INDAZOLILPIRROLOTRIAZINAS MODIFICADAS EN C-6.

La presente invención se refiere a compuestos que inhiben la actividad tirosina quinasa de receptores del factor de crecimiento tales como HER1, HER2 y HER4 haciéndolos de este modo útiles como agentes antineoplásicos. Los compuestos también son útiles en el tratamiento de enfermedades, distintas de cáncer, que se asocian con rutas de transducción de señales que actúan a través de señal de receptores de factor de crecimiento tales como HER1, HER2 y HER4. Antecedentes de la Invención Las tirosina quinasas receptoras (RTK) son importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la membrana plasmática de las células. Estas moléculas transmembrana consisten característicamente en un dominio de unión a ligando extracelular conectado a través de un segmento en la membrana plasmática a un dominio de tirosina quinasa intracelular. La familia del receptor de factor de crecimiento epidérmico humano (HER) consiste en cuatro tirosina quinasas receptoras distintas denominadas HER1, HER2, HR3 y HER4. Estas quinasas también se denominan erbB1, erbB2, etc. HER1 también se denomina habitualmente receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGF). Con la excepción de HER3, estos receptores tienen actividad proteína quinasa intrínseca que es específica para restos de tirosina de proteínas fosfoaceptoras. Las quinasa HER se expresan en la mayoría de las células epiteliales así como células tumorales de origen epitelial. También se expresan con frecuencia en células tumorales de origen mesenquimal tales como sarcomas o rabdomiosarcomas. Las RTK tales como HER1 y HER2 están implicadas en la proliferación celular y se asocian con enfermedades tales como psoriasis y cáncer. La interrupción de transducción de señal por inhibición de estas quinasas tendría un efecto antiproliferativo y terapéutico. La actividad enzimática de las tirosina quinasas receptoras puede estimularse por sobreexpresión o por dimerización mediada por ligando. La formación de homodímeros así como heterodímeros se ha demostrado para la familia de receptores HER. Un ejemplo de homodimerización es la dimerización de HER1 (recetor de EGF) por uno de la familia de ligandos EGF (que incluye EGF, factor de crecimiento transformante alfa, betacelulina, EGF de unión a heparina y epirregulina). La heterodimerización entre las cuatro quinasas receptoras HER puede promoverse mediante unión a miembros de la familia heregulina (también conocida como neuregulina) de ligandos. Dicha heterodimerización que implica HER2 y HER3 o una combinación de HER3/HER4, da como resultado una estimulación significativa de la actividad tirosina quinasa de los dímeros receptores incluso aunque uno de los receptores (HER3) es enzimáticamente inerte. Se ha mostrado que la actividad quinasa de HER3 se activa también de acuerdo con la sobreexpresión del receptor solamente en una diversidad de tipos celulares. La activación de homodímeros y heterodímeros receptores da como resultado fosforilación de restos de tirosina en los receptores y en otras proteínas intracelulares. Esto se sigue de la activación de rutas de señalización intracelular tales como las que implican la proteína quinasa asociada a microtúbulos (MAP quinasa) y la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3 quinasa). Se ha mostrado que la activación de estas rutas conduce a proliferación celular y la inhibición de apoptosis. Se ha mostrado que la inhibición de la señalización de quinasa HER inhibe la proliferación y supervivencia celular. Sumario de la Invención Los compuestos de la invención inhiben la actividad tirosina quinasa de receptores del factor de crecimiento tales como HER1, HER2 y HER4 y como tales, pueden usarse para tratar enfermedades que están asociadas con rutas de transducción de señal que operan a través de receptores del factor de crecimiento. Por ejemplo los compuestos de la presente invención pueden usarse como agentes antiproliferativos y antineoplásicos. Más específicamente, la invención comprende un compuesto de fórmula I en la que R se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, arilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido; R 1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo y alquilo sustituido; 2   R 2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, aralquilo, heterociclo y heterociclo sustituido; o, R 2 puede estar ausente; X se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, O, S, C(R 3 )2, C(R 3 )3, NR 3 ; y N(R 3 )2; R 3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, aralquilo, heterociclo y heterociclo sustituido, y sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, diastereómeros y solvatos del mismo. Los compuestos de fórmula I son para su uso en un procedimiento para tratar enfermedades proliferativas, que comprende administrar a una especie de sangre caliente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I. Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona compuestos de fórmula I, composiciones farmacéuticas que emplean dichos compuestos y procedimientos de uso de dichos compuestos. Más específicamente, la presente invención incluye compuestos de fórmula I en la que R se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, arilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido; R 1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo y alquilo sustituido; R 2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, aralquilo, heterociclo y heterociclo sustituido; o, R 2 puede estar ausente; X se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, O, S, C(R 3 )2, C(R 3 )3, NR 3 y N(R 3 )2; R 3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, aralquilo, heterociclo y heterociclo sustituido, y sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, diastereómeros y solvatos del mismo. Los grupos alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, aralquilo, heterociclo y heterociclo sustituido para R 2 incluyen, los siguientes: bencilo, imidazolil-etilo, (metil-imidazolil)-etilo, piperidinil-etilo, piridinil-propilo, piridinil-metilo, morfolinil-etilo, (metil-imidazolil)-metilo, piridinil-etilo, amino-piperidinil-metilo, 4-amino-1-metil-piperidin-3-ol, (metilpiperazinil)- etilo, piridinil-etilo, (metil-piperidinil)-etilo, (metil-imidazolil)-propilo, (metil-piperidinil)-metilo, (metil-piperazinil)- propilo, diisopropilamino-etilo, piperidinil-propilo, dimetilamino-etilo, dimetilamino-propilo, [(trifluoroacetil)piperidinil]-propilo, piperidinil-etilo, piperazinil-etilo, piperazinil-propilo, pirrolidinil-etilo, triazolil-etilo, triazolilpropilo, (dimetilamino-etoxi)-etilo, imidazolil-propilo, [(trifluoro-acetil)-piperidinil]-propilo, (piperazinil-etoxi)-etilo, [(trifluoro-acetil)-piperazinil]-propilo, [(trifluoro-acetil)-piperazinil]-etilo, piperidinil-metilo, pirazolil-etilo, (amino- etoxi)-etilo, (metoxi-etoxi)-etilo, pirazolil-propilo, [(metoxi-etil)-metil-amino]-etilo, morfolinil-propilo, (cianometil- piperazinil)-etilo, [(ciano-etil)-metil-amino]-etilo, [(metoxietill)-piperidinil]-metilo, [(metoxi-etil)-piperidinil]-etilo, [(fluoro-etil)-metil-amino]-etilo, [(fluoro-etil)-metil-amino]-propilo, (metil-piperidinil)-propilo, [(metanosulfonil-etil)piperazinil]-etilo, [(ciano-etil)-piperazinil]-etilo, [(metoxi-etil)-piperazinil]-etilo, [(metoxi-etil)-metil-amino]-propilo, (cianometil-metil-amino)-propilo, (cianometil-metil-amino)-etilo, [(metanosulfonil-etil)-metil-amino]-propilo, (difluoro-piperidinil)-propilo, (difluoro-piperidinil)-etilo; [(ciano-etil)=metil-amino]-propilo, [(metanosulfonil-etil)-metil- amino]-etilo, [(trifluoro-etil)-piperazinil]-etilo, [cianometil-(metanosulfonil-etil)-amino]-propilo, [cianometil- (metanosulfonil-etil)-amino]-etilo, (cianometil-piperazinil)-propilo, [(metanosulfonil-etil)-piperazinil]-propilo, [(cianoetil)-piperazinil]-propilo, [(trifluoro-etil)-piperazinil]-propilo, (metanosulfonil-etil-amino)-etilo, [(ciano-etil)-piperidinil]metilo, (cianometil-piperidinil)-metilo, (hidroxi-piperidinil)-propilo, [(metanosulfonil-etil)-piperidinil]-metilo, piperidinil-metilo, piperidinilo, imidazolil-propilo, 1-metil-[1,4]-diazepan-6-ol, metanosulfonil-propilo, (metanosulfonil-etil-amino)-propilo, pirrolidinil-metilo, metanosulfonil-etilo, (cianometil-amino)-etilo, (cianometil- 3   amino)-propilo, (dioxo-tiomorfolinil)-propilo, (oxo-piperidinil)-propilo, [(difluoro-etil)-metil-amino]-etilo, morfolinilmetilo, (hidroxi-pirrolidinil)-propilo, (hidroxi-piperidinil)-propilo, pirrolidinil-metilo, (hidroxi-pirrolidinil)-propilo, metilpiperidinilo, (metil-pirrolidinil)-metilo,... 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R se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, arilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido; R 1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo y alquilo sustituido; R 2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, aralquilo, heterociclo y heterociclo sustituido; o R 2 puede estar ausente; X se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, O, S, C(R 3 )2, C(R 3 )3, NR 3 , y N(R 3 )2; y R 3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, aralquilo, heterociclo y heterociclo sustituido; en el que el alquilo sustituido está sustituido con uno a cuatro sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente entre el grupo que consiste en halo; hidroxi; alcoxi; oxo; alcanoilo; ariloxi; alcanoiloxi; amino; alquilamino; arilamino; aralquilamino; amino disustituido, en el que los sustituyentes de amino