadena bivalente seleccionada entre

donde el grupo sulfonilo se une al resto de la molécula a través del átomo de nitrógeno del grupo amida y el átomo de carbono del resto acetamida se une al resto de la molécula a través del nitrógeno del anillo indol del compuesto de fórmula (I) ;

X se selecciona entre -CR5aR5b- o -NR5a-;

cada uno de a, b, c, d, e, f, g y h es, independientemente, un número entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4 o 5, siempre que el macrociclo, formado por la cadena bivalente R1, el resto -C (=O) -NH- al que se une R1 y los átomos de nitrógeno y carbono N1, C6, C7 y C7' del anillo indol, contenga de 14 a 17 átomos como

constituyentes; cada línea discontinua paralela (representada por ) representa un doble enlace opcional; R2 es hidrógeno o alquilo C1-6; R3 es cicloalquilo C3-7; R4 es un... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) o uno de sus N-óxidos, estereoisómeros, tautómeros, formas racémicas, sales, hidratos o solvatos, donde

o

donde el átomo de carbono sustituido con R5a y R5b se une al resto de la molécula a través del átomo de nitrógeno del grupo amida y el átomo de carbono del resto acetamida se une al resto de la molécula a través del nitrógeno del anillo indol del compuesto de fórmula (I) ; o R1 es una cadena bivalente seleccionada entre

donde el grupo sulfonilo se une al resto de la molécula a través del átomo de nitrógeno del grupo amida y el átomo de carbono del resto acetamida se une al resto de la molécula a través del nitrógeno del anillo indol del compuesto de fórmula (I) ;

X se selecciona entre -CR5aR5b- o -NR5a-;

cada uno de a, b, c, d, e, f, g y h es, independientemente, un número entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4 o 5, siempre que el macrociclo, formado por la cadena bivalente R1, el resto -C (=O) -NH- al que se une R1 y los 25 átomos de nitrógeno y carbono N1, C6, C7 y C7' del anillo indol, contenga de 14 a 17 átomos como

constituyentes;

cada línea discontinua paralela (representada por ) representa un doble enlace opcional;

R2 es hidrógeno o alquilo C1-6;

R3 es cicloalquilo C3-7;

R4 es un grupo seleccionado entre: 35

R5a y R5b se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno; alquilo C1-6; o haloalquilo C1-6;

n es 0, 1 o 2;

R6 se selecciona entre hidrógeno, halo, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7; 5 R6a se selecciona entre hidrógeno, halo, alquilo C1-6, o cicloalquilo C3-7;

R7 es fenilo o tiazolilo, donde cada fenilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, donde cada tiazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes; donde los sustituyentes tanto de fenilo 10 como de tiazolilo se seleccionan cada uno independientemente entre halo; ciano; nitro; alquilo C1-6; -OR12; C (=O) OR12; -C (=O) R13; -C (=O) NR9aR9b; -NR9aR9b; -NR9aC (=O) R13; -NR9aC (=O) -CH2-NR9aR9b; -SR10; -SO2R11; -SO2NR9aR9b; fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, trifluorometilo, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y -C (=O) NR9aR9b; y Het opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre oxo,

alquilsulfonilo C1-6 y alquilo C1-6;

R8 es hidrógeno, fenilo o tiazolilo, donde cada fenilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, donde cada tiazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes; donde los sustituyentes tanto de fenilo como de tiazolilo se seleccionan cada uno independientemente entre halo; ciano; nitro; alquilo C1-6; -OR12;

-C (=O) OR12; -C (=O) R13; -C (=O) NR9aR9b; -NR9aR9b; -NR9aC (=O) R13; -NR9aC (=O) -CH2-NR9aR9b; -SR10; -SO2R11; -SO2NR9aR9b; fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, trifluorometilo, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y -C (=O) NR9aR9b; y Het opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre oxo, alquilsulfonilo C1-6 y alquilo C1-6;

R9a y R9b se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 o aril (alquilo C1-6) ; o R9a y R9b, junto con el nitrógeno al que están enlazados, forman un monociclo de 5-8 miembros saturado, parcial o completamente insaturado, donde dicho monociclo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo compuesto por oxígeno, azufre y nitrógeno, y donde el resto de miembros del monociclo son átomos

de carbono; donde dicho monociclo está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, alquilo C1-6, hidroxi u oxo, donde arilo es fenilo o naftilo;

R10 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7;

R11 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7;

R12 es hidrógeno, alquilo C1-6 o bencilo;

R13 es alquilo C1-6;

Het es pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo.

2. Un compuesto como el que se reivindica en la reivindicación 1, donde 45 R1 es una cadena bivalente seleccionada entre

50 donde el átomo de carbono sustituido con R5a y R5b (el lado izquierdo de las cadenas R1 representadas) se une al resto de la molécula a través del átomo de nitrógeno del grupo amida y el átomo de carbono del resto acetamida (el lado derecho de las cadenas R1 representadas) se une al resto de la molécula a través del nitrógeno del anillo indol del compuesto de fórmula (I) ;

55 cada línea discontinua paralela (representada por ) representa un doble enlace opcional; R4 es un grupo seleccionado entre:

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 con una de las fórmulas estructurales

donde la línea discontinua paralela, a, b, g, h, R3, R6, R7, X, n y R8, tienen el mismo significado definido en la 15 reivindicación 1.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 3, donde R4 es

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 3 o 4, donde R4 es

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 3, 4 o 5, donde R1 es

o

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 6, donde cada uno de a, b, c, d, e, f, g y h

es, independientemente, 0, 1, 2 o 3, siempre que el macrociclo , formado por la cadena bivalente R1, el resto -C (=O) -NH- al que se une R1 y los átomos de nitrógeno y carbono N1, C6, C7 y C7' del anillo indol, contenga de 14 a 16 átomos como constituyentes.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde R2 es hidrógeno o alquilo C1-4. 15

9. Una composición farmacéutica que comprende un portador y, como principio activo, una cantidad eficaz como antiviral de un compuesto como el que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-4.

10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende además otro compuesto anti20 VHC.

11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10 para utilizar como medicamento.

12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10 para inhibir la replicación del VHC.

13. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 o 10 para inhibir la replicación del VHC y del

VIH. 30

14. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de la reivindicaciones 1-8 para la fabricación de un medicamento con el fin de inhibir la replicación del VHC.

15. Una combinación de (i) un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y (ii) otro 35 compuesto útil para tratar la infección por VHC.