se seleccionan independientemente entre alquilo, arilo y aralquilo; alcanoilamino; aroilamino; aralcanoilamino; alcanoilamino sustituido; arilamino sustituido; aralcanoilamino sustituido; tiol; alquiltio; ariltio; aralquiltio; alquiltiono; ariltiono; aralquiltiono; alquilsulfonilo; arilsulfonilo; aralquilsulfonilo; sulfonamido; sulfonamido sustituido; nitro; ciano; carboxi; carbamilo; carbamilo sustituido, en el que los sustituyentes en el nitrógeno se seleccionan independientemente entre alquilo, arilo y aralquilo; CONHalquilo; CONHarilo; CONHaralquilo; alcoxicarbonilo; arilo; arilo sustituido; guanidino; heterociclo; y heterociclo sustituido; en que cada sustituyentes está opcionalmente sustituido adicionalmente con alquilo, alcoxi, arilo o aralquilo; en el que el cicloalquilo sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente entre el grupo que consiste en halo; hidroxi; alcoxi; oxo; alcanoilo; ariloxi; alcanoiloxi; amino; alquilamino; arilamino; aralquilamino; amino disustituido, en el que los sustituyentes de amino se seleccionan independientemente entre alquilo, arilo y aralquilo; alcanoilamino; aroilamino; aralcanoilamino; alcanoilamino sustituido; arilamino sustituido; aralcanoilamino sustituido; tiol; alquiltio; ariltio; aralquiltio; alquiltiono; ariltiono; aralquiltiono; alquilsulfonilo; arilsulfonilo; aralquilsulfonilo; sulfonamido; sulfonamido sustituido; nitro; ciano; carboxi; carbamilo; carbamilo sustituido, en el que los sustituyentes en el nitrógeno se seleccionan independientemente entre alquilo, arilo y aralquilo; CONHalquilo; CONHarilo; CONHaralquilo; alcoxicarbonilo; arilo; arilo sustituido; guanidino; heterociclo; y heterociclo sustituido; en el que cada sustituyente están opcionalmente sustituidos adicionalmente con alquilo, alcoxi, arilo o aralquilo; en el que el arilo sustituido está sustituido con uno a cuatro sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, aralquilo, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoílo, alcanoiloxi, ariloxi, aralquiloxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, ariltio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamino, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, sulfonamido y ariloxi, en el que cada sustituyente está opcionalmente sustituido adicionalmente con hidroxi, halo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo o aralquilo; y en el que el heterociclo sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente entre el grupo que consiste en alquilo; aralquilo; haloacetilo; halo; hidroxi; alcoxi; oxo; alcanoílo; ariloxi; alcanoiloxi; amino; alquilamino; arilamino; aralquilamino; amino disustituido, en el que los sustituyentes de amino se seleccionan independientemente entre alquilo, arilo y aralquilo; alcanoilamino; aroilamino; aralcanoilamino; alcanoilamino sustituido; arilamino sustituido; aralcanoilamino sustituido; tiol; alquiltio; ariltio; aralquiltio; alquiltiono; ariltiono; aralquiltiono; alquilsulfonilo; arilsulfonilo; aralquilsulfonilo; sulfonamido; sulfonamido sustituido; nitro; ciano; carboxi; carbamilo; carbamilo sustituido, en el que los sustituyentes en el nitrógeno se seleccionan independientemente entre alquilo, arilo y aralquilo; CONHalquilo; CONHarilo; CONHaralquilo; alcoxicarbonilo; arilo; arilo sustituido; guanidino; heterociclo; y heterociclo sustituido; en el que cada sustituyente está opcionalmente sustituido adicionalmente con alquilo, alcoxi, arilo o aralquilo; y solvatos, diastereómeros, enantiómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R es arilo o arilo sustituido, y R 1 es un grupo alquilo C1-4. 3. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que X es -O-, y R 2 es cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, 49   o heterociclo sustituido. 4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R es fenilo o fenilo sustituido, y R 1 es metilo o etilo. 5. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en: ácido [5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbámico, (3S)-3-morfolinilmetil éster; ácido [5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbámico, (2R)-2-pirrolidinilmetil éster; ácido [5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbámico, (2S)-2-pirrolidinilmetil éster; ácido [5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbámico, (3R)-3-morfolinilmetil éster; ácido [5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbámico, 3-[(3S)-3-hidroxi-1pirrolidinil]propil éster, ácido [5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbámico, 3-[(3S)-3-hidroxi-1plperidinil]propil éster; ácido [5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbámico, (3R)-3-pirrolidinilmetil éster, ácido [5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbámico, 3-[(3ñ)-3- hidroxi-1pirrolidinil]propil éster; ácido [5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbámico, [(2S)-1-metil-2- pirrolidinil]metil éster; ácido [5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbámico, (2S)-2-morfolinilmetil éster; ácido [5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)-carbámico, [(3S)-3pirrolidinil]metil éster, ácido [5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbámico, (2R)-2-morfolinilmetil éster; ácido [5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbámico, [(3S)-1-metil-3pirrolidinil]metil éster, ácido [5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbámico, trans-4- aminociclohexil éster; ácido [5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbámico, (3R)-3-piperidinil éster; ácido [5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbámico, (3S)-3-piperidinil éster; ácido [5-etil-4-([(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirroio[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbámico, cis-4-aminociclohexil éster, ácido [5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbámico, (2R,4R)-2- (hidroximetil)-4-piperidinil éster, ácido [5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbámico, (2S)-2-(hidroximetil)- 4-piperidinil éster, ácido [5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirroio[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbámico, cis-4- (aminometil)ciclohexil éster; ácido [5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbámico, cis-4-amino-4metilciclohexil éster, ácido [5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbámico, [(2R,4R)-4-(hidroxi-2- piperidinil)]metil éster, ácido [5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbámico, trans-4- (aminometil)ciclohexil éster, ácido [5-etil-4-[[(1-(2-oxazolilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbámico, (3S)-3- morfolinilmetil éster; ácido [5-etil-4-[[(1-tienilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbámico, (3S)-3-morfolinilmetil éster; ácido [5-etil-4-[[1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbámico, (3S)-3morfolinilmetil éster, ácido [5-etil-4-[[(1-(4-tiazolmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][2,1,4]triazin-6-il]-carbámico, (3S)-3- morfolinilmetil éster; ácido [5-etil-4-[[(1-(3-tienilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbámico, (3S)-3morfolinilmetil éster; ácido [5-etil-4-[[1-(2-piridinilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbámico, (3S)-3morfolinilmetil éster; ácido [5-etil-4-[[1-(2-tiazolilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbámico, (3S)-3-   morfolinilmetil éster; ácido [5-etil-4-[[(1-(3-piridinilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbámico, (3S)-3morfolinilmetil éster; ácido [5-etil-4-[[1-pirazinilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1,2,4]triazin-6-il]-carbámico, (3S)-3-morfolinilmetil éster, ácido [4-[[1-(3-fluorofenil)metil]-1H-indazol-5-ilamino]-5-metil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbámico, trans-4aminociclohexil éster; ácido [4-[[1-(3-fluorofenil)metil]-1H-indazol-5-ilamino]-5-metil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbámico, (2R,4R)-2- (hidroximetil)-4-piperidinil éster, ácido [4-[[1-(3-fluorofenil)metil]-1H-indazol-5-ilamino]-5-metil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbámico, (2S,4S)-2- (hidroximetil)-4-piperidinil éster; ácido [4-[[1-(3-fluorofenil)metil]-1H-indazol-5-ilamino]-5-metil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbámico, cis-4aminociclohexil éster, ácido [4-[[1-(3-fluorofenil)metil]-1H-indazol-5-ilamino]-5-metil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbámico, cis-4- amino-4-metil-ciclohexil éster, ácido [4-[[1-(3-fluorofenil)metil]-1H-indazol-5-ilamino]-5-metil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbámico, (2R)-2aminopropil éster, ácido [4-[[1-(3-fluorofenil)metil]-1H-indazol-5-ilamino]-5-metil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbámico, (2S)-2aminopropil éster, ácido [4-[[1-(3-fluorofenil)metil]-1H-indazol-5-ilamino]-5-metil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbámico, (3S)-3- morfolinilmetil éster, ácido [4-[[1-(3-fluorofenil)metil]-1H-indazol-5-ilamino]-5-metil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbámico, (3R)-3piperidinil éster; ácido [4-[[1-(3-fluorofenil)metil]-1H-indazol-5-ilamino]-5-metil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbámico, (3S)-3- piperidinil éster, ácido 3-[[[[[4-[[1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indazol-5-il]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6il]amino]carbonil]oxi]metil]-4-morfolincarboxílico, (3S)-1,1-dimetiletil éster, ácido [4-[[1-(3-fluorofenil)metil]-1H-indazol-5-ilamino]-5-metil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbámico, 3morfolinilmetil éster, y ácido [4-[[1-(3-fluorofenil)metil]-1H-indazol-5-ilamino]-5-metil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbámico, (3R)-3morfolinilmetil éster. 6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que tiene un valor de CI50 de menos de 5 µM para ensayo de quinasa HER seleccionado del grupo que consiste en HER1, HER2 y HER4. 7. El compuesto de la reivindicación 6, que tiene un valor de CI50 de menos de 1 µM para ensayo de quinasa HER seleccionado del grupo que consiste en HER1, HER2 y HER4. 8. El compuesto de la reivindicación 7, que tiene un valor de CI50 de menos de 0,1 µM para ensayo de quinasa HER seleccionado del grupo que consiste en HER1, HER2 y HER4. 9. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9 que comprende adicionalmente al menos otro agente antineoplásico o citotóxico formulado como una dosis fija. 11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, en la que dicho otro agente antineoplásico o citotóxico se selecciona del grupo que consiste en tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno, acetato de megestrol, anastrozol, letrozol, borazol, exemestano, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona, acetato de goserelina, leuprolide, finasteride, inhibidores de metalloproteinasa, inhibidores del receptor del activador de plasminógeno uroquinasa, inhibidores del receptor de crecimiento de insulina, anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento, bevacizumab, cetuximab, inhibidores de tirosina quinasa, inhibidores de serina/treonina quinasa, metotrexato, 5-fluorouracilo, análogos de purina y adenosina, arabinósido de citosina, doxorrubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina, cisplatino, carboplatino, mostaza de nitrógeno, melfalán, clorambucilo, busulfán, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa, vincristina, vinorelbina, vinblastina, vinflunina, paclitaxel, docetaxel, análogos de epotilona, análogos de discodermolide, análogos de eleuterobina, etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán, irinotecán, flavopiridoles, inhibidores de proteasoma incluyendo bortezomib y modificadores de la respuesta biológica. 12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en el tratamiento de enfermedad proliferativa. 13. El compuesto de la reivindicación 12 para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa, seleccionándose la enfermedad proliferativa del grupo que consiste en cáncer, psoriasis y artritis reumatoide. 51   14. El compuesto de la reivindicación 13 para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa, siendo la enfermedad proliferativa cáncer. 15. El compuesto de las reivindicaciones 12 a 14 para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa, en el que al menos otro agente antineoplásico o citotóxico debe administrase en combinación con el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8. 16. El compuesto de la reivindicación 15 para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa, seleccionándose dicho otro agente antineoplásico o citotóxico del grupo que consiste en tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno, acetato de megestrol, anastrozol, letrozol, borazol, exemestano, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona, acetato de goserelina, leuprolide, finasteride, inhibidores de metalloproteinasa, inhibidores del receptor del activador de plasminógeno uroquinasa, inhibidores del receptor de crecimiento de insulina, anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento, bevacizumab, cetuximab, inhibidores de tirosina quinasa, inhibidores de serina/treonina quinasa, metotrexato, 5- fluorouracilo, análogos de purina y adenosina, arabinósido de citosina, doxorrubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina, cisplatino, carboplatino, mostaza de nitrógeno, melfalán, clorambucilo, busulfán, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa, vincristina, vinorelbina, vinblastina, vinflunina, paclitaxel, docetaxel, análogos de epotilona, análogos de discodermolide, análogos de eleuterobina, etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán, irinotecán, flavopiridoles, inhibidores de proteasoma incluyendo bortezomib y modificadores de la respuesta biológica. 17. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en la modulación de la actividad de tirosina quinasa receptora. 18. El compuesto de la reivindicación 17 para su uso en la modulación de la actividad de tirosina quinasa receptora, seleccionándose dicha tirosina quinasa receptora del grupo que consiste en HER1, HER2 y HER4. 19. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con rutas de trasducción de señal que actúan a través de receptores del factor de crecimiento. 